药物制剂稳定性课件

2014年3月23日药物制剂稳定性药剂学第十三章药物制剂稳定性2014年3月23日药物制剂稳定性药剂学第十三章药物制剂药物制剂稳定性学习目标知识目标

熟练掌握研究药物制剂稳定性的意义

掌握制剂中化学降解的途径掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

药物制剂稳定性学习目标知识目标熟练掌握研究药物制剂稳定性的药物制剂稳定性

第三节增加药物制剂化学稳定性的方法

第一节概述

第二节影响药物制剂化学稳定性的因素药物制剂稳定性第三节增加药物制剂化学稳定性的方法第一药物制剂稳定性第一节概述药物制剂稳定性第一节概述药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性（stability）是指药物制剂从制备到使用期间，其外观形状、内含成分或使用剂量、崩解性能、溶出速度等方面发生变化的速度和程度。

药物制剂的稳定性第一节概述

世界万物都处在由量变到质变的过程中。

稳定性？

稳定性：事物发生变化的速度和程度药物制剂稳定性（stability）是指药物制剂从制备到研究药物制剂稳定性的意义：药物制剂的稳定性

控制药物制剂质量的重要指标之一制定药物制剂有效期的依据

确保用药安全和有效新药研发质量的保证

提高经济效益的保证研究药物制剂稳定性的意义：药物制剂的稳定性控制药物制剂药物制剂的稳定性

控制药物制剂质量的重要指标之一

药厂生产：每年对每种规格、每种内包材料的药品至少抽一个批次来进行持续稳定性考察。药物制剂的稳定性控制药物制剂质量的重要指标之一药物制剂的稳定性2.制定药物制剂有效期的依据

药物有效期（药物降解10%所需的时间）通过长期试验（25±2度，相对湿度60%±10%）测定药物含量与时间之间的变化关系，得出此放置条件下药品含量下降到标示量90%所需的时间。

药物制剂的稳定性2.制定药物制剂有效期的依据药物制剂的稳定性3.确保用药安全和有效

有效期内，药物的降解除了有效成分减少之外，降解产物当中的毒性物质是在增加的。药物制剂的稳定性3.确保用药安全和有效药物制剂的稳定性4.新药研发质量的保证

原料、制剂新药稳定性研究资料是申报药品生产批件必备资料。药物制剂的稳定性4.新药研发质量的保证药物制剂的稳定性5.提高经济效益的保证

减少药品不稳定带来的经济损失。药物制剂的稳定性5.提高经济效益的保证稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀注射剂性状、含量、pH值、可见异物、有关物质，应考察无菌栓剂性状、含量、融变时限、有关物质软膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质乳膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项目凝胶剂性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检查分层现象眼用制剂如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度丸剂性状、含量、有关物质，溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质口服乳剂性状、含量、检查有无分层、有关物质稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项目口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度气雾剂泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布粉雾剂排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布喷雾剂每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项目贴剂（透皮贴剂）性状、含量、有关物质、释放度、黏附力冲洗剂、洗剂、灌肠剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度涂剂、涂膜剂、搽剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性耳用制剂性状、含量、有关物质；耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查鼻用制剂性状、pH值、含量、有关物质；鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项药物制剂稳定性三方面化学稳定性物理稳定性生物稳定性药物制剂稳定性的研究范围药物制剂稳定性三方面药物制剂稳定性的研究范围氨苄西林水溶液贮存过程中内酰胺环开裂聚合生产二聚体（）某阿司匹林肠溶片留样放置半年后经测定体外溶出度此项指标不合格（）糖浆剂霉变（）药物制剂稳定性A化学稳定性B物理稳定性C生物稳定性ABC氨苄西林水溶液贮存过程中内酰胺环开裂聚合生产二聚体（化学稳定性

药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。药物制剂稳定性例如.

盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、硫酸阿托品等酯类药物；青霉素等酰胺类药物等的水解反应

维生素C等烯醇类药物发生的氧化反应

氨苄西林水溶液贮存过程中内酰胺环开裂聚合生产二聚体的聚合反应的等。

化学稳定性药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含物理稳定性制剂在生产、贮存过程中物理性能方面（晶型、粒径、崩解时限、溶出曲线等）发生改变的一类变化。原因：自身不稳定（酒剂陈化，放置中出现颗粒析出沉淀；混悬剂放置过程中产生的结块现象）；化学或生物学不稳定引起（乳剂霉败出现的破裂现象）药物制剂稳定性物理稳定性制剂在生产、贮存过程中物理性能方面（晶型、粒径、崩生物学稳定性药物制剂受到微生物的污染而发生变质、腐败、或出现热原、微生物超标等现象的一类变化。特别是含糖（糖浆剂、中药丸剂中的蜜丸等）、蛋白质（人血白蛋白注射液）等营养性成分的药物制剂极易被微生物污染而变质。药物制剂稳定性生物学稳定性药物制剂受到微生物的污染而发生变质、腐败、或出现药物制剂稳定性药物制剂化学稳定性——化学降解途径水解（pH的影响）酯类（盐酸普鲁卡因等）----一级或伪一级反应酰胺类(氯霉素、青霉素、头孢菌素等）氧化自氧化反应，游离基链式反应反应引发条件：热、光；催化条件：金属离子酚类（肾上腺素、吗啡、左旋多巴）、烯醇类（维生素c）、芳胺类（磺胺嘧啶钠等）等药物制剂稳定性药物制剂化学稳定性——化学降解途径水解（pH药物制剂稳定性化学降解途径其他反应异构化：光学异构（肾上腺素：左旋有活性，外消旋后活性减半）、几何异构聚合（氨苄西林二聚物）脱羧（对氨基苯甲酸钠）药物制剂稳定性化学降解途径其他反应多项选择题1、药物制剂稳定性研究的范围包括______。

A.物理稳定性B.化学稳定性

C.生物稳定性D.生物利用度稳定性

药物制剂稳定性答案[ABC]多项选择题1、药物制剂稳定性研究的范围包括______。

A多项选择题2、药物降解主要途径是氧化的有______。

A.酯类B.酚类C.烯醇类D.酰胺类

药物制剂稳定性答案[BC]多项选择题2、药物降解主要途径是氧化的有______。

A.思考题肾上腺素注射液需用氮气饱和的注射用水配制，为什么？盐酸普鲁卡因的剂型由注射液改成冻干粉针后剂型上有何优势？为什么要改剂型？药物制剂稳定性思考题肾上腺素注射液需用氮气饱和的注射用水配制，为什么？药物肾上腺素注射液需用氮气饱和的注射用水配制，为什么？氮气为惰性气体，饱和后的注射用水可排除氧气引起的肾上腺素氧化反应药物制剂稳定性肾上腺素注射液需用氮气饱和的注射用水配制，为什么？药物制剂稳盐酸普鲁卡因的剂型由注射液改成冻干粉针后剂型上有何优势？为什么要改剂型？盐酸普鲁卡因是含有酯键结构的药物，其水溶液易水解变质，改成冻干粉针后，避免了贮存过程中因水解导致的变质现象。冻干粉针的优势就在于可提高对水敏感的药物的稳定性。药物制剂稳定性盐酸普鲁卡因的剂型由注射液改成冻干粉针后剂型上有何优势？为什药物制剂稳定性第二节影响药物制剂化学稳定性的因素处方因素pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、其他辅料外界因素温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料药物制剂稳定性第二节影响药物制剂化学稳定性的因素处方因素药物制剂稳定性处方因素pH的影响(专属酸碱催化----H+,OH-)

pH很低时，酸催化pH较高时，碱催化有最稳定pH，pHmpHm=½pkw–½log(kOH-/kH+)常用的酸碱：盐酸、氢氧化钠等使用缓冲系统考虑稳定性、溶解度和药效药物制剂稳定性处方因素pH的影响(专属酸碱催化----H+药物制剂稳定性广义酸碱催化的影响

磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓冲液都是广义的酸碱，要注意它们对药物的催化作用。处方因素药物制剂稳定性广义酸碱催化的影响处方因素药物制剂稳定性处方因素溶剂的影响—主要是介电常数（）的影响溶剂不同，不同；对k的影响：lgk=lgk-k:水解速度常数:介电常数k：溶剂的为无穷大时的水解速度常数

ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）k`ZAZB药物制剂稳定性处方因素溶剂的影响—主要是介电常数（）的影响药物制剂稳定性处方因素基质或赋型剂钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响硬脂酸钙（镁）+乙酰水杨酸→乙酰水杨酸钙（镁）→提高系统的pH→乙酰水杨酸分解栓剂中聚氧乙二醇加速乙酰水杨酸分解，生成水杨酸与乙酰聚乙二醇药物制剂稳定性处方因素基质或赋型剂药物制剂稳定性外界因素（环境）温度一般情况，温度上升，反应速度加快

T=10℃，反应速度加快2--4倍Arrhenius指数定律（K—T关系）K=Ae–E/RTK：反应速度常数A：频率因子E：活化能R：气体常数T：绝对温度灭菌、干燥等操作药物制剂稳定性外界因素（环境）温度药物制剂稳定性外界因素（环境）光线激发氧化反应药物分子活化分解---光化降解（光敏物质）如：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等关键结构：双键或酚避光操作、贮藏hv药物制剂稳定性外界因素（环境）光线hv药物制剂稳定性外界因素（环境）空气（氧气）主要存在于容器中和溶液中排除氧气溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）或以惰性气体（CO2、N2）饱和溶液容器中：充惰性气体（CO2、N2）或抽真空加入抗氧剂（强还原剂或链反应阻断剂）油溶性：BHA、BHT等水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐等抗氧剂的协同剂：枸橼酸、酒石酸等注意适用条件药物制剂稳定性外界因素（环境）空气（氧气）药物制剂稳定性外界因素（环境）金属离子催化氧化反应：加快氧化过程中游离基生成的速度；如：0.0002M的Cu2+可使Vc氧化反应加快10000倍避免接触金属离子或加入金属离子螯合剂,如依地酸盐(EDTA)或枸橼酸、酒石酸等药物制剂稳定性外界因素（环境）金属离子药物制剂稳定性外界因素（环境）湿度与水分固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看到），药物在其中分解。临界相对湿度（CRH%）药物制剂稳定性外界因素（环境）湿度与水分药物制剂稳定性外界因素（环境）包装材料----贮存过程中要求:隔绝外界因素如热、光、水、氧等，且不与药物反应主要包装材料：玻璃，释放碱性物质、碎片脱落，棕色玻璃塑料，透湿、透气、吸着性金属橡胶----塞子、垫圈等装样试验药物制剂稳定性外界因素（环境）包装材料----贮存过程中药物制剂的稳定性药物制剂稳定化的其他方法改进药物剂型或生产工艺

制成难溶性盐药物制剂的稳定性药物制剂稳定化的其他方法谢谢观看，再见！谢谢观看，再见！2014年3月23日药物制剂稳定性药剂学第十三章药物制剂稳定性2014年3月23日药物制剂稳定性药剂学第十三章药物制剂药物制剂稳定性学习目标知识目标

熟练掌握研究药物制剂稳定性的意义

掌握制剂中化学降解的途径掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

药物制剂稳定性学习目标知识目标熟练掌握研究药物制剂稳定性的药物制剂稳定性

第三节增加药物制剂化学稳定性的方法

第一节概述

第二节影响药物制剂化学稳定性的因素药物制剂稳定性第三节增加药物制剂化学稳定性的方法第一药物制剂稳定性第一节概述药物制剂稳定性第一节概述药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性（stability）是指药物制剂从制备到使用期间，其外观形状、内含成分或使用剂量、崩解性能、溶出速度等方面发生变化的速度和程度。

药物制剂的稳定性第一节概述

世界万物都处在由量变到质变的过程中。

稳定性？

稳定性：事物发生变化的速度和程度药物制剂稳定性（stability）是指药物制剂从制备到研究药物制剂稳定性的意义：药物制剂的稳定性

控制药物制剂质量的重要指标之一制定药物制剂有效期的依据

确保用药安全和有效新药研发质量的保证

提高经济效益的保证研究药物制剂稳定性的意义：药物制剂的稳定性控制药物制剂药物制剂的稳定性

控制药物制剂质量的重要指标之一

药厂生产：每年对每种规格、每种内包材料的药品至少抽一个批次来进行持续稳定性考察。药物制剂的稳定性控制药物制剂质量的重要指标之一药物制剂的稳定性2.制定药物制剂有效期的依据

药物有效期（药物降解10%所需的时间）通过长期试验（25±2度，相对湿度60%±10%）测定药物含量与时间之间的变化关系，得出此放置条件下药品含量下降到标示量90%所需的时间。

药物制剂的稳定性2.制定药物制剂有效期的依据药物制剂的稳定性3.确保用药安全和有效

有效期内，药物的降解除了有效成分减少之外，降解产物当中的毒性物质是在增加的。药物制剂的稳定性3.确保用药安全和有效药物制剂的稳定性4.新药研发质量的保证

原料、制剂新药稳定性研究资料是申报药品生产批件必备资料。药物制剂的稳定性4.新药研发质量的保证药物制剂的稳定性5.提高经济效益的保证

减少药品不稳定带来的经济损失。药物制剂的稳定性5.提高经济效益的保证稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀注射剂性状、含量、pH值、可见异物、有关物质，应考察无菌栓剂性状、含量、融变时限、有关物质软膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质乳膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项目凝胶剂性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检查分层现象眼用制剂如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度丸剂性状、含量、有关物质，溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质口服乳剂性状、含量、检查有无分层、有关物质稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项目口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度气雾剂泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布粉雾剂排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布喷雾剂每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项目贴剂（透皮贴剂）性状、含量、有关物质、释放度、黏附力冲洗剂、洗剂、灌肠剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度涂剂、涂膜剂、搽剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性耳用制剂性状、含量、有关物质；耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查鼻用制剂性状、pH值、含量、有关物质；鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查稳定性重点考察项目药物制剂的稳定性剂型稳定性重点考察项药物制剂稳定性三方面化学稳定性物理稳定性生物稳定性药物制剂稳定性的研究范围药物制剂稳定性三方面药物制剂稳定性的研究范围氨苄西林水溶液贮存过程中内酰胺环开裂聚合生产二聚体（）某阿司匹林肠溶片留样放置半年后经测定体外溶出度此项指标不合格（）糖浆剂霉变（）药物制剂稳定性A化学稳定性B物理稳定性C生物稳定性ABC氨苄西林水溶液贮存过程中内酰胺环开裂聚合生产二聚体（化学稳定性

药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。药物制剂稳定性例如.

盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、硫酸阿托品等酯类药物；青霉素等酰胺类药物等的水解反应

维生素C等烯醇类药物发生的氧化反应

氨苄西林水溶液贮存过程中内酰胺环开裂聚合生产二聚体的聚合反应的等。

化学稳定性药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含物理稳定性制剂在生产、贮存过程中物理性能方面（晶型、粒径、崩解时限、溶出曲线等）发生改变的一类变化。原因：自身不稳定（酒剂陈化，放置中出现颗粒析出沉淀；混悬剂放置过程中产生的结块现象）；化学或生物学不稳定引起（乳剂霉败出现的破裂现象）药物制剂稳定性物理稳定性制剂在生产、贮存过程中物理性能方面（晶型、粒径、崩生物学稳定性药物制剂受到微生物的污染而发生变质、腐败、或出现热原、微生物超标等现象的一类变化。特别是含糖（糖浆剂、中药丸剂中的蜜丸等）、蛋白质（人血白蛋白注射液）等营养性成分的药物制剂极易被微生物污染而变质。药物制剂稳定性生物学稳定性药物制剂受到微生物的污染而发生变质、腐败、或出现药物制剂稳定性药物制剂化学稳定性——化学降解途径水解（pH的影响）酯类（盐酸普鲁卡因等）----一级或伪一级反应酰胺类(氯霉素、青霉素、头孢菌素等）氧化自氧化反应，游离基链式反应反应引发条件：热、光；催化条件：金属离子酚类（肾上腺素、吗啡、左旋多巴）、烯醇类（维生素c）、芳胺类（磺胺嘧啶钠等）等药物制剂稳定性药物制剂化学稳定性——化学降解途径水解（pH药物制剂稳定性化学降解途径其他反应异构化：光学异构（肾上腺素：左旋有活性，外消旋后活性减半）、几何异构聚合（氨苄西林二聚物）脱羧（对氨基苯甲酸钠）药物制剂稳定性化学降解途径其他反应多项选择题1、药物制剂稳定性研究的范围包括______。

A.物理稳定性B.化学稳定性

C.生物稳定性D.生物利用度稳定性

药物制剂稳定性答案[ABC]多项选择题1、药物制剂稳定性研究的范围包括______。

A多项选择题2、药物降解主要途径是氧化的有______。

A.酯类B.酚类C.烯醇类D.酰胺类

药物制剂稳定性答案[BC]多项选择题2、药物降解主要途径是氧化的有______。

A.思考题肾上腺素注射液需用氮气饱和的注射用水配制，为什么？盐酸普鲁卡因的剂型由注射液改成冻干粉针后剂型上有何优势？为什么要改剂型？药物制剂稳定性思考题肾上腺素注射液需用氮气饱和的注射用水配制，为什么？药物肾上腺素注射液需用氮气饱和的注射用水配制，为什么？氮气为惰性气体，饱和后的注射用水可排除氧气引起的肾上腺素氧化反应药物制剂稳定性肾上腺素注射液需用氮气饱和的注射用水配制，为什么？药物制剂稳盐酸普鲁卡因的剂型由注射液改成冻干粉针后剂型上有何优势？为什么要改剂型？盐酸普鲁卡因是含有酯键结构的药物，其水溶液易水解变质，改成冻干粉针后，避免了贮存过程中因水解导致的变质现象。冻干粉针的优势就在于可提高对水敏感的药物的稳定性。药物制剂稳定性盐酸普鲁卡因的剂型由注射液改成冻干粉针后剂型上有何优势？为什药物制剂稳定性第二节影响药物制剂化学稳定性的因素处方因素pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、其他辅料外界因素温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料药物制剂稳定性第二节影响药物制剂化学稳定性的因素处方因素药物制剂稳定性处方因素pH的影响(专属酸碱催化----H+,OH-)

pH很低时，酸催化pH较高时，碱催化有最稳定pH，pHmpHm=½pkw–½log(kOH-/kH+)常用的酸碱：盐酸、氢氧化钠等使用缓冲系统考虑稳定性、溶解度和药效药物制剂稳定性处方因素pH的影响(专属酸碱催化----H+药物制剂稳定性广义酸碱催化的影响

磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓冲液都是广义的酸碱，要注意它们对药物的催化作用。处方因素药物制剂稳定性广义酸碱催化的影响处方因素药物制剂稳定性处方因素溶剂的影响—主要是介电常数（）的影响溶剂不同，不同；对k的影响：lgk=lgk-k:水解速度常数:介电常数k：溶剂的为无穷大时的水解速度常数

ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）k`ZAZB药物制剂稳定性处方因素溶剂的影响—主要是介电常数（）的影响药物制剂稳定性处方因素基质或赋型剂