键凯科技研究报告：PEG及衍生物小龙头多场景应用打开成长空间

键凯科技研究报告：PEG及衍生物小龙头，多场景应用打开成长空间1、键凯科技：具备全球竞争力的PEG医药应用头部企业1.1、专业提供PEG衍生物与相关服务公司是主要从事医用药用聚乙二醇及其活性衍生物的研发、生产和销售的高新技术企业。同时，基于其拥有自主知识产权的聚乙二醇合成及聚乙二醇化技术，公司向下游客户提供聚乙二醇医药应用创新技术服务，并自主开发创新的聚乙二醇化药物和第三类医疗器械。作为国内外为数不多能进行高纯度和低分散度的医用药用聚乙二醇及活性衍生物工业化生产的公司之一，公司填补了国内长期缺乏规模化生产高质量的医用药用聚乙二醇及其衍生物空白。1.2、深耕PEG领域二十年，高速成长在路上公司成立于2001年，并于2020年在科创板成功上市。公司在聚乙二醇及其活性衍生物研发、生产、医药领域应用等技术领域深耕细作多年，处于国内领先地位，是全球市场的主要参与者。1.3、股权结构稳定，持续优化国内外业务布局公司股权结构稳定，核心人员在专业领域颇有建树。公司的控股股东和实际控制人为董事长赵宣（XUANZHAO）。截至2022年9月末，其直接持有公司24.68%的股权，并通过与吴凯庭的一致行动关系控制吴凯庭持有的公司15.17%的股权，合计控制公司39.85%的股权。为绑定员工和公司的利益一致性，公司于2016年12月设立键业腾飞作为员工持股平台，加强人员团队凝聚力。公司通过旗下子公司战略布局各业务板块。目前，公司拥有2家境内全资子公司，1家境外全资子公司，分别是天津键凯、辽宁键凯和美国键凯。天津键凯主要从事聚乙二醇衍生物的生产及公司的主要研发工作；辽宁键凯主要从事聚乙二醇原料的生产。目前，公司已在天津开发区西区生物医药园建成占地15000多平方米的医用药用聚乙二醇衍生物的开发及产业化基地，在辽宁省盘锦市精细化工产业园建成了高纯度医用药用聚乙二醇材料的研发与全自动生产线。美国键凯主要从事公司的海外产品销售业务，承担境外客户开发职能，是境外客户与公司签署合同、向公司下达聚乙二醇衍生物产品订单及支付货款的唯一平台。1.4、“产品销售+技术服务”双维度释放业绩，海内外市场持续拓展两大板块驱动业绩高增长，盈利能力表现优异。公司目前营收主要来自PEG产品销售及技术服务费。2016至2021年，公司营业收入从0.74亿元增长至3.51亿元，五年复合增速为36.44%。PEG产品销售业务为公司主营业务的重要构成，2021年产品销售收入3.04亿元，占总收入的比例为86.59%。受益于下游医用药用聚乙二醇化药物和医疗器械的研发项目增加和销售放量，公司生产销售的聚乙二醇衍生物需求持续增长。技术服务费近两年主要得益于特宝生物收益分成的增加，2021年已实现收入贡献0.47亿元，毛利率近99%。公司利润端增速远高于收入端，2021年归母净利润1.76亿元，而2016年仅有0.04亿元，五年复合增速达113.21%，主要系订单量增加带来生产成本的规模效应、外销产品结构变化以及技术服务收入增加所致。2021年公司归母净利润和扣非归母净利润分别同比增长105.16%、89.76%，各口径下的净利润增速均显著高于2021年营收增速，盈利能力优异。公司国内和海外业务协同发展。过去几年中，公司国内和国外业务同步发展，目前国内外营收占比约各50%，其中海外收入主要来自美国，占比约85%。2021年国内收入维持高增幅，同比增速79.44%，主要系国内下游主要客户上市产品进入销售放量阶段。国内与海外业务毛利率均保持较高水平，分别为82.72%和87.42%，海外业务毛利率略高于国内。公司利润率持续提升，经营管理效率显著提高。公司近年来毛利率和净利率均显著提升，毛利率从2016年的78.71%上升到2021年的85.21%，净利率从2016年的5.37%上升到2021年的50.05%。费用方面，2016年由于确认了1775万元的股份支付，因此管理费用率较高，若剔除此因素，公司2016年期间费用率为41.30%，近几年在规模效应下费用率有所下降。公司资产流动性较好，偿债能力强。2016-2019年公司流动比率保持在3左右，2020年流动比率达到19.00，2021年比率略微下降至18.46。资产负债率2021年为4.50%，大幅降低的原因主要系公司首次上市发行新股收到募集资金增加所致。上市后公司资产流动性较好，保持较低的偿债风险。2、PEG医药应用风口已至，细分领域蓬勃发展聚乙二醇无色、无味、无毒、无免疫原性，具有良好的水溶性及生物相容性。精确分子量、高纯度及低分散度的医用药用聚乙二醇的安全性已得到充分验证，是FDA批准的可用于人体注射的合成聚合物。聚乙二醇化（PEGylation）是世界先进的药用分子修饰和给药技术。在药物修饰领域，相比于其他修饰技术具有以下突出优势：①聚乙二醇偶联到药物分子表面时，可改变药物分子的溶解性、形成空间屏障减少酶解，具有减毒、降低免疫原性、延长半衰期、改变组织分布提高靶向部位浓度等突出优点，是药物长效化的主流解决方案。②因其优良的生物相容性和亲水性能，可改善共聚物高分子材料的细胞相容性，在药物控制释放以及蛋白质、肽和寡核苷酸等新型生物药的转载应用方面潜力巨大。此外，因良好的凝胶性和可降解性，聚乙二醇也可以广泛运用到医疗器械和医用材料领域，在药、械领域均具有极大的开发价值。2.1、聚乙二醇药械前景广阔，国内市场成长力可期2.1.1、聚乙二醇修饰技术应用不断丰富，预计2026年市场规模可达49亿美元作为优质医用材料，聚乙二醇修饰用药的安全和功效得到长期和大量临床使用验证，自美国Enzon公司开发的世界上首个聚乙二醇修饰药物（用于重度联合免疫缺陷治疗的聚乙二醇修饰腺苷脱氨酶PEG-ADA）上市起，聚乙二醇及衍生物已经经过近30年的临床应用。药物长效化是聚乙二醇化传统应用场景，凭借着自身诸多优势逐渐成为药物长效化的主流解决方案。而随着聚乙二醇化研究的深入，其应用边界正在不断拓宽。过去十年，国际上医用药用聚乙二醇应用领域进入快速发展阶段，聚乙二醇修饰从传统的蛋白修饰扩展到横跨肽、酶、小分子、基因药物等多个领域。聚乙二醇化技术的应用从大分子蛋白质药物修饰扩展到小分子修饰给药，又扩展到ADC药物linker和LNPs基因药物（siRNA、mRNA）递送系统。医用药用聚乙二醇材料的市场规模与下游聚乙二醇修饰药物市场规模密切相关，下游市场的增长将直接带动医用药用聚乙二醇行业所处市场空间。根据市场研究公司AlliedMarketResearch的报告，2017年全球聚乙二醇化蛋白药物市场规模为103.88亿美元，预计到2025年将达到178.13亿美元，2018年至2025年复合增速为6.9%。根据2019年8月ReportsandData发布的研究报告，目前全球医用药用聚乙二醇材料需求增长迅速，2018年医用药用聚乙二醇材料全球市场规模约32.12亿美元，2026年预计将增长至49.35亿美元，复合增速约5.51%。2.1.2、国外对聚乙二醇修饰药物的研发约40年，较为成熟1977年，美国罗杰斯大学生化教授FrankF.Davis首次采用聚乙二醇修饰牛血清白蛋白，结果显示，经聚乙二醇修饰后的蛋白质疗效优于未修饰的原型药物。国外聚乙二醇修饰药物技术经过多年的发展，于上世纪80年代开始进入了产业化实用阶段。1990年FDA批准通过了首个聚乙二醇修饰药物PEG-ADA。2000年后进入高速发展阶段，这一时期，以罗氏、安进、辉瑞、先灵葆雅（后被默沙东收购）等制药巨头开始尝试对常规蛋白多肽的PEG长效化改造，重组人干扰素、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人促红细胞生成素、重组人生长激素、肿瘤坏死因子等产品相继问世。近年来，凝血因子的长效化受到关注，多个相关产品上市，同时也有一些较新颖的苯丙氨酸氨裂解酶、C5补体抑制剂等产品上市。全球医用药用聚乙二醇相关在研项目持续增加。2000年以前，PEG相关在研项目每年均以个位数增加，2000年新增PEG在研项目30个。2001-2010年，全球每年新增PEG在研项目速度明显提升，10年复合增速达到15.61%。2011-2021年，全球每年新增PEG在研项目速度放缓，10年复合增速达2.4%。目前，全球医用药用PEG相关在研项目大多处于临床Ⅱ期或Ⅲ期阶段，约35.02%的项目处于临床Ⅱ期，24.12%的项目处于临床Ⅲ期。临床前在研项目较少，仅占1.95%。目前，全球聚乙二醇及其衍生物的生产企业主要集中在美国、日本等国家或地区，头部企业有美国NektarTherapeutics和Enzon、日本石油株式会社（TokyoStockExchange，NOF）、印度DrReddy’s、韩国Sunbio等，但各家发展战略有所不同。美国Nektar是PEG行业龙头，近年来已放弃聚乙二醇的单纯材料生产销售，向创新服务转型，通过授权下游客户使用其聚乙二醇化技术或其自主开发的聚乙二醇化药物而获得里程碑收入和收益分成，目前这已经取代传统产品销售成为其主要收入来源。日本NOF专耕聚乙二醇材料生产，但其整体创新能力欠缺，不涉足下游药品开发。韩国Sunbio公司主要从事聚乙二醇修饰生物仿制药研制。国外主流的企业的收入来源有聚乙二醇、聚乙二醇衍生物的销售、或者药物的销售分成、产品转让、技术授权、或者药物的销售收入。2.1.3、国内聚乙二醇化应用规模及场景处于高速成长阶段国内聚乙二醇及其衍生物发展可追溯到20世纪90年代，由于聚乙二醇化技术起步较晚，目前仅有7款国产聚乙二醇修饰药物上市，包括4个重组粒细胞集落刺激因子、1个生长激素、1个肿瘤坏死因子和1个GLP-1受体激动剂。在聚乙二醇修饰药物应用领域，公司的产品已支持金赛增、艾多、派格宾、孚来美4个聚乙二醇修饰药物在国内上市。此外石药百克的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液（津优力）的PEG衍生物供应商为日本NOF，齐鲁制药有限公司的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液（新瑞白）供应商为北京凯正。国内聚乙二醇及其衍生物相关企业呈现如下发展特点：低端聚乙二醇及其衍生物进入壁垒低，但高纯度产品壁垒较高，生产厂家少，产品供不应求；市场消费结构与发达国家仍存在较大差距，各公司高端领域应用滞后。相对国内可比公司，键凯科技产品品种较多，能够自主工业化生产高纯度医用药用聚乙二醇原料，具有较大的产业链优势，在国内处于领先的行业地位。可比公司除凯正联合和赛诺邦格从事聚乙二醇修饰技术咨询服务，其余均以聚乙二醇及其衍生物销售为主要业务。公司近年来开展技术服务，技术授权的专利费为该业务的主要收入来源。2.2、传统修饰技术蔚然成势，前沿修饰场景空间巨大2.2.1、蛋白、多肽类聚乙二醇修饰药势头正盛蛋白和多肽类药物修饰是聚乙二醇化的主流应用场景，市场规模持续扩大。得益于蛋白药物由短效向长效化升级的发展趋势，支撑未来数年聚乙二醇修饰蛋白药物市场的成长。由于传统短效药物的繁琐用药频率，相比之下经由聚乙二醇修饰的长效蛋白和多肽类药物拥有显而易见的优势。未来，现有短效药物将进一步向长效药物过渡升级，整个聚乙二醇修饰药物的市场规模将随之扩大。目前短效蛋白、多肽类药物市场空间广阔，根据公司招股书，2001-2004年，国外蛋白药物市场由214亿美元增长至348亿美元，年平均增长率达21%。此后进入成熟阶段，2007-2013年，蛋白药物市场由487亿美元增长至638亿美元，复合年增长率为4.6%。预计2028年国内长效化重组蛋白药物的市场空间将达299-695亿元。蛋白和多肽药物聚乙二醇长效化原理是降低酶解速度及降低肾脏过滤。蛋白和多肽药物是由氨基酸组成，此类药物作用于人体后往往迅速通过肾脏排出体外，或被大量存在于人体内的酶蛋白分解失活。因此，药效时间短，且会造成短时间内血液中药物浓度变化较大。另外，该类药物还可能被人体的免疫系统识别为体外异物，进一步造成不良反应。通过合成特定的聚乙二醇衍生物，并将其与蛋白、多肽类药物结合可形成长效化的修饰药物，进一步增大了药物的相对分子量，使得其不容易被降解及被肾脏过滤排出体外，延长药物在体内维持的有效浓度时间。另外，长链状的聚乙二醇衍生物将药物包裹，避免药物迅速被酶解或被免疫系统识别；药物可缓慢在人体中释放，稳定了血药浓度，并减少了药物使用次数。蛋白质、多肽类聚乙二醇化修饰药物种类繁多。常见的蛋白、多肽类药物具体包括干扰素、人胰岛素、促红细胞生成素(EPO)、白介素和人生长激素等生物工程药，聚乙二醇化技术可以增加上述药物在人体内的半衰期，降低免疫原性，同时还可以增加药物的水溶性。长效重组蛋白的问世，将患者的给药频率降低，大大减少了频繁注射带来的身心痛苦，一定程度上提高了患者的依从性，同时避免由于频繁给药存在的二次污染等安全性问题，而且从长期角度看能降低患者的治疗负担。2.2.2、小分子药物的聚乙二醇化修饰方兴未艾聚乙二醇修饰小分子药物的市场规模前景广阔。目前全球小分子药物市场规模约4,000亿美元，在整个药品市场的份额最大，约占60%左右。根据FDA公布的数据显示，2010-2019年期间，FDA共批准378种新药上市，每年平均获批37个新药。2019年，FDA合计批准新药上市48个，其中化学小分子创新药物37个，占比77.1%。目前，全球以及国内经批准上市的PEG修饰小分子药物数量较少。随着PEG化技术的日益成熟，将延伸应用到更多的小分子药物上，预计未来市场规模有望超过PEG修饰蛋白、多肽类药物。聚乙二醇化在小分子药物领域的应用发展将扩大聚乙二醇修饰药物的市场规模。小分子药物在物理化学特性和药物动力学上存在一定缺陷，可通过聚乙二醇化进行优化升级。一些小分子难溶药物，如喜树碱、紫杉醇等通常含有大量携带效能的化合物，主要用于恶性肿瘤和白血病等疾病的治疗。然而，许多有药物活性的小分子往往难溶于水且毒副作用大，难以制作成针剂或者注射液用于人体，聚乙二醇化可利用特性对其进行优化升级：

①难溶性：聚乙二醇衍生物具有良好的水溶性，通过找寻能与特定小分子药物结合的末端基团，将聚乙二醇与小分子偶联后形成的药物迅速在水中溶解，从而制作成为针剂或注射液进而被人体所吸收。②半衰期：小分子药物的相对分子量普遍不大，极易被人体肾脏过滤排出体外。当小分子药物在人体中的浓度过低时，药效反应不明显；

当其浓度过高时，又会对人体产生强烈的副作用。因此小分子往往需要在一定浓度范围内才能稳定地发挥药效。经由聚乙二醇修饰的小分子药物相对分子量增大，避免迅速被肾脏过滤排出体外，单次注射即可在人体内维持较长的有效药物浓度，使病灶处在给药间隙能持续保持有效药物浓度，增长药效半衰期，减少了病人的用药频率。国外关于PEG化修饰小分子药物的研究：

目前，全球范围内经批准上市的聚乙二醇偶联小分子药物数量较少。2014年，阿斯利康的纳洛酮聚乙二醇衍生物（Movantik）取得美国FDA批准，成为全球首款获批的聚乙二醇化修饰的小分子药物，用于伴有慢性非癌性疼痛的阿片药物诱导的成人便秘患者。经口服给药后作用于外周μ-阿片受体，是阿片受体拮抗剂纳洛酮的聚乙二醇衍生物。聚乙二醇可以降低纳洛酮穿过血脑屏障的能力，最大程度地减少阿片类药物的镇痛效果对中枢神经系统的干扰。老牌PEG修饰公司Nektar基于PEG修饰小分子的技术开发的NKTR-181用于慢性腰背疼痛。聚乙二醇具有明显的减毒作用，修饰小分子被研究最多的是结构较为简单的抗肿瘤药物，这些小分子一般毒性较大，但为达到有效治疗所需剂量又相对较大。目前国际龙头企业Nektar已在解决抗肿瘤问题方面取得了一定研究成果：①Nektar在紫杉醇类似物——多西他赛

（Docetaxel）的基础上研制出聚乙二醇长效剂型NKTR-105，其主要用于实体瘤治疗。②该公司另外一个小分子产品NKTR-262是一种经聚乙二醇聚合物修饰的新型Toll样受体(TLR)7/8激动剂前药，旨在刺激针对癌细胞的抗原特异性免疫，激活先天性和适应性免疫系统以对抗癌症。③Nektar公司还对白细胞介素2（简称IL-2）进行聚乙二醇修饰得到药物NKTR-214，该药物与PD-1抗体联合有相当明显的肿瘤抑制作用，已在转移性尿路上皮癌、黑色素瘤和肾癌上表现出不错的临床结果。国内关于PEG化修饰小分子药物的研究：

聚乙二醇化修饰在研管线已经开始向小分子领域探索，并取得了一定成果。国内聚乙二醇化药物在研管线仍以国内外已上市的成熟产品为主，但也有部分企业勇于对肿瘤领域聚乙二醇长效化做出探索。佛山瑞迪奥、北京大学和中科院联合研发的锝[99mTc]肼基烟酰胺聚乙二醇

双环

RGD肽注射液，杭州九源研发的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液以及特宝生物的聚乙二醇干拢素α-2b注射液已进入Ⅲ期临床试验。键凯科技研发的聚乙二醇伊立替康为小分子药物，临床开发适应症为实体瘤，于2016年1月27日获得临床批件，目前正在进行Ⅱ期临床试验。2.2.3、脂质纳米颗粒（LNP）在基因治疗领域前景光明基因治疗是通过将外源基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷、异常基因引起的疾病，达到治疗目的的一种治疗方法。其中，确保外源基因的顺利导入是基因治疗过程极为重要的一环。在众多基因导入的方法中，开发合适的脂质纳米粒包裹核酸，使其靶向至目标细胞，并将特定基因的核酸递送至细胞内的方法逐渐为科学家所使用。脂质纳米粒（LipidNanoparticle，LNP）是使用脂质形成纳米微粒的一种。在过去，科研人员通常使用脂质纳米粒直接包裹化学药物，在基因治疗领域，研究人员开始使用脂质纳米粒包裹核酸，如mRNA、siRNA、pDNA等，称为核酸脂质纳米粒。比如mRNA分子量大，亲水性强，生物活性是小分子药物的上千倍，工业生产比较容易。但其与普通化学药物的一个明显区别是核酸带有数量庞大的磷酸根，因而呈负电，难以穿过表面同为负电荷的细胞膜递送。同时，其自身的单链结构致使其极为不稳定，易被降解，所以需要特殊的修饰或包裹递送系统才能实现mRNA的胞内表达，改变mRNA胞内的生物分布、细胞靶向和摄取机制，促进mRNA的递送，发挥疫苗的效果。为了使其能够被脂质纳米粒更好地包裹，多利用一类特殊的脂质——

阳离子脂质。阳离子脂质往往具有一个带铵根的亲水端，在酸性环境下能够与氢离子结合呈正电。通过与带负电荷的核酸的静电吸附，将核酸包裹在脂质纳米粒中。包裹后的结构外部因阳离子脂质的疏水端向外而呈疏水性，此时可以加入传统脂质体合成中常用的一端修饰有PEG的脂质，使PEG-脂质的疏水端与阳离子脂质的疏水端结合，而PEG脂质的亲水端（连有PEG）则向外形成核酸脂质纳米粒的外壳。为了增加核酸脂质纳米粒的稳定性，还可以添加适量的胆固醇等成分，使PEG-脂质的疏水端与阳离子脂质的疏水端结合更为紧密，最终得到核酸脂质纳米粒的成品。随着两款mRNA疫苗被批准用于接种预防新冠病毒，LNP无疑是目前最热门的递送技术。自2019年新冠肺炎病毒（2019-nCoV）大肆传播以来，mRNA疫苗成为近两年热门市场。2020年12月11日，美国FDA授权辉瑞和BioNTech运用mRNA技术共同研发的新冠疫苗的紧急使用许可。这也是首个通过mRNA技术路线上市的疫苗。随着mRNA疫苗的成功应用，mRNA药物随之为人所知，现在已成为生物制药领域最火热的研发方向，各大国内外制药公司均开始积极布局mRNA技术研发，包括国际上mRNA的三巨头CureVac、BioNTech和Moderna，他们均采用脂质纳米粒（LNP）技术递送，LNP系统成为当下在核酸药物领域应用比较广泛的递送技术。①CureVac：目前CureVac共10条mRNA的研发管线，主导项目是利用RNActive®技术对前列腺癌和非小细胞肺癌进行免疫治疗，同时也在大力研发各类mRNA预防疫苗。其中黑色素瘤等适应症的肿瘤疫苗CV8102、非小细胞肺癌适应症的肿瘤疫苗CV9202、狂犬病预防性疫苗CV7202已进入临床Ⅰ期，mRNA新冠疫苗已进入临床III期。②BioNTech：BioNTech与辉瑞、复星医药合作开发了第一款mRNA新冠疫苗BNT162b2，是欧美第一款获批紧急使用的新冠疫苗。在三期临床试验中，这款疫苗显示出了95%的保护率。目前共有31个项目在研，在研管线覆盖mRNA肿瘤治疗性疫苗。③Moderna：Moderna公司的mRNA-1273是首个COVID-19核酸疫苗，也是目前进展最快的新冠疫苗。Moderna有23条mRNA药物产品管线，包括10个预防性疫苗、4个系统分泌&细胞表面疗法、2个癌症疫苗、2个瘤内注射产品、1个局部再生疗法及4个系统细胞内疗法。2021年8月2日，Moderna公司宣布，其在研mRNA疗法mRNA-6231的1期临床试验已完成首例给药。继生物制剂之后，纳米药物代表了药物创新的下一个时代。目前的研究已经证明了性能的提高、副作用的减少以及个性化医疗等革命性的新治疗策略。市场上有几种纳米药物，例如Doxil、Visudyne和临床上最先进的RNA药物Patisiran是由脂质纳米颗粒(LNP)技术实现的。随着纳米技术的不断发展，纳米药物在医药领域的应用越来越广泛，尤其在疫苗的研发、基因治疗，肿瘤靶向等方面显现了不可替代的优势。2.2.4、解决ADC药物研发难点，PEGLinker潜力巨大抗体偶联药物（ADC）是在肿瘤治疗中增长最快的领域之一，其由单克隆抗体（Antibody）、链接子（Linker）和活性药物（Payload）组成，通过单克隆抗体与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，将细胞毒药物定向递送到肿瘤病灶，对比传统的化药和生物药，明显提升了安全性和有效性。尽管ADC概念早已经提出，但目前为止全球仅有六款药物上市，但是随着目前一些完善的抗体修饰技术，先进的定点偶联技术以及强有效的小分子毒素的研发，ADC药物研究如雨后春笋般的蓬勃发展，大量的ADC药物正在临床试验当中。选择最合适的linker对于ADC的研发过程至关重要。抗体偶联药物思想来源于PaulEhrlich在1908年提出的“魔弹”理论，真正意义上的ADC直到2000年才获美国FDA批准上市，即惠氏公司的吉妥单抗，其中抗体为重组人源化抗CD33单抗，与细胞毒素卡奇霉素偶联而成，用于治疗急性髓性白血病。但通过大量的临床研究发现其不能提高患者的生存率，并且有极其严重副作用，于2010年撤市。初代ADC药物对肿瘤的靶向性不强，定位率低。吉妥单抗的失败原因之一在于当时使用的linker化学性质不稳定，在未达到靶点时就易被水解，以致于药物毒性较大。作为第一代ADC，也是ADC的重大突破，它的成功与失败的教训，影响后来ADC的发展，尤其是对于linker的选择探索。ADC药物目前面临诸多的挑战，比如在血液中的安全稳定性（脱靶，正常细胞被杀灭）等问题。大多数ADC药物由靶向特定肿瘤相关抗原的单克隆抗体和附着于该抗体上的细胞毒性药物构成。ADC药物将单抗的靶向递送优点与有效负荷剂量细胞毒性药物肿瘤杀伤作用相结合，从而克服了细胞毒性药物毒性大，不适合系统给药的缺点。连接细胞毒素分子和抗体的linker的结构以及化学性质对ADC药效有重要影响，对特异性和安全性也很重要。合适linker有助于维持抗体和药物之间的稳定性并帮助抗体选择性地将药物递送至肿瘤细胞和准确释放药物。聚乙二醇是靶向治疗中应用最广泛的linker之一。PEG-linker具有使用率高、靶向性强、调节PH值等特点。一方面，药物分子一般水溶性都比较差，linker结构中加入PEG，可以增加整个分子的水溶性。另一方面，需要考虑一个重要指标DAR，即单位数量的抗体上所能携带的药物分子数量。DAR过高或过低都会影响ADC药物的药效及稳定性，目前研究发现，一般选择DAR为2-4比较理想。PEG可适当提高DAR值，使ADC药物在低毒性的基础上提高药效。此外，其也可提高ADC的循环半衰期。2021年5月，中国CFDA批准云顶新耀的创新药戈沙妥组单抗上市，该药用于治疗先前已接受过至少2种系统疗法或其中至少1种疗法治疗转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。该药品便是通过具有短聚乙二醇化单元的可裂解马来酰亚胺连接体与细胞毒性药物SN-38（伊立替康活性代谢物）偶联。攻克双抗药物轻重链错配难点，PEG单链接升级双链接子在过去30年里，聚乙醇化技术的进步主要表现在链接子技术的进步上，从最早期的非特异性链接，到定点特异性链接，再到可以降解、缓释的链接子技术，这些都是PEG通过一个化学linker与一个药物靶点结合的形式。2013年，关于双特异抗体（双抗）的临床试验数据逐步被报道，双抗药物的开发变得火热了起来。然而在双抗药物制备过程中，由于两个原始抗体的重链、轻链之间的错配，会产生难以分离的杂质，从而到导致药物开发及纯化变得异常困难。最新的PEG双链接子技术能够通过链接子的特异性在体外按照顺序链接结合到不同靶点的抗体片段，巧妙地避开了因错配导致的杂质，提高药物开发的成功率。通过多种官能团的选择，PEG-linker可以与不同的抗体和药物结合，形成不同的连接体，如PH敏感连接体、二硫键连接体、β-葡糖苷酸连接体等，从而实现定点特异性链接，再到实现降解、缓释，这些都是PEG通过一个化学linker与一个药物靶点结合的形式PEG双链接子技术的出现，作为传统PEG单链子技术的新一代升级，不仅让难以突破的双抗ADC变成现实，还让“三抗”（三重免疫作用）药物成为了可能。运用两个特异性不同的linker对现有药物靶点进行组合，拓展了现有药物靶点的应用，并能够成功克服原有药物研发领域的一些技术壁垒，例如双抗ADC、三重免疫等。ADC药物研发赛道火热，预计2026年市场规模将超164亿美元。在过去十年的时间里，多个ADC药物相继获批，在血液肿瘤领域和乳腺癌领域均表现出较好的疗效和安全性。尤其是近两年来，ADC在肿瘤领域异军突起，自2011年，全球共有11款ADC药物获批上市，其中有6款ADC是自2019年以来获批上市的。根据NatureReviewsDrugDiscovery，全球已上市ADC药物的市场规模到2026年预计将超过164亿美元。随着新型药物不断进入肿瘤领域，ADC药物的市场持续增长，而PEGlinker作为解决其研发难点的关键部分，未来前景广阔。2.3、聚乙二醇医疗器械蓝海亟待发掘聚乙二醇有望继壳聚糖、透明质酸钠之后，成为可降解医疗器械中的新一代材料，具有极广泛的医疗用途。聚乙二醇是生物相容性最好的合成高分子材料，具有可溶性、生物相容性好、无毒、免疫原性低等优点，因而在医疗器械等方面的应用正不断开发。医疗器械产品主要应用的是多臂聚乙二醇衍生物。多臂聚乙二醇衍生物由于相对分子量较大，具有良好的隔水性和组织活性，可形成水凝胶，具体有两个应用方向：①利用聚乙二醇材料的该种特性，可将其制成用于止血和组织隔离的凝胶类医疗器械，这种器械在人体内可以逐渐降解，并完全排出至体外。上述组织密封胶或者组织隔离的医疗器械，可广泛应用于人体各种外科手术中创口的粘合、止血、防渗漏和防粘连等医疗器械材料中。②聚乙二醇材料还可以取代现广泛应用的植物源、动物源以及人源材料，作为辅助治疗的凝胶垫片植入人体，用于肿瘤放射治疗。外科手术缝合及止血是目前聚乙二醇凝胶类产品的主要应用情景，包括眼科、脑部、脊柱等多个部位。止血与封闭用聚乙二醇凝胶开发较早，国外临床应用较成熟。如在冠脉支架微创手术完成后，在抽出导丝后，冻干态PEG立刻吸水膨胀，成为凝胶达到止血作用，替代时间较长的按压止血；还有开颅手术缝合中，凝胶闭合与止渗。以聚乙二醇衍生物为主要成分的水凝胶喷射至伤口位置后迅速固化，与组织表面的蛋白迅速交联并形成机械粘附，快速密封血管缝合处，防止伤口出血感染，待伤口愈合后自行降解。同时，此种水凝胶喷射至脏器表面，可有效防止手术中内脏器官粘连导致病情恶化。由于聚乙二醇衍生物拥有良好的生物相容性，此过程不会造成人体异常反应；而聚乙二醇衍生物也不会被人体吸收，所有聚乙二醇衍生物最后均会经代谢排出人体。放射治疗的组织隔离是聚乙二醇凝胶产品的前沿应用领域。当用放射疗法治疗癌患者时，目标是在破坏癌细胞的同时避免对周围健康组织的损害，通过在组织间注射聚乙二醇凝胶，达到组织隔离，从而有效减少放射治疗期间输送到其他健康组织的辐射剂量。波士顿科学旗下公司Augmenix生产的SpaceOAR于2015年上市，是美国首个应用于前列腺癌放射治疗的组织隔离产品，更具现实临床应用意义。癌症放疗目标是在破坏癌细胞的同时避免对周围健康组织的损害，在前列腺癌放疗过程中，保护周边直肠免遭放疗损伤尤其重要。凝胶以水针剂形式存在，注射后可迅速在前列腺和直肠间形成固体凝胶，从而有效减少达到其他健康组织的辐射剂量。临床研究表明SpaceOAR可将接受高剂量放射治疗的患者的直肠粘膜损伤由90%降低至13.6%。目前，国外已有多款聚乙二醇修饰的医疗器械上市，而国内还没有同类产品上市。欧美市场上的聚乙二醇凝胶类医疗器械产品主要为Covidien（美敦力旗下企业）的DuraSeal产品（已转让给英特格拉生命科学）、CardinalHealth（康德乐）的Mynx产品、Augmenix（波士顿科学旗下企业）的SpaceOAR产品和Baxter（百特）的CoSeal产品等。鉴于聚乙二醇在国外已广泛应用于凝胶类医疗器械，预计未来在国内的应用前景也将相当广阔。3、公司以聚乙二醇及衍生物的材料创新引领生物医药创新公司在聚乙二醇及其衍生物领域里积累了大量的产品与技术储备，已经成为国内市场的龙头企业及国际竞争中的主要新兴参与者。公司在聚乙二醇的聚合生产方面拥有丰富经验且技术先进，可在高温高压聚合反应过程中精确控制投料速度、反应压力、流速、流量、重量等关键指标，减少杂质及副产物，保障聚乙二醇原料高纯度、低分散度，产品纯度可达到99%以上，产品性能处于国内领先地位。公司已在PEG产业化过程中拥有一系列Know-How体系，是国内外少数可规模化生产cGMP等级的医用药用聚乙二醇原料的厂商之一。公司持续开展创新研发活动，专利丰富。公司申请专利全部为发明专利，涉及聚乙二醇衍生物化合物专利、聚乙二醇化技术、聚乙二醇衍生物与药物的结合物等。目前公司已获得96项国内外发明专利授权。公司拥有的各项发明专利有力保障了其在医用药用聚乙二醇活性衍生物领域的重要地位，使得公司在排他性地生产、销售受专利保护的聚乙二醇衍生物的基础上，能够积极主动地向下游领域延伸拓展。公司在聚乙二醇及其衍生物的精细化工领域深耕细作多年，得到客户的信赖与支持并建立了长期的战略合作关系。除了在聚乙二醇活性衍生物的产品质量和稳定性等方面可以满足下游医药企业客户较为严苛的要求之外，公司还基于对聚乙二醇药物修饰技术的深刻理解，为客户提供技术创新服务，与客户形成深入的合作研发关系，有效提升客户合作粘性。公司通过产品销售及技术服务费向客户收取的收入，根据下游客户产品销售额及公司对应收入情况，占客户下游聚乙二醇修饰药物制剂对外销售金额的比例约为3-5%。公司在国内聚乙二醇衍生物医药应用领域处于龙头地位，已支持长春金赛、特宝生物、恒瑞医药和江苏豪森4大客户的聚乙二醇修饰药物在国内上市，以及20多个客户的聚乙二醇修饰药物的国内临床试验，约占国内已申报临床试验的聚乙二醇修饰药物研发企业的2/3。在国际聚乙二醇衍生物医药应用领域，公司作为主要新兴参与者深度参与国际主流市场竞争，支持Covidien、Augmenix和CardinalHealth等国际医疗器械领先企业已在境外上市的医疗器械产品，并支持近10个境外医疗器械领域的临床试验品种。3.1、PEG及其衍生物销售驶向成长快车道掌握Know-How关键技术，产品性能优于全球同类竞品公司在形成系列Know-How非专利技术秘密的基础上，建立了针对PEG分子量、低分散性、聚乙二醇中的双醇含量、杂质含量等重要属性进行准确测定的技术方法，实现对PEG原料的质量控制，确保产出的PEG原料具有纯度高、杂质含量低、分子量分布窄等特点。以mPEG20000为例，公司生产的原料产品纯度可达到99%以上，分散度小于1.05。公司将自产PEG原料mPEG20000与Sigma-Aldrich市售的同类产品通过GPC凝胶渗透色谱进行检测，键凯产品在关键技术指标中与市售同类产品的技术指标相比有优势。合成质量过硬，新结构工艺开发响应能力优异.从市场竞争来看，可对外供应传统PEG衍生物目录的企业较多，竞争比高纯度PEG原料更激烈，全球参与者包括Nektar、Enzon、NOF、Sunbio以及众多可小批量供应的企业，国内除键凯外，北京凯正、厦门赛诺邦格和浙江嘉兴博美等。产品质量方面，公司基础指标端基取代率和分散度处于同行最优档次，试验数据方面优于国外品种。键凯科技产品与QuantaBiodesign、NOF产品对比：美国Genentech公司2019年在《PlosOne》期刊发表的实验中使用了包括公司、NOF等公司生产的10种聚乙二醇衍生物与同一种治疗用抗体蛋白进行结合，结果显示公司产品的有效成分携带率高达95.2%，优于该实验中所使用的其他厂商产品。键凯科技产品与NOF同类产品对比：日本GeneDesign公司和全药工业株式会社于2016年在《NucleicAcidTherapeutics》期刊发表的研究结果表明，将键凯科技公司生产的Y形分支的聚乙二醇活性衍生物经特殊方法修饰于小核酸适配体后，该适配体在实验动物内具有长达22.5小时的血浆循环半衰期，是NOF产品修饰的小核酸适配体的约2-6倍，拥有良好的药用效果和应用前景。3.1.1、既有产品持续放量（1）蛋白/多肽类聚乙二醇修饰药物（长效药）公司PEG及衍生物目前广泛用于国内外客户药械产品，国内主要用于4款传统蛋白药物长效化。当前国内获批上市的7个PEG修饰药物，其中4个由公司提供PEG衍生物关键原料，包括长春高新长效生长激素（金赛增）、特宝生物长效干扰素α-2b（派格宾）、恒瑞医药硫培非格司亭注射液（艾多）和江苏豪森洛塞那肽注射液（孚来美）。公司的常规产品目录涵盖全部三代产品，以二代、三代产品为主要销售品种，如PEG-琥珀酰亚胺碳酸酯等部分第一代产品也仍在广泛应用中。聚乙二醇修饰技术的基础是聚乙二醇化学，国内外的多篇学术论文大多将聚乙二醇修饰技术分为第一代及第二代技术。公司在聚乙二醇活性衍生物领域拥有多年的技术积累，已全面掌握第一代、第二代及第三代聚乙二醇衍生物修饰技术。国内大客户业务为基本盘，预期公司未来业绩将持续上升。公司支持上市的国内聚乙二醇修饰药物仍处于放量期，和大客户保持粘性供应构成业绩增长基本盘。公司已经成为国际上能够提供规模化cGMP生产医用药用聚乙二醇活性衍生物的知名企业，营收将随着下游产品的销售持续增长而保持上升态势。公司客户金赛药业长期以来在生长激素行业占据龙头地位，市占率约70%。其长效型生长激素金赛增为国内首个获批品种，于2014年正式获批上市，用药频率为一周一次。相较短效粉针和水针每天注射，一周一次的长效水针治疗用药依从性更佳，极大缓解了患儿每天注射用药的恐惧。近年来，金赛药业长效生长激素（金赛增）销售额持续增长，预期随长效生长激素市占率提升仍有较大成长空间。公司客户特宝生物的派格宾于2016年获批上市，为40kD聚乙二醇干扰素α-2b注射液，主要用于病毒性肝炎的治疗，是慢性乙肝（HBV）抗病毒治疗的一线用药，国家医保目录（乙类）品种。乙肝领域治疗方案主要为核苷类和干扰素两种药物单独治疗，用药格局以年用药金额低廉的核苷类药物为主，干扰素为辅。我国《慢性乙肝防治指南》已将临床治愈作为一线治疗中追求的核心治疗终点，并提出了优势患者可以通过合适的联合治疗路径追求临床治愈。公司长效干扰素α-2b相较短效干扰素，用药依从性更佳，在联合治疗方面，更具有优势。目前，我国获批用于慢性乙肝治疗的长效干扰素只有特宝生物的派格宾、罗氏的派罗欣和默沙东的佩乐能三个产品。根据第三方研究报告显示，2018年度派格宾在长效干扰素的市场份额已上升至26%，超过了佩乐能，成为国内市场占有率第二名的长效干扰素。公司预计2023年长效干扰素预计市场容量（终端价格计算）将达到24.79亿元。2018年，公司客户恒瑞医药的硫培非格司亭注射液（艾多）获批上市，成为国内第三款上市的长效重组人粒细胞刺激因子（G-CSF，俗称“升白剂”）。目前，临床上常用的人粒细胞刺激因子包括短效G-CSF和长效G-CSF，主要用于肿瘤患者化疗后中性粒细胞过度降低治疗，长效G-CSF相比短效G-CSF，半衰期长，作用时间长，可大大减少注射次数。从海外G-CSF市场发展来看，欧美已经完成长效G-CSF替代，长效制剂占主导地位。如Neupogen是由安进公司研发的全球首个rhG-CSF产品，属于短效化产品；Neulasta