炎症性肠病诊断和治疗

炎症性肠病(InflammatoryBowelDisease,IBD)南京大学医学院2010年级2014.05.20南京大学医学院附属金陵医院南京军区南京总医院消化内科

内容提要

2.

溃疡性结肠炎（UC）

1.IBD概述

3.克罗恩病（CD)炎症性肠病(IBD)(InflammatoryBowelDisease)◆溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)慢性非特异性溃疡性结直肠炎◆克罗恩病(Crohn’sdisease,CD)◆其他(Undeterminedtype)概念IBD研究的历史沿革九曲十八弯.2012.06.11溃疡性结肠炎的沿革Arestaeus(A.D.300)和Soranus(A.D.117)“非传染性腹泻”1859年由英国伦敦Guy医院的SamuelWilks医生使用首次溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis）之病名，认为是一种有别于细菌性痢疾的独立性疾病，并称之为“单纯性特发性结肠炎”美国外科军医(联军将军)在美国南北战争的医史记录中亦有采用“溃疡性结肠炎”病名，同时描述了本病的病理组织学微观变化Allchinz在1885年，以及Hale和White在1888年逐步将溃疡性结肠炎的临床病理特征进行了比较详细的描述。溃疡性结肠炎的沿革1909年Hawkin进一步报道了这种结肠炎病例，并指出其慢性复发性的特点同年，伦敦皇家医学会报道了从伦敦各家医院收集的300例以上的溃疡性结肠炎病例，并开展了相关的病因讨论。以后，溃疡性结肠炎开始在欧美各国，尤其是白种人中陆续被报道……欧洲和北美的UC发病率为10-20/105、患病率达100～200／105，而克罗恩病（CD）的发病率为5～10／105、患病率为50～100/105日本现有IBD患者10万人，其中UC8万，CD2万我国UC与CD的患病率分别为11.6/10万和1.4/10万850AD.WrittendocumentationofEngland‘sKingAlfred:anillnesscausingpain,discomfortandmuchembarrassment(diarrhea)wheneverheate.In1612anautopsywasperformedonayoungboywho'sintestineswerenotedtobeulceratedandwhomhadcomplainedpriortohisdeathofpainandabdominalcrampingonlywheneating.1920and1930anincreasingnumberofpatients:abdominalcramping,diarrhea,feverandweightlossthatturnedoutnot

tobeappendicitis.Crohn'sdisease一类新的疾病表现为：腹部绞痛、发热和体重下降；但不是阑尾炎in1930Dr.CrohnpublishedapaperincollaborationwiththeothersincludingDr.PaulKlempereronamedicalconditiontheycall“TerminalIleitis:Anewclinicalentity”

latertobecalledCrohnsDisease.

克罗恩医生(June13,1884inNewYork–July29,1983inConnecticut)wasanAmericangastroenterologistandoneofthefirsttodescribethediseaseforwhichheisknown,Crohn'sdisease.MountSinaiHospital

“末端回肠炎：一种新的临床疾病存在形式Crohn'sdiseaseHejoinedMountSinaiin2010asChiefoftheHenryD.JanowitzDivisionofGI.

…wasMedicalCo-DirectoroftheCrohn's&ColitisCenteratMGHinBoston,wherehemostrecentlyservedasthehospital'sActingChiefoftheGastrointestinalUnitaswellasAssociateProfessorofMedicineatHarvardMedicalSchool.AlongtimeadvocateforthecontinuedtranslationalresearchinCDandUC,amongthefirsttoreporttheefficacyofinfliximab-adrugusedtotreatautoimmunediseases-inUC,…principalinvestigatorforthelandmarkACCENTIIstudy,aninternationalprojectthatdemonstratedtheefficacyofthe..infliximabasalong-termtreatmentforfistulizingCD.BruceSands,MD,MSistheDr.BurrillB.CrohnProfessorofMedicine.Dr.Sandsisanexpertinthemanagementofinflammatoryboweldiseases(IBD)andhasearnedaninternationalreputationforhiscareofpatientswithcomplexandrefractorydisease.首批报道Infleximab治疗UC有效的医生IBD转化医学专家组织ACCENTIIstudy的主要研究者MountSinaiHospital

Crohn'sdiseaseColitis-associatedCRC

ThegeneticfeaturesthatleadtosporadicCRC—chromosomeinstability,microsatelliteinstability,andDNAhypermethylation—alsooccurincolitis-associatedCRC.Unlikethenormalcolonicmucosa,cellsoftheinflamedcolonicmucosahavethesegeneticalterationsbeforethereisanyhistologicevidenceofdysplasiaorcancer.Thereasonsforthesedifferencesarenotknown,butoxidativestressislikelytobeinvolved.

ThomasA.Ullman,StevenH.Itzkowitz.IntestinalInflammationandCancer.Gastroenterology2011;140(6):1807-1816散发性CRC的分子改变同样见于CACC基因改变在组织学出现异型增生之前MountSinaiHospital

中华医学会消化病学分会共识中华医学会5次制定我国IBD的诊治规范建议：1978年(第一次全国消化病学术会议，杭州)1993年(全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会，

太原)2000年(全国炎症性肠病学术研讨会，成都)2006年我国IBD协作组成立2007年（中华医学会第七次全国消化病学术会议上报告后定稿，济南)2012.08.17中华消化IBD学组广州共识定稿会议IBD病变特征分布（亚）全结肠炎15-20%部分结肠炎30-50%直肠炎30-50%食管胃十二指肠3-5%小肠结肠40-55%仅小肠25-30%仅结肠20-25%直肠累及11-26%肛肠疾病(肛瘘、肛裂、肛周脓肿等)30-40%UCCDIBD流行病学国外：北美、北欧经济发达，环境清洁“免疫耐受”不完善美国100万日本10万现症患者其中8万UC国内发病率上升缺乏流行病学资料诊断规范性治疗落后病例长期随访UCincidenceinSeoulYangSK,etal.InflammBowelDis2001;7:260-70IBDincidenceinJapanIBD的发病率在亚州国家正在增加XavierRJ,PodolskyDK.Unravellingthepathogenesisofinflammatoryboweldisease.Nature2007;448:427–434.IBD发病机制模式图环境因素屏障免疫宿主细菌IBD溃疡性结肠炎

UlcerativeColitis,UC慢性非特异性溃疡性结直肠炎潰瘍性大腸炎UC临床表现----病情严重程度

持续或反复发作腹泻、血便轻型：腹泻每日4次以下，便血轻或无，无发热、脉速，贫血无或轻，血沉正常；重型：腹泻频繁（每日6次或更多）并有明显血便，有发热、脉速等全身症状，血沉加快、血红蛋白下降；中型：介于轻型与重型之间。UC临床表现----临床分型①初发型：指无既往史的首次发作；②慢性复发型：最多见，发作与缓解交替；③慢性持续型：症状持续，间以加重的急性发作；④急性暴发型：急性起病，病情严重，全身毒血症状明显，可伴中毒性巨结肠、肠穿孔、败血症等并发症。各型可相互转化。UC活动期炎症:大肠镜下表现（1）轻度：黏膜充血，水肿，呈均一细颗粒状改变，质脆，触之易出血，伴有粘液附着。黏膜下血管纹理紊乱，血管透见相消失，黏膜皱襞增粗，肠腔形态仍正常。（2）中度：见多发性糜烂和小溃疡，黏膜变脆，自发性出血，溃疡表面有黏液、脓性或血性渗出物附着。（3）重度：黏膜明显凹陷，溃疡范围较广，汇合成片，可深达黏膜下或固有肌层。常伴炎症性息肉病样改变，呈大小不规则结节状，凹陷处脓性粘液渗出；弥漫性溃疡可见残存小颗粒状黏膜。暴发型溃疡性结肠炎为UC最严重的一种类型镜下可见病变累及全结肠，肠腔扩大，结肠袋和半月瓣消失黏膜明显充血、糜烂、出血，溃疡融合成片，大量脓性分泌物覆盖，可有大片黏膜剥离，呈假膜样。肠管“壁薄如纸”，活检、充气过多可诱发穿孔病情危笃者应禁止全结肠镜检查！！！UC缓解期结肠镜下表现：内镜主要可见黏膜萎缩和形态各异的炎症性息肉病样改变（又称假性息肉）；息肉与息肉之间融合后形成黏膜桥。溃疡性结肠炎的病理改变一般不超过黏膜下层，所以不形成纤维化和疤痕狭窄，部分患者可以完全恢复正常。UC缓解期炎症的镜下表现溃疡性结肠炎活动期，女性，48岁溃疡性结肠炎活动期，男性，58岁UC缓解期炎症的镜下表现UC缓解期炎症的镜下表现溃疡性结肠炎趋于缓解溃疡性结肠炎缓解期UC缓解期炎症的镜下表现溃疡性结肠炎缓解期：炎症性息肉（假息肉/黏膜桥）显微镜表现：隐窝脓肿（箭头所指）UC的诊断要点持续或反复发作腹泻、血便结肠镜的重要改变活检组织学的支持UC是一种排除性诊断UC结肠镜下改变主要改变如下，具有诊断价值：a黏膜血管纹理模糊、紊乱或消失，黏膜充血、水肿、易脆、出血及脓性分泌物附着；b可见弥漫性多发糜烂或溃疡；c慢性病变者可见结肠袋囊变浅、变钝或消失，可见假息肉及黏膜桥形成等。UC诊断具有持续或反复发作腹泻和粘液脓血便、腹痛、里急后重，伴有（或不伴）不同程度全身症状者，在排除细菌性痢疾、阿米巴痢疾、慢性血吸虫病、肠结核等感染性肠炎及克罗恩病、缺血性肠炎、放射性肠炎等非感染性肠炎基础上，具有上述结肠镜检查重要改变中至少1项及粘膜活检组织学所见可以诊断本病UC诊断如果临床表现不典型而有典型结肠镜检查表现及粘膜活检组织学所见（或典型X线钡剂灌肠检查表现）者也可以诊断本病；有典型临床表现或典型既往史而且目前结肠镜检查或X线钡剂灌肠检查无典型改变，应列为“疑诊”随访。

我国UC诊断存在的问题:主要是UC的过度诊断UC的病变范围分类UC的病变严重程度分型§UC与CD鉴别UC：连续性、弥漫性、浅表性结肠直肠炎症CD：节段性、非对称性、穿壁性溃疡、可累及全消化道的肉芽肿性炎症鉴别：所谓”慢性结肠炎”直肠、乙状结肠粘膜轻度充血、水肿的改变

–缺乏特异性症状和肠镜所见未满足UC诊断标准者

–不能下UC诊断没有”慢性结肠炎”这一诊断

–只有特异性和非特异性结肠炎–追查病因对确怀疑结肠有炎症改变者，随访鉴别：急性感染性结肠炎自限性：抗生素治疗有良效；病程<3周病原学检查：阳性(约50%)活检：UC有隐窝结构改变病程<3周、粪便培养阴性病例与初发型UC鉴别有困难关键是随访，未确诊前不要使用激素鉴别：感染性大肠炎①急性细菌感染性大肠炎：根据感染细菌的种类造成的病变部位可不相同，但是大肠镜下的表现程度没有大的差异，内镜下的基本表现均为散在分布的发红、浮肿、糜烂和溃疡，细菌性痢疾、沙门氏菌属感染、耶尔森菌肠炎等，诊断需通过大便培养来明确。②肠结核：病变好发于回盲部，是一种非连续性的广泛的炎症性疾病。内镜下主要以呈环形结构的非连续性溃疡，可伴有炎症性的息肉形成，有时可以伴随有狭窄和回盲瓣畸形、关闭不全等表现。鉴别：感染性大肠炎③阿米巴性大肠炎：多见于粪便易滞留的部位，例如直肠和回盲部的黏膜。内镜下表现可以是糜烂或溃疡，类似于UC。慢性阿米巴溃疡典型的内镜下表现烧瓶样溃疡。原虫通常位于坏死的组织中，活检结果容易遗漏，通常需要配合粪便和肠液的检查，更容易诊断此病。④血吸虫性大肠炎：血吸虫卵沉积于大肠壁所致，急性期内镜下成充血、水肿及小乳头状改变，可成簇分布，常有边缘不齐的小溃疡形成，周围有红色晕，活检易找到血吸虫卵。慢性血吸虫性大肠炎镜下主要特征为散在或密集分布的扁平小结节，活检血吸虫卵阳性率高，据此可以确诊。UC排除诊断①非特异性溃疡：单发（即孤立性）溃疡

②药源性肠炎：应用抗菌药物、NSADs或泻剂等药物后所引起的结肠炎③缺血性结肠炎：好发于左半结肠,急性期表现为黏膜水肿、表面发红、出血等，呈纵形排列，血管网消失，伴有浅溃疡，可见黏膜淤斑；亚急性期纵行溃疡或匐行性溃疡形成，大部分的浅溃疡愈合后黏膜可完全正常，少数有肠腔狭窄形成。黏膜活检肠壁内小血管闭塞、纤维素血栓和含铁血黄素沉着。

UC排除诊断④放射性肠炎：腹腔和盆腔脏器的恶性肿瘤放疗后引起

⑤肠型白塞病：具有口腔鹅口疮样溃疡、以葡萄膜炎为主的眼部病损、外阴生殖器溃疡和皮肤结节性红斑及皮下血栓性静脉炎等作为四个主要特征

⑥嗜酸性细胞性结肠炎：以嗜酸性细胞浸润肠黏膜及黏膜下的一种非特异性炎

肠内并发症（25%）中毒性巨结肠（10-20%），重症患者（5%）诱发因素：低钾、钡灌肠、抗胆碱能药物或阿片类大出血（3%）急性穿孔：多与中毒性巨结肠有关肠梗阻：少见，远低于克罗恩病UC并发症(I)CharlesN.etal.WGOPracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofIBDin2010.[J].

InflammBowelDis.Volume16,Number1,January2010肠外并发症（25%）关节痛（10-20%）强制性脊柱炎、增生性脓皮病、结节性红斑、虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜外层炎、原发性硬化性胆管炎（PSC）骨质疏松、静脉血栓、血管坏死等情感障碍非酒精性脂肪肝、肾石及胆石形成（CD）CharlesN.etal.WGOPracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofIBDin2010.[J].

InflammBowelDis.Volume16,Number1,January2010UC并发症(II)溃疡性结肠炎相关癌慢性UC长期炎症的基础上发生的大肠癌即溃疡性结肠炎相关癌(ulcerativecolitis-associatedcancer，CAC)。可利用放大、染色及窄光光带显像（Narrowbandimagine,NBI）等技术观察来代替大量活检，亦即所谓靶向活检（targetbiopsy）。溃疡性结肠炎相关癌在常规大肠镜发现局部色调异常（发红、褪色）或微小凹凸不平，或者DALM(dysplasaassociatedlesionormass)，立即进行靛胭脂或龙胆紫染色后放大检查，对可疑部位进行靶向活检。活检效率和准确率提高，UC再生黏膜的pitpattern呈现出多样性，从而与肿瘤黏膜的鉴别比较困难。慢性UC患者大肠癌发生累计癌变率5-ASA维持可以降低CACC风险Top3：FAPHNPCC

CACCChambersWM,WarrenBF,JewellDP,MortensenNJ:Cancersurveillanceinulcerativecolitis.BrJSurg2005;92:928-936.

溃疡性结肠炎相关癌溃疡性结肠炎的治疗UC的临床分型与治疗策略病变范围直肠、远段结肠炎

(距肛端<20cm)左半结肠炎广泛性或全结肠炎病情严重程度轻中重(大便次数及便血量、全身症状、Hb及ESR)UC的药物治疗药物氨基水杨酸制剂糖皮质激素免疫抑制剂给药方式口服静脉用药直肠给药(灌肠、栓剂)根据病情严重程度、病变部位、治疗反应选择UC治疗的基础药物:氨基水杨酸制剂N.Svartz:ActaMedScand1942:557-90AzadKhan:Lancet1977,Klotz:NEJM1980重度UC的治疗糖皮质激素静脉用药必要时加用广谱抗生素静脉给药环孢素静滴使用的指征和价值急症手术指征直肠炎、远段结肠炎的治疗直肠给药为主，结合口服（5-ASA或/及激素灌肠、5-ASA栓剂）顽固性直肠炎的治疗?慢性持续型UC的治疗

(激素抵抗或激素依赖)免疫抑制剂择期手术(回肠肛门小袋吻合术)UC的长程维持治疗剂量(SASP半量?或5-ASA全量)疗程(3~5ys?)预防癌变SutherlandLR,etal:CochraneDatabaseSyst

Rew2002;(4):CD000544克罗恩病Crohn’sdisease,CDCD的主要临床表现消化系统表现腹痛腹泻腹部包块瘘管形成肛周病变全身表现发热营养障碍体重下降肠外表现关节炎；结节红斑虹膜炎；PSC；CAH…

CD的持点临床X线 内镜 活检 手术标本全消化道病变 + ++非连续性病变 +++纵形溃疡/铺路石征(+)++全壁炎(狭窄/瘘) ++(+)+肛周病变 + +非干酪坏死性肉芽肿+++CD特点在各项检查所见综合分析、动态观察纵形溃疡.内镜特征铺路石征

内镜表现小肠狭窄.钡餐特征脓肿与瘘.钡灌肠特征脓肿形成.CT特征一个明确的临床诊断标准?疾病谱广、病变多样疾病过程中病情多变病变特点不易由某一两项检查所检出需要鉴别的疾病很多特异性的病理改变活检检出率低CD诊断程序中青年患者有慢性反复发作性右下腹或脐周痛与腹泻、腹块、发热等表现，X线或（及）结肠镜检查发现肠道炎性病变主要在回肠末段与邻近结肠，且呈节段性分布者，应考虑本病。根据临床表现和X线检查与结肠镜检查所见进行综合分析，表现典型者可作出临床诊断，如活检粘膜固有层见非干酪坏死性肉芽肿或大量淋巴细胞聚集更支持诊断必须排除各种肠道感染性或非感染性炎症疾病及肠道肿瘤鉴别有困难时需靠手术探查获得病理诊断克罗恩（Crohn）病诊断要点项目临床X线内镜活检切除标本①非连续性或节段性病变＋＋＋②铺路石样表现或纵行溃疡＋＋＋③全壁性炎症病变＋（腹块）＋（狭窄）＋（狭窄）＋④非干酪样肉芽肿＋＋⑤裂沟、瘘管＋＋＋⑥肛门部病变＋＋＋WHO诊断要点：具有上述①②③者为疑诊，再加上④⑤⑥三项中任何一项者可作为临床诊断。有第④项者，只要再加上①②③三项中的任何两项亦可作出临床诊断。CD诊断中注意结肠镜检查要进入回肠X线小肠钡剂检查

(胶囊内镜、小肠镜)常规CD的最新分型CD与UC的鉴别要点NSAID肠病肠结核T细胞淋巴瘤？肠白塞氏病克隆氏病和肠结核临床特点的比较潘国宗:中华内科杂志1981;20(4):211-5(续)CD与肠结核的鉴别极其困难-时时提高警惕鉴别有困难者诊断性抗结核治疗有手术指征者手术探查

(病变肠段及肠系膜淋巴结病理)潘国宗:中华内科杂志1981;20(4):211-5CD的诊断临床上很难制订一个明确的诊断标准根据CD的特点，通过多种检查手段(临床、内镜、X线影象及病理)，进行综合分析，可以作出临床诊断必须排除相关的疾病(在我国特别是肠结核)确立诊断手术切除标本的病理组织学特征临床治疗后的随访克罗恩病治疗AimofIBDtherapy:

MucosalHealing

RutgeertsP,JGastroenterol

Hepatol.200217Suppl:S176curingmucosalhealingmaintainremissionsteroidreductionremissionimprovesymptompreventcomplication（stenosis，fistula，

abscess）preventsurgery炎症性肠病治疗目的(一）炎症性肠病治疗模式：topdownorstepup?SevereModerateMildInfliximabAZA/6-MP/MTXAntibioticsAminosalicylates(ASA)Corticosteroids-BudesonideSurgeryBowelrestInfliximabCorticosteroidsPNEN10-20%20-40%50-70%炎症性肠病营养治疗患者耐受的情况下首先EN在症状急性期以使肠道休息为目的的PN，无有力证据支持PN作为其主要治疗方法应严格限制在EN失败或不能进行EN的患者dietaryantigensandmicrobialproducts2009年欧洲肠外与肠内营养协会（ESPEN）治疗CD的常用药物氨基水杨酸制剂糖皮质激素免疫调节剂抗生素生物制剂戒烟注意营养治疗活动性CD治疗的选择其它?选择适当手术时机及合适术式氨基水杨酸制剂的疗效有限Meta-analysis(3RCTs):回结肠型CD304例

Pentasa4g/dvsPlaceboX16wsReductionofCDAI:ITT-63vs–45(p=0.04)

HanauerSB:ClinGastroenterolHepatol2004;2:376-8评价:大剂量5-ASA有一定疗效，但其临床意义未确定建议:可用于轻-中度结肠型;轻度回结肠型

CarterMJ:Gut2004;1-16糖皮质激素无效/依赖及其不良反应1月疗效(n=74)1年疗效(n=74)激素依赖

28%(n=21)完全缓解

32%(n=24)手术治疗

38%(n=28)FaubionWAJretal.Gastroenterology.2001;121:255.完全缓解58%(n=43)部分缓解

26%(n=19)无效

16%(n=12)嘌呤类免疫抑制剂的应用30例临床缓解16例(53.3%)治疗有效6例(20.0%)治疗无效8例(26.7%)激素无效/依赖加用硫唑嘌呤1年疗效高翔，胡品津：第7次中华消化病学术大会2007济南生物制剂的应用前景Week0 Week10 Week54对难治性CD可能有效可使病变愈合英夫利昔PrimaryEndpoint:offsteroid(26week),inallpatientsTheSONICTrial

ARandomized,Double-Blind,ControlledTrialComparingInfliximabandInfliximabplusAzathioprinetoAzathioprineinPatientswithCrohn’sDiseaseNaivetoImmunomodulatorsandBiologicTherapy:

抗TNF-α抗体

抗α4整合素抗体

Infliximab(Remicade)

IgG1chimera75%humani.v.5mg/kg:0,2,6w5mg/kg:q8wAdalimumab(Humira)

IgG1human100%humani.s.(self)160,80mg:0,2w40mg:q2wCertolizumab(Cimzia)

Fab’fragmenthuman,peg95%humani.s.400mg:0,2,4w400mg:q4wNatalizumab(Tysabri)

IgG4human95%humani.v.300mg

every4w300mg:q4w

一般名商品名構造特徴投与経路寛解導入mainten.Mahadevan-VelayosU:DDW2008OptimizingtheuseofBiologicsinInflammatoryBowelDiseases.Sp208HanauerSB:DDW2008EmergingtherapiesinIBD.Sp469HowtocopewithnonresponderofIFX48%25%25%010203040506012%18%24%36%010203040506011%19%010203040506016%24%21%32%0102030405060InfliximabAdalimumab:CLASSIC-1Certolizumab:PRECISE1Natalizumab:ENCORE

4%******Placebo5mg/kg10mg/kg20mg/kgPlacebo40/20mg80/40mg160/80mgPlacebo

400mg4週評価

4週評価

4週評価

4週評価

8週評価

Placebo300mgPlacebo300mg寛解導入率％寛解導入率％寛解導入率％寛解導入率％TarganSRetal.:NEnglJMed1997,337(15),1029-1035SandbornWJetal.:NEnglJMed2007,357,228-238HanauerSBetal.:Gastroenterology2006,130(2),323-333TarganSRetal.:Gastroenterology2007,132,1672-1683寛解：CDAI≦150*:p<0.05,vs.placebo対象：CDAI220-450,CRP2.87mg/L以上，509例,0,4,8週に投与対象：CDAI220-450，299例,0,2週に投与対象：CDAI220-400，108例,単回投与対象：CDAI220-450，662例,0,2,4週に投与し、その後4週間隔Mahadevan-VelayosU:DDW2008OptimizingtheuseofBiologicsinInflammatoryBowelDiseases.Sp208検定：Pearson’sχ2test検定：Mantel-Haenszelχ2test検定：logisticregression検定：logisticregression各种抗体制剂诱导缓解效果的比较

-活动期Crohn病-25%39%*45%*14%28%*38%*0102030405017%40%*47%*12%36%*41%*0102030405029%48%*0102030405030%55%*22%55%*0102030405060Infliximab:ACCENT-1Adalimumab:CHARMCertolizumab:PRECISE2Natalizumab:ENACT-2寛解率％寛解率％寛解率％寛解率％30週評価

54週評価

26週評価

56週評価

26週評価

36週評価

60週評価

Placebo5mg/kg8週毎

10mg/kg8週毎Placebo40mg2週毎

40mg毎週

Placebo40mg2週毎

40mg毎週

Placebo400mg4週毎

Placebo300mg4週毎

Placebo300mg4週毎

Placebo5mg/kg8週毎

10mg/kg8週毎寛解：CDAI≦150*:p<0.05,vs.PlaceboHanuerSBetal.:Lancet2002,359,1541-1549SchreiberSetal.:NEnglJMed2007,357,239-250ColombelJetal.:Gastroenterology2007,132,52-65SandbornWJetal.:NEnglJMed2005,353,1912-1925※2週時有効例（全体335/573例）における寛解率※4週時有効例（全体499/778例）における寛解率※6週時有効例（全体428/668例）における寛解率※10週と12週時有効例（全体339/905例）における寛解率Mahadevan-VelayosU:DDW2008OptimizingtheuseofBiologicsinInflammatoryBowelDiseases.Sp208検定：χ2test検定：Cochran-Mantel-Haenszelχ2test検定：Logisticregression検定：Logisticregression各种抗体制剂维持缓解效果的比较

-活动期Crohn病-21%＊34%52%*29%50%0204060807%Placebo400mg4週毎

Placebo160/80mg寛解

有効

寛解

有効

4週時評価12ヵ月評価40mg2週毎

Adalimumab:GAIN39%68%14%33%*26%44%*020406080PlaceboPlacebo400mg4週毎

寛解

有効

寛解

有効

400mgを0,2,4週投与

6週時評価26週時評価Certolizumab

WELCOMEPRECISE2

22%33%35%55%*21%50%*020406080Placebo300mg0,4,8週投与

10週時評価300mg0,4,8週投与

Placebo寛解

有効

60週評価300mg4週毎

Placebo有効

Natalizumab

ENACT-1

ENACT-2PanaccioneRetal.:Gastroentrology2008,134(4),Suppl1,A-133,920VermeireSetal.:Gastroentrology2008,134(4),Suppl1,A-67,494SchreiberSetal.:NEnglJMed2007,357,239-250SandbornWJetal.:NEnglJMed2005,353,1912-1925寛解：CDAI≦150有効：CDAI70以上低下

*:p<0.05,vs.PlaceboMahadevan-VelayosU:DDW2008OptimizingtheuseofBiologicsinInflammatoryBowelDiseases.Sp208160/80mg検定：Logisticregression検定：Logisticregression検定：Cochran-Mantel-Haenszelχ2test各种抗体制剂与IFX输注有效性的比较

-Crohn病-各种抗体制剂的安全性与便利性抗TNFα制剂（3种制剂

Infliximab/Certolizumab/Adalimumab)・感染症発現率、悪性腫瘍、神経系、肝毒性、皮膚合併症差别不大。・肝脾T細胞淋巴瘤在免疫調節剤併用療法时有发生Natalizumab（抗α4整合素（Intergrin）抗体

）・总体安全性良好。・進行性多巣性白質脳症（PML）の発現

※多発性硬化症（MS）:2例、CD:1例（此後MS2例新発現）患者的选择

・8週間隔静注输注（Infliximab）・隔週自行注射（Adalimumab）・健康咨询中心4週皮下注射（Certolizumab）医師的选择・自己注射检测困难（感染症存在与否等）

安全性

便利性

Mahadevan-VelayosU:DDW2008OptimizingtheuseofBiologicsinInflammatoryBowelDiseases.Sp208分子靶点生物制剂名称研发阶段适应证获准应用US/EUTNFα4-整合素α4β7-整合素β7-整合素Madcam-1*IL12/23IFNγIL6受体IL2受体CD4CD3CD40CTLA-4**CD20IL-17CXCL10Infliximab（英夫利昔单抗）Adalimumab（阿达木单抗）Certolizumab

pegol（赛妥珠单抗）Golimumab（戈利木单抗）Etanercept（依那西普）Onercept（奥那西普）Natalizumab（那他珠单抗）Vedolizumab（MLN0002）rhuMab

β7（重组人β7单抗）PVisilizumabABT-874Ustekinumab（优斯它单抗）Fontolizumab（芳妥珠单抗）Tocilizumab（托珠单抗）Daclizumab（达利珠单抗）Basiliximab（巴利昔单抗）Visilizumab（维西珠单抗）Abatacept（阿贝西普）Rituximab（利妥昔单抗）cm-t412;N1-0401-01;Ch5D12AIN457;MDX-1100(IP-10)上市上市III期上市I期II期II期II期暂停III期停止III期停止停止I/Ⅱa期I期III期III期II期I期CD,UCCD,UCCDCD,UCCD,UCCD,UCUCUCCDCDCDCDUCUCCDUCCDCDCD,UCCD,UCCD,UCCD,UC/CD,UCCD,UCCD/UCCD/-各种单抗的分子靶点和研发进展克罗恩病的外科手术治疗手术指征内科治疗无效及并发症肠梗阻瘘形成脓肿形成急性肠穿孔大出血术后复发的预防手术治疗及术后复发（外科干预）MunkholmPetal.Gastroenterology.1993;105:1716.YearsPercentProbability020406080100025811141720±2SDDxN=373McLeodRSetal.Gastroenterology.1997;113:1823.204080100060%RecurrenceYears0123456Radiologic/Endoscopic

recurrenceSymptomatic

recurrence手术治疗及术后复发（临床与影像）SurgeryinCrohn’sDisease（Japan）cumurativeoperationratesHardtopreventsurgerybyordinarytreatmentofCDcumurativere-operationratesPASTPRESENTFUTUREEvolutionofanti-TNFsinUC主要用于中-重度UC：免疫抑制剂和激素失败者的拯救治疗激素抵抗重症UC，主要用于既往曾经用硫嘌呤类IFX之于UC：诱导和维持临床缓解ImpactonnaturalhistoryofUCunknown更多用于中-重度UC：免疫抑制剂和激素失败者的拯救治疗更多用于激素抵抗的重症anti-TNF之于UC：(IFX,ADM，golimumab)诱导和维持临床内镜缓解IFXinRCTs：较少结肠切除术更早更多用于中-重度UC所有激素抵抗和部分激素依赖将取代环孢素用于重症激素抵抗UCanti-TNF之于UC：(IFX,ADM，golimumab)

减少手术、防治致残进一步研究：长期疗效和安全性、临床相关药物检测5-ASAfailuredespiteanoptimaltreatmentSteroid-dependentUCSteroid-refractoryUCSteroids+AZA缓解/轻度：AZA中-重度：anti-TNFAnti-TNF启动(oroptimization若已用anti-TNF)+AZA溃疡性结肠炎治疗：推荐流程Persistentsignsofobjectiveinflammationat2–3months(calprotectinand/orendoscopy)Persistentsignsofobjectiveinflammationat2–3months(calprotectinand/orendoscopy)TherisksforCDsurgery1, 16.3%(95%CI,11.4%-23.2%),5 33.3%(95%CI,26.3%-42.1%)10y 46.6%(95%CI,37.7%-57.7%)TherisksforUCsurgery1, 4.9%(95%CI,3.8%-6.3%),5, 11.6%(95%CI,9.3%-14.4%),10y 15.6%(95%CI,12.5%-19.6%)RiskofSurgeryforIBDhasDecreased结论：CD确诊后1,5,10y手术风险,以及UC确诊后1年,10年手术风险在过去60年来显著降低(P<.05).FrolkisAD,DykemanJ,NegrónME,etal.Gastroenterology.2013Summary生物治疗改进了IBD的治疗模式(CD/UC).YESTERDAYsteroid-freeremissionandMH改变naturalhistory(手术).改进肠道功能、较少致残（治愈）TOMORROWearlyandaggressivelyCD:早期治疗，进展期治疗UC跟着CD走：早期治疗?FutureStudy(BenchtoBeside)分子遗传，易感基因发病机制：肠道微生态/肠黏膜屏障临床研究：免疫制剂；生物制剂溃疡性结肠炎黏膜损伤-重建相关基因DNA异常甲基化的意义探讨[国家自然科学基金81070289]COX-2调控的TLR4/NF