免疫与治疗性疫苗-课件

1免疫与治疗性疫苗

1免疫与治疗性疫苗12Content免疫学与疫苗1疫苗的经济学2治疗性疫苗的研究22Content免疫学与疫苗1疫苗的经济学2治疗性疫苗的研究23免疫学与疫苗3免疫学与疫苗34免疫学概述推动现代生命科学前进的三架马车

分子生物学（MolecularBiology）细胞生物学（CellBiology）免疫学（Immunology）

是研究免疫系统的结构与功能，理解其对机体有益的防卫功能和有害的病理作用及其机制，以发展有效的免疫学措施，实现防病治病的目的。4免疫学概述推动现代生命科学前进的三架马车45免疫学发展简史经验免疫学时期我国11世纪开始接种人痘；18世纪后叶，Jenner发明牛痘，19世纪欧洲推广5免疫学发展简史经验免疫学时期56科学免疫时期病原菌的发现和疫苗使用的推广

Pasteur观察到细菌、发明培养基、制备疫苗；Koch提出病原菌致病的概念抗体的发现、应用及细胞免疫的研究

抗体的发现；抗原的结构与抗原特异性；抗体是免疫球蛋白；抗体是四肽链结构；超敏反应；免疫耐受的发现；Burnet学说及其对免疫学发展的推动作用

6科学免疫时期病原菌的发现和疫苗使用的推广67现代免疫学时期抗原识别受体多样性的产生信号转导途径的发现细胞程序性死亡途径的发现造血与免疫细胞的发育应用免疫学的发展

DNA疫苗、基因工程制备重组细胞因子、免疫细胞治疗、完全人源抗体及口服自身抗原预防自身免疫疾病7现代免疫学时期抗原识别受体多样性的产生7821世纪的免疫学人类基因组计划完成，已进入后基因时代，从基因结构转向功能基因研究。今后仍要以免疫细胞及免疫学方法为主要手段，研究并开发功能基因及功能蛋白，以防治疾病、提高健康、预防生物恐怖。免疫学必将做出更大贡献。821世纪的免疫学人类基因组计划完成，已进入后基因时代，从基89机体的免疫非特异性免疫：动物机体与生俱有的抵御微生物或者外来异物侵袭的能力，特点是生来就有，非某一个体特有，也不是专对于某一病原起作用，防御机制包括生理屏障、吞噬作用、炎症反应、发热反应和生物活性物质的合成。特异性免疫：是个体发育过程中接触抗原后发展而成的免疫能力，包括体液免疫和细胞免疫。有明显的针对性，只对特异病原有作用，是后天获得的。9机体的免疫非特异性免疫：动物机体与生俱有的抵御微生物或者外910机体的免疫即刻非特异性免疫应答阶段：（0－4小时）

生理屏障：皮肤及其附属成分的屏障作用。吞噬细胞：吞噬清除。激活补体旁路途径。早期非特异性免疫应答阶段：（4－96小时）

吞噬细胞活化吞噬功能增强；分泌细胞因子——引起炎症反应。①免疫效应分子进入感染部位②吸引招募吞噬细胞③激活NK细胞等特异性免疫应答诱导阶段：96小时之后

吞噬细胞作为专职抗原提呈细胞，诱导产生特异性免疫应答。10机体的免疫即刻非特异性免疫应答阶段：（0－4小时）1011病原微生物病原微生物复制上皮细胞层巨噬细胞树突状细胞

NK细胞特异性免疫应答11病原微生物病原微生物复制上皮细胞层巨噬细胞树突状细胞1112特异性免疫应答主要参与细胞抗原呈递细胞（AntigenPresentingCell,APC）、T、B细胞。分类细胞免疫应答：CellularImmuneResponses;体液免疫应答：HumoralImmuneresponses.过程：启动；活化；效应及稳态恢复。12特异性免疫应答主要参与细胞1213APCCTLThTh细胞免疫应答13APCCTLThTh细胞免疫应答1314

CD4+/CD8+

T细胞

致敏

T细胞

CD4+TH1（炎性T细胞）CD8+致敏T细胞IL-2IFN-TNF穿孔素颗粒酶TNF1、促进白细胞与血管内皮细胞粘附；吸引白细胞进入炎症区域2、活化巨噬细胞和NK细胞3、促进T细胞分泌细胞因子杀伤靶细胞单个核细胞浸润为主及局部炎症，介导细胞免疫应答APC/靶细胞

CD4+TH2细胞免疫应答IL-4IL-5IL-10

促进抗体产生，介导体液免疫应答14CD4+/CD8+1415Th

B7MHC-IITCR

CD4

ICAMLFA-1APCThThBCD40LCD40分泌细胞因子ThBBBTh细胞活化、增殖B细胞扩增浆细胞BCR抗原Bm

CD28体液免疫应答15ThB7MHC-II1516体液免疫应答的特点1、初次免疫应答（PrimaryHumoralResponse）

概念：宿主第一次接触外来抗原后，血清中出现特异性抗体的过程。

特点：延迟相6－10天；早期为低亲和力的IgM，后期以IgG为主；抗体的高峰浓度低，维持时间短。2、再次免疫应答（SecondaryHumoralResponse）概念：曾被某抗原免疫过的宿主再次接触该抗原时，血清中迅速出现特异性抗体的过程。特点：延迟相4－5天；抗体以IgG为主；亲和力高；高峰浓度高，维持时间长。16体液免疫应答的特点1617初次与再次体液免疫应答再次应答初次应答初次免疫再次免疫天数07142128354210000010000100010010

10抗原特异性血清抗体滴度（Log）IgGIgM17初次与再次体液免疫应答再次应答初次应答初次免疫再次免疫天1718疫苗疫苗的概念凡具有抗原性接种于机体可产生特异的自动免疫力，可抵御传染病的发生或流行的制剂总称为疫苗，近年出现了以免疫方式达到治疗疾病作用的“治疗性疫苗”。疫苗的分类灭活疫苗减毒活疫苗亚单位疫苗基因工程疫苗抗血清18疫苗疫苗的概念1819灭活疫苗细菌、病毒或立克次氏体的培养物用化学或物理方法灭活制成，使之完全丧失对原来靶器官的致病力，而仍保存相应抗原的免疫原性。细菌性病毒疫苗如伤寒疫苗；病毒性灭活疫苗如乙型肝炎灭活疫苗。类毒素，使细菌在液体培养条件下，产生外毒素，经脱毒提纯等工艺制成。如白喉类毒素。19灭活疫苗细菌、病毒或立克次氏体的培养物用化学或物理方法灭1920减毒活疫苗将病原微生物（细菌或病毒）在人工培养的条件下，促使产生定向变异，使其极大程度地丧失致病性，但仍保持一定的剩余毒力、免疫原性和繁殖能力。细菌性减毒活疫苗如卡介苗、鼠疫减毒活疫苗；病毒性减毒活疫苗如麻疹减毒活疫苗，脊髓灰质炎减毒活疫苗。20减毒活疫苗将病原微生物（细菌或病毒）在人工培养的条件下，2021亚单位疫苗是从细菌或病毒培养物中，以生物化学和物理方法提取纯化有效特异性抗原制成的疫苗。如流感亚单位疫苗。血凝素(HA)神经氨酸酶(NA)21亚单位疫苗是从细菌或病毒培养物中，以生物化学和物理方法提2122222223基因工程疫苗通过生物工程技术将有效的特异性抗原的基因插入易于增殖的载体（细菌或细胞），在载体增值的时候可表达有效特异性抗原，制成疫苗。如我国现有的重组酵母乙型肝炎基因工程疫苗。23基因工程疫苗通过生物工程技术将有效的特异性抗原的基因插入2324242425血清此类免疫制剂属于特异性免疫球蛋白，具有抗体属性，输入人体内使之产生被动免疫，达到预防或治疗疾病的目的；抗毒素，如用类毒素免疫大动物（马或骡）使之产生高效抗体。这种抗体输入机体后，能对相应细菌在机体内产生的毒素起中和作用，故名“抗毒素”，如白喉和破伤风毒素；抗血清，用脱毒毒素、细菌和病毒等作为抗原免疫动物，取动物血浆蛋白提取其抗免疫球蛋白，如抗蛇毒、抗炭疽和抗狂犬病血清；特异性免疫球蛋白，与抗毒素和抗血清不同的是用抗原免疫人体使之产生特异性抗体，取其血浆，提取和抗原相应的特异性免疫球蛋白，因为它们是同种异体的，具有反应小、预防或治疗效果好、注射剂量小和在体内半衰期长等优点，如人血破伤风免疫球蛋白和抗乙型肝炎免疫球蛋白。25血清此类免疫制剂属于特异性免疫球蛋白，具有抗体属性，输入2526狂犬病26狂犬病2627我国预防性疫苗研究使用情况简介正在使用的传统疫苗已更新换代的疫苗正在更新换代的疫苗正在研发的新疫苗代表着我国现时状况和发展趋势！27我国预防性疫苗研究使用情况简介2728现在使用的传统疫苗细菌性疫苗：

卡介菌、鼠疫、布氏杆菌、炭疽

病毒性疫苗：

麻疹、腮腺炎、脊髓灰质炎28现在使用的传统疫苗细菌性疫苗：

卡介菌、鼠疫、布氏2829卡介苗（急需有换代产品，但尚未有突破性进展）历史1921开始用于儿童，1928年以后在全世界广泛使用，至今已接种40亿人，现在每年有1亿儿童接种。接种方法早期为口服，二十世纪50年代后改为皮内接种。安全性40亿人接种，是世界上最安全的疫苗之一。但对免疫缺陷者不安全。对感染艾滋病毒者接种卡介菌要慎重。WHO建议可对无症状的感染艾滋病毒者接种卡介苗；而不能给有症状的患者接种。

29卡介苗（急需有换代产品，但尚未有突破性进展）历史2930卡介苗（急需有换代产品，但尚未有突破性进展）使用效果

用卡介苗预防肺结核已超70年，各种临床观察实验有数十次。WHO综合分析免疫保护力在50%，但这只是理论计算数据，根据每年发病人数估计，卡介苗预防肺结核的作用十分有限。从人类消灭天花的经验推测，疫苗的免疫保护力必须达到80%以上才有可能预防该种传染病，并进一步控制和消灭它。因此卡介苗的效果显然不尽如意，研制和开发新的结核疫苗势在必行。

对于防止结核杆菌的播散，预防结核性脑膜炎和粟粒性结核等重症结核病的免疫保护力十分显著。在多次大规模临床试验中平均保护力在75%。数十年来它拯救了数百万儿童的生命。对于预防脑膜炎和粟粒性结核来说，在发展中国家继续广泛接种卡介苗的计划是有积极意义的。30卡介苗（急需有换代产品，但尚未有突破性进展）使用效果

3031卡介苗（急需有换代产品，但尚未有突破性进展）新疫苗研究

BCG重组疫苗和DNA疫苗

人型结核杆菌基因在BCG中表达，19X103和38X103脂蛋白质已经表达，其他保护性抗原基因也在进行尝试。DNA疫苗在小鼠实验中有保护效果。

营养缺陷型减毒活疫苗

牛型结核菌BCG营养缺陷型减毒活疫苗：甲硫氨酸或亮氨酸生物合成缺陷；人型结核菌BCG营养缺陷型减毒活疫苗：亮氨酸生物合成缺陷，有效，但毒力恢复频率高。31卡介苗（急需有换代产品，但尚未有突破性进展）新疫苗研究

3132已经更新换代的疫苗多糖疫苗

伤寒Vi多糖疫苗纯化疫苗

精制狂犬疫苗、流感亚单位疫苗和裂解疫苗基因工程疫苗

乙肝疫苗32已经更新换代的疫苗多糖疫苗3233历史早期使用的伤寒疫苗主要是灭活的全菌体疫苗，经工艺的多次改进发展成为热灭活-酚防腐或丙酮灭活全菌体疫苗，保护率为60-70%，但副反应大。美国和法国联合研究成功纯化伤寒Vi多糖疫苗，商业化产品1989年问世。

使用现状我国20世纪80年代开始伤寒Vi多糖疫苗研究，2019年开始生产。疫苗经肌肉或皮下深部一次性接种，90%以上个体有4倍以上抗荚膜多糖抗体产生，抗体水平维持3年，但加强免疫没有回忆反应，诱生的抗体与首次接种相近。保护力十分显著，统计的2200万人接种人群，6人发生了伤寒，其中确认免疫接种失败的2人。

发展趋势

伤寒Vi多糖疫苗缺点有两个；其一是2岁以下儿童没有保护性免疫反应，其二是没有再次接种的免疫记忆反应，因为多糖是T细胞非依赖性抗原。因此发展多糖蛋白结合疫苗已在研究中。另外在各种伤寒减毒疫苗加以改造，引入Vi多糖基因。伤寒Vi多糖疫苗33伤寒Vi多糖疫苗3334年代国外发状况年代国内发展状况1908成年脑组织苗1919成年脑组织苗1955幼年脑组织苗不详幼年脑组织苗1960地鼠肾细胞苗1980地鼠肾细胞苗

1994浓缩苗

2000纯化精制苗

2019Vero细胞纯化苗狂犬疫苗国内外发展比较

狂犬疫苗效果和安全评价

我国的地鼠肾细胞苗接种5针后有明显的保护，但与国外的二倍体细胞苗比较，抗体产生较晚，对严重复咬伤者或潜伏期短者不能保护。按WHO建议，狂犬灭活疫苗的效力必须在2.5U以上，由此研制了浓缩苗。解决了抗原量不足的问题。浓缩后的细胞杂质增多，使副反应加重，从而有研制了纯化苗。纯化苗的效果好，副反应低，是我国目前使用的疫苗。发展趋势

当前使用的地鼠肾细胞纯化苗，可能随着要求的不断提高，可能对原代细胞的外源性因子进行严格控制，生产成本可能要大幅提高，因此用传代细胞生产的疫苗将有可能是下一步的换代产品。法国的基因工程口服疫苗已经应用到野生动物的免疫，我国也有同类产品在前期研究，但离市场化有较大距离。

34年代国外发状况年代国内发展状况1908成年脑组织苗1913435乙肝疫苗历史

1964年发现澳大利亚抗原，1971年将含有高滴度的HBsAg血浆稀释后加热，接种志原者，证明能产生抗体，有保护力。在此基础上美国NIH作出了纯化血源苗。我国19890年生产血源苗，多年的应用表明，血源苗遥效果是理想的，抗体阳转率在90%左右。但长期使用阳性有血安全性问题，而乙肝病毒无法在体外培养，因此发展基因工程疫苗成为乙肝疫苗换代产品的必然趋势，国内外相继研制出了真核表达的乙肝疫苗。乙肝基因工程疫苗

乙肝疫苗是目前国内正式使用的唯一一个基因工程疫苗品种。国产的是中国预防医学科学院阮力研究员研制的CHO细胞表达的乙肝基因工程疫苗，从国外引进的是酵母细细胞表达的乙肝基因工程疫苗，我国目前这两种疫苗用于预防乙肝，血源疫苗已经停止生产。

发展趋势

怎么解决5-15%无反应性。35乙肝疫苗历史3536正在更新换代的疫苗百日咳疫苗历史

20世界30年代开始使用灭活百日咳菌体疫苗，百日咳的发病率明显下降。我国百日咳的发病率从1978年到2019年下降了99.6%。HWO估计，每年有7000万儿童接种该疫苗受到保护。但接种全菌体疫苗产生的严重副反应使一些国家接种率下降，随之又出现百日咳流行，重新接种疫苗后百日咳发病率又明显下降。

现在状况日本于1981年首先研究成功含有百日咳毒素（PT）和丝状血凝素（FHA）的无细胞百日咳疫苗，并代替了百日咳菌体疫苗。我国于1991年研制成无细胞百日咳疫苗。从临床观察来看，无细胞百日咳疫苗与老疫苗相比，免疫效果相当或更高，副反应明显降低。目前全世界有十几个国家推广使用新疫苗，我国目前新老疫苗并存，也在逐步推广。36正在更新换代的疫苗百日咳疫苗3637正在研发的新疫苗“十一五”期间，科技部加大了对疫苗创新研发的支持力度，立项支持了100多个疫苗品种的研发，资助经费达3亿多元。在国际艾滋病疫苗研发遭遇困难的时候，我国艾滋病疫苗已经启动Ⅱ期临床试验；在SARS疫苗、人用禽流感疫苗、重组型肝炎疫苗等研发方面，我国已走在世界前列。手足口病疫苗正在研制，乙肝治疗性疫苗进入临床试验。37正在研发的新疫苗“十一五”期间，科技部加大了对疫苗创新研3738疫苗的经济学38疫苗的经济学3839疫苗的分类一类疫苗是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗。一类疫苗包括：乙型肝炎疫苗、卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破联合疫苗、麻腮风联合疫苗、甲型肝炎疫苗、流脑疫苗、乙脑疫苗等；二类疫苗是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗，如水痘疫苗、流感疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗、肺炎疫苗、轮状病毒疫苗、伤寒Vi多糖疫苗、痢疾疫苗等。39疫苗的分类一类疫苗是指政府免费向公民提供，公民应当依照政3940疫苗的价值疫苗代表了生物医学的最高承诺：疾病预防！收益>>投入！40疫苗的价值疫苗代表了生物医学的最高承诺：收益>>投入4041疫苗的供给（国际）目前全球约有20家企业被世界卫生组织认定为疫苗生产商；最大的5家跨国企业是葛兰素史克、赛诺菲-巴斯德、默克、惠氏制药、诺华制药；前四大公司的疫苗销售额在2019年都超过20亿美元，共占据了全球约85%的市场份额；葛兰素史克以占据世界24%的市场份额位列第一，是目前世界最大的疫苗生产和供应厂商。41疫苗的供给（国际）目前全球约有20家企业被世界卫生组4142疫苗的供给（国内）2009年，我国疫苗市场规模约为90.2亿元。预计在未来几年，国内疫苗市场年复合增长率将超过15%。从数量上看，2009年我国一类疫苗占整个疫苗市场的80%左右；但从销售收入来看，我国一类疫苗只占整个疫苗市场的36%。42疫苗的供给（国内）2009年，我国疫苗市场规模约为94243疫苗的供给（国内）43疫苗的供给（国内）4344我国一类疫苗市场我国一类疫苗市场的疫苗供给基本为中生集团旗下的六大所所垄断，占据了计划疫苗市场的90%，其产品覆盖国内疫苗产品的绝大部分，计划免疫疫苗规模的扩大，将会给疫苗供应商带来更多的机会和利润。44我国一类疫苗市场我国一类疫苗市场的疫苗供给基本为中生集团4445我国一类疫苗的市场走向极少数民营企业进入乙肝疫苗和乙脑减毒活疫苗的供应市场，但随着部分二类疫苗被纳入一类疫苗范围，预计今后民营企业将进一步抢滩一类疫苗市场；此外，外资企业也可能进入我国一类疫苗市场；总体来看，今后我国一类疫苗市场由国有疫苗企业独占的局面很可能会被打破。45我国一类疫苗的市场走向极少数民营企业进入乙肝疫苗和乙脑减4546我国二类疫苗市场市场规模从2019年的27.7亿元增长到2009年的57.95亿元，年复合增长率达到28%；我国二类疫苗以狂犬疫苗、流感疫苗、流脑疫苗（除A群流脑疫苗和A群C群流脑疫苗）、b型流感嗜血杆菌结合疫苗、水痘、肺炎、乙脑灭活疫苗等为主要品种。46我国二类疫苗市场市场规模从2019年的27.7亿元4647我国二类疫苗市场外资企业依靠销售、管理、科研、资本等方面的优势，在中国建立了自己的代理机构，从而进军我国疫苗市场；2009年，外资企业批签发疫苗数量占二类疫苗总量的比重从2019年的10%上升至2009年的17%，但销售收入则维持在25%左右。我国疫苗企业的力量也在不断壮大，通过自主创新，研发新产品，结合成本和市场方面的优势，国产疫苗的市场竞争力不断提升；民营企业疫苗批签发数量占二类疫苗的份额持续增长，2009年已达到49%，销售收入则从2019年的32%上升到2009年的45%。47我国二类疫苗市场外资企业依靠销售、管理、科研、资本等方面4748疫苗企业举例葛兰素史克公司是世界上最大的疫苗生产和供应商，也是联合国世界卫生组织最大的疫苗供应商，在全球41个国家和地区有108个生产基地，产品供应140个国家和地区，每年为100多个发展中国家提供3亿人份的疫苗。虽然经历了金融危机的洗礼，葛兰素史克公司在中国疫苗业务仍然增长强劲，2009年其中国疫苗业务比去年同期增长38%。48疫苗企业举例葛兰素史克公司4849GSK在中国的疫苗贺福立适甲型肝炎灭活疫苗双福立适甲、乙型肝炎联合疫苗威可檬水痘减毒活疫苗普祥立适麻疹、腮腺炎、风疹减毒活疫苗贺新立适b型流感嗜血杆菌结合疫苗福禄立适流行性感冒裂解疫苗安在时重组(酵母)乙型肝炎疫苗英芬立适吸附无细胞百日咳、白喉、破伤风联合疫苗49GSK在中国的疫苗贺福立适4950中国生物技术集团公司中国生物技术集团公司为国务院国有资产监督管理委员会管理的国有重要骨干企业，是中国最大的疫苗和血制品生产供应商；新中国成立以来，中生集团所属各生物制品研究所向市场提供了包括计划免疫所需的各类疫苗和治疗用品，使我国彻底消灭了天花和基本消灭了脊髓灰质炎等恶性传染病；自1978年国家实施计划免疫以来，中生集团生产的各类预防制品在我国共减少麻疹、白喉、百日咳、脊髓灰质炎、结核、破伤风等6种疾病的发病3亿多人次，减少死亡400多万人，减少住院费用400多亿元人民币；50中国生物技术集团公司中国生物技术集团公司为国务院国有资产5051中国生物技术集团公司1985年中生集团在国内最先研制成功乙型肝炎疫苗，经十余年的推广使用，使乙肝传播得到有效控制，特别是新生儿乙肝感染率已由10%下降到1%；近年来，中生集团又在世界上首先研究出痢疾疫苗、轮状病毒疫苗等，在国内首先研制成具有自主知识产权的乙型脑炎减毒活疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗。51中国生物技术集团公司1985年中生集团在国内最先研制成5152我国疫苗的需求中国有13亿人口，约占世界人口的五分之一。每年1500万新生儿是计划免疫的接种对象，同时人口老龄化也使老年人对疫苗的需求增加；中国政府加大了对疾病预防系统的投入，2019年的投入达到50亿元人民币，相当于前5年的总和，随着国家免疫规划的扩大，在政策驱动下，计划内疫苗需求将持续强劲增长；经历了非典、禽流感、甲型H1N1流感后，人们更加注重对自身健康安全方面的保护，第二类疫苗（受种者自行买单）如流感疫苗、水痘疫苗的需求也持续上升；新型疫苗的不断问世扩大了疫苗的适用范围，刺激了市场需求的增长。52我国疫苗的需求中国有13亿人口，约占世界人口的五分之5253疫苗细分市场的需求我国儿童计划免疫

我国已纳入儿童计划免疫的疫苗有卡介苗、骨髓灰质炎疫苗、百日咳-白喉

-破伤风联合疫苗、麻疹疫苗、乙肝疫苗5种。53疫苗细分市场的需求我国儿童计划免疫5354疫苗细分市场的需求乙肝疫苗需求

来自卫生部网站引用专家的估计，全国目前有2000万名慢性乙肝患者。全球感染乙型肝炎病毒人数为20亿，我国为6.9亿；全球乙型肝炎病毒表面抗原携带者为3.5亿，我国为2.1亿；全球每年死于乙型肝炎病毒感染引起疾病的人数为75万，我国为28万人。乙型肝炎流行对人民健康危害严重，社会经济负担沉重。我国每年用于肝炎和肝病的医疗、保健费用高达1000多亿元。我国乙肝疫苗需求未来几年均将保持平稳。54疫苗细分市场的需求乙肝疫苗需求5455疫苗细分市场的需求流感疫苗需求

业内专家表示，目前我国的流感疫苗市场每年以25%左右的速度增长，远远高于药品的增长速度。特别是近年来甲型H1N1流感的爆发，我国的流感疫苗需求呈爆炸性增长。世界卫生组织估计，甲型H1N1流感疫苗年需求量为49亿剂。卫生部表示，我国约有3.9亿人需要接种甲流疫苗。

目前，我国居民的疫苗接种率还很低。以流感疫苗为例，我国的接种率不到2%，而欧美发达国家接种率普遍达到了20%～30%，加拿大更是达到了45%的接种率。

随着近年来流感疫情的变化以及居民预防接种意识的普遍增强，我国居民的接种率将会逐步提高，所以，我国疫苗市场发展潜力巨大。55疫苗细分市场的需求流感疫苗需求5556中国市场潜力巨大！56中国市场潜力巨大！5657治疗性疫苗的研究57治疗性疫苗的研究5758治疗性疫苗可打破机体免疫耐受，调节机体免疫系统功能，增强机体特异性免疫反应，从而起到积极治疗作用的疫苗——治疗性疫苗。免疫耐受是指对抗原特异性应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异性免疫效应细胞及特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象。治疗性疫苗能在已患病个体诱导特异性免疫应答，消除病原体或异常细胞，使疾病得以治疗，是抗病毒、抗肿瘤的新治疗手段，主要应用于目前尚无有效治疗药物的疾病，如肿瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥、超敏反应等。58治疗性疫苗可打破机体免疫耐受，调节机体免疫系统功能，增强5859治疗性疫苗与传统预防性疫苗的区别

项目治疗性疫苗预防性疫苗对象曾感染病毒，已发病，多为持续感染的机体从未感染的健康群体目的治疗疾病预防疾病适用者状况免疫力低下或有不同程度的免疫缺陷与免疫耐受者健康,免疫功能基本正常抗原要经过分子设计、重组构建以获得与天然病毒蛋白结构类似的新抗原分子天然结构的病毒蛋白佐剂诱生作用更强的佐剂，如脂质体、CpG-ODN等铝佐剂免疫应答类型细胞免疫体液免疫监测手段没有确定的检测指标，要结合临床症状、体征、疾病等试验指标进行综合测试通过实验室检测保护性抗体效果评价有特殊的客观指标，每种疫苗均有待建立评价标准，并需要结合临床症状及化验指标有较成熟的客观指标(抗体测定)，结果准确、可靠不良反应伴有免疫损伤及其他不良反应无病理作用适应范围传染性疾病和非传染性疾病(肿瘤、高血压、糖尿病、alzheimer病、自身免疫、过敏反应等)传染性疾病59治疗性疫苗与传统预防性疫苗的区别项目治疗性疫苗预防性疫5960治疗性疫苗的作用机制

治疗性疫苗应用对象为已感染病毒的个体，此时机体已具有病毒的抗原，但由于机体免疫应答部份低下或欠缺，从而不能支撑正常作用。解释：治疗性疫苗通过不同途径将微生物抗原提呈免疫系统，弥补或激发机体的免疫应答反应（尤其是细胞毒性T淋巴细胞的杀伤活性），从而达到清除病毒的治疗作用。机体接受治疗性疫苗后，刺激T/B细胞增殖，激活巨噬细胞，促进NK细胞杀伤肿瘤细胞。例如，卡介苗治疗肿瘤就是通过增强机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用而治疗肿瘤，也就是说在使患者的免疫系统在对新的基因重组体产生反应的同时，也排斥打击自身类似病原，从而达到治疗的效果。

60治疗性疫苗的作用机制治疗性疫苗应用对象为已感染病毒的个6061研究注意免疫原的选择与优化

治疗性疫苗所用免疫原的选择需在深入研究治疗对象的免疫应答基础上选定。根据病原学的特点，一般选用的微生物抗原应为能引起中和性抗体及可诱生杀伤性T细胞（CTL）免疫应答的抗原；但还必须考虑患者的免疫应答，即患者已产生和未产生的免疫应答。为了更有效地刺激患者的免疫应答，有学者开展了嵌合免疫原或联合免疫原型的疫苗。61研究注意免疫原的选择与优化6162研究注意动物模型的建立

为考核治疗性疫苗的疗效，需要建立模拟人体感染的动物模型。一种是在灵长类动物，如黑猩猩，猿猴中寻找相似的持续感染，如猴免疫缺陷病（SIV），或是在非灵长类动物中寻找类似感染，如类似人乙肝病毒的土拨鼠或鸭乙肝动物模型；或模拟人HSVⅡ，在雌性豚鼠中建立生殖道疱疹病毒感染等。另一种建立有病毒基因整合的转基因动物，如用HBV基因建立的转基因小鼠。

62研究注意动物模型的建立6263研究注意临床应用的重要性治疗性疫苗和预防性疫苗的很重要区别是前者需要临床医生的积极参与（禁忌症与适应症）。由于治疗性疫苗的对象是患者，因此常伴有免疫低或其他病理变化，在使用疫苗时需较预防性疫苗更为慎重。选择对象时应有严格标准，对每种疫苗的疗效也应用不同的评价标准。在免疫应答出现时还可能伴有免疫损伤而出现不良反应，需要医生协同进行判断。63研究注意临床应用的重要性6364治疗性疫苗的基本类型蛋白质复合重构治疗性疫苗细胞疫苗基因疫苗64治疗性疫苗的基本类型蛋白质复合重构治疗性疫苗6465蛋白质复合重构治疗性疫苗

治疗性疫苗靶抗原的结构或组合需相近又有异于传统疫苗的靶抗原，能唤起患病机体的功能性免疫应答。实践证明可从以下三方面对蛋白质疫苗进行改造：1）在蛋白质水平上进行修饰，如脂蛋白化；2）在组合上进行多蛋白的复合及多肽偶联；3）在结构或构型上加以改造，如固相化、交联、结构外显及构象限定等。65蛋白质复合重构治疗性疫苗治疗性疫苗靶抗原的结构或组合需6566细胞疫苗以细胞为组成的疫苗主要有肿瘤细胞和树突状细胞（DC）疫苗。以各种辅助分子修饰肿瘤细胞或DC细胞可增强其免疫原性，达到治疗的目的。修饰可发生于多个环节，如偶联表达，共构建、质粒转染、共注射等。2019年4月，美国FDA正式批准应用细胞肿瘤疫苗（Provenge）治疗前列腺癌，该疫苗是首个FDA批准的自体细胞免疫治疗药物，利用患者自身的抗原递呈细胞来刺激患者的自身免疫系统，从而对抗前列腺癌。

66细胞疫苗以细胞为组成的疫苗主要有肿瘤细胞和树突状细胞（D6667基因疫苗基因疫苗又称DNA疫苗，其原理是通过将编码抗原的质粒直接导入机体组织，在注射局部表达该抗原，从而诱生抗原特异性体液和细胞免疫应答。基因疫苗优点如下：（1）可在基因水平上操作和改造；（2）体内表达抗原，使其与天然抗原在空间构象，抗原性上更为接近；（3）可模拟体内感染过程及天然抗原的MHCI和MHCII的呈递过程；（4）可诱生抗体和特异性CTL应答；（5）生产周期短，经济实用。67基因疫苗基因疫苗又称DNA疫苗，其原理是通过将编码抗原的6768某些人类治疗性疫苗的研究现状AIDS疫苗

艾滋病目前尚无一种有效的治疗措施，治疗性疫苗为艾滋病的研究提供了崭新的思路。目前应用DNA免疫和用抗原抗体重组方法制备新型的HIV治疗性疫苗正在进行中。研究结果显示，不同的艾滋病疫苗分别具有很好的耐受性，使T细胞产生CTL反应和抗体反应，即产生广泛的HIV特异性免疫反应。68某些人类治疗性疫苗的研究现状AIDS疫苗6869某些人类治疗性疫苗的研究现状乙型肝炎治疗性疫苗

慢性HBV感染者或携带者具有发生肝细胞癌的潜在危险，而至今尚无有效治疗乙型肝炎的药物。目前，乙肝治疗性疫苗的研究在多分子蛋白疫苗、抗原抗体复合物表位疫苗及DNA疫苗方面均取得一定的进展，为治疗慢性乙肝提供了新的手段。据统计，到2019年1月为止，已有四个治疗性乙肝疫苗进入临床试验：抗原体复合物治疗性乙肝疫苗、治疗性乙肝合成肽疫苗、高剂量乙肝疫苗、质粒治疗性乙肝DNA疫苗。69某些人类治疗性疫苗的研究现状乙型肝炎治疗性疫苗6970某些人类治疗性疫苗的研究现状幽门螺旋杆菌的治疗性疫苗

幽门螺旋杆菌感染的传统治疗方案面临着耐药性和依从性差的问题，而其治疗性疫苗有很大的发展潜力。目前已有的治疗性疫苗有以下几类：幽门螺旋杆菌（HP）抗原蛋白加佐剂、表达尿素酶抗原的减毒沙门氏菌疫苗、HP裂解物加上佐剂、HP的灭活全菌疫苗等，实验证明它们均能有效地清除幽门螺旋杆菌，并呈现出一定的优势。70某些人类治疗性疫苗的研究现状幽门螺旋杆菌的治疗性疫苗7071某些人类治疗性疫苗的研究现状单纯疱疹病毒（HSV）疫苗

迄今HSV治疗性疫苗的研究最为迅速。自80年代中期，研究者已应用豚鼠作为疱疹病毒感染模型研究疱疹病毒疫苗降低复发率等。目前，用更多的不同HSV-II抗原组合以及用新的佐剂以增强疫苗的治病效果正在进行中。71某些人类治疗性疫苗的研究现状单纯疱疹病毒（HSV）疫苗7172某些人类治疗性疫苗的研究现状子宫颈癌治疗性疫苗

子宫颈癌与人乳头病病毒（HPV）密切相关,分子生物学、免疫学、多肽生化等学科的迅猛发展推动了子宫颈癌治疗性疫苗的研究。目前重组蛋白疫苗，多肽疫苗已进入二期临床试验，并显示出良好的前景。72某些人类治疗性疫苗的研究现状子宫颈癌治疗性疫苗7273某些人类治疗性疫苗的研究现状自身免疫病疫苗

目前类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、格林-2巴利综合征(GBS)、1型糖尿病等器官特异性疾病以及器官非特异性疾病系统性红斑狼疮(SLE)的疫苗研制正在进行中。73某些人类治疗性疫苗的研究现状自身免疫病疫苗7374治疗性疫苗的开发现状

治疗性疫苗针对的疾病公司或单位研制或临床研究阶段疱疹病毒感染Biocine，RaeLynBurke临床Ⅱ/Ⅲ期SmithKlineBeecham临床Ⅱ/Ⅲ期MoncelSlaoul临床Ⅱ/Ⅲ期乙型肝炎

复旦大学临床III期

巴斯德研究所临床Ⅱ/Ⅲ期Vical动物实验阶段Cytel临床Ⅰ/Ⅱ期Viagene临床Ⅰ/Ⅱ期SmithKlineBeecham临床Ⅱ期74治疗性疫苗的开发现状治疗性疫苗针对的疾病公司或单位7475病毒性疣Laceyetal临床Ⅱ期

爱滋病Oleske（FrancisXavierBaground）临床Ⅱ期瑞典Karolinska研究所等临床Ⅰ期美国NIH临床Ⅰ期结核病J.Stanford（美、英）临床Ⅲ期印度临床Ⅲ期英国医学研究委员会动物实验

麻风病Convit（委内瑞拉）临床Ⅲ期Talwar（印度）临床Ⅲ期

利什曼体Convit（委内瑞拉）临床Ⅲ期治疗性疫苗的开发现状

75病毒性疣Laceyetal临床Ⅱ期Olesk7576谢谢！76谢谢！7677免疫与治疗性疫苗

1免疫与治疗性疫苗7778Content免疫学与疫苗1疫苗的经济学2治疗性疫苗的研究22Content免疫学与疫苗1疫苗的经济学2治疗性疫苗的研究7879免疫学与疫苗3免疫学与疫苗7980免疫学概述推动现代生命科学前进的三架马车

分子生物学（MolecularBiology）细胞生物学（CellBiology）免疫学（Immunology）

是研究免疫系统的结构与功能，理解其对机体有益的防卫功能和有害的病理作用及其机制，以发展有效的免疫学措施，实现防病治病的目的。4免疫学概述推动现代生命科学前进的三架马车8081免疫学发展简史经验免疫学时期我国11世纪开始接种人痘；18世纪后叶，Jenner发明牛痘，19世纪欧洲推广5免疫学发展简史经验免疫学时期8182科学免疫时期病原菌的发现和疫苗使用的推广

Pasteur观察到细菌、发明培养基、制备疫苗；Koch提出病原菌致病的概念抗体的发现、应用及细胞免疫的研究

抗体的发现；抗原的结构与抗原特异性；抗体是免疫球蛋白；抗体是四肽链结构；超敏反应；免疫耐受的发现；Burnet学说及其对免疫学发展的推动作用

6科学免疫时期病原菌的发现和疫苗使用的推广8283现代免疫学时期抗原识别受体多样性的产生信号转导途径的发现细胞程序性死亡途径的发现造血与免疫细胞的发育应用免疫学的发展

DNA疫苗、基因工程制备重组细胞因子、免疫细胞治疗、完全人源抗体及口服自身抗原预防自身免疫疾病7现代免疫学时期抗原识别受体多样性的产生838421世纪的免疫学人类基因组计划完成，已进入后基因时代，从基因结构转向功能基因研究。今后仍要以免疫细胞及免疫学方法为主要手段，研究并开发功能基因及功能蛋白，以防治疾病、提高健康、预防生物恐怖。免疫学必将做出更大贡献。821世纪的免疫学人类基因组计划完成，已进入后基因时代，从基8485机体的免疫非特异性免疫：动物机体与生俱有的抵御微生物或者外来异物侵袭的能力，特点是生来就有，非某一个体特有，也不是专对于某一病原起作用，防御机制包括生理屏障、吞噬作用、炎症反应、发热反应和生物活性物质的合成。特异性免疫：是个体发育过程中接触抗原后发展而成的免疫能力，包括体液免疫和细胞免疫。有明显的针对性，只对特异病原有作用，是后天获得的。9机体的免疫非特异性免疫：动物机体与生俱有的抵御微生物或者外8586机体的免疫即刻非特异性免疫应答阶段：（0－4小时）

生理屏障：皮肤及其附属成分的屏障作用。吞噬细胞：吞噬清除。激活补体旁路途径。早期非特异性免疫应答阶段：（4－96小时）

吞噬细胞活化吞噬功能增强；分泌细胞因子——引起炎症反应。①免疫效应分子进入感染部位②吸引招募吞噬细胞③激活NK细胞等特异性免疫应答诱导阶段：96小时之后

吞噬细胞作为专职抗原提呈细胞，诱导产生特异性免疫应答。10机体的免疫即刻非特异性免疫应答阶段：（0－4小时）8687病原微生物病原微生物复制上皮细胞层巨噬细胞树突状细胞

NK细胞特异性免疫应答11病原微生物病原微生物复制上皮细胞层巨噬细胞树突状细胞8788特异性免疫应答主要参与细胞抗原呈递细胞（AntigenPresentingCell,APC）、T、B细胞。分类细胞免疫应答：CellularImmuneResponses;体液免疫应答：HumoralImmuneresponses.过程：启动；活化；效应及稳态恢复。12特异性免疫应答主要参与细胞8889APCCTLThTh细胞免疫应答13APCCTLThTh细胞免疫应答8990

CD4+/CD8+

T细胞

致敏

T细胞

CD4+TH1（炎性T细胞）CD8+致敏T细胞IL-2IFN-TNF穿孔素颗粒酶TNF1、促进白细胞与血管内皮细胞粘附；吸引白细胞进入炎症区域2、活化巨噬细胞和NK细胞3、促进T细胞分泌细胞因子杀伤靶细胞单个核细胞浸润为主及局部炎症，介导细胞免疫应答APC/靶细胞

CD4+TH2细胞免疫应答IL-4IL-5IL-10

促进抗体产生，介导体液免疫应答14CD4+/CD8+9091Th

B7MHC-IITCR

CD4

ICAMLFA-1APCThThBCD40LCD40分泌细胞因子ThBBBTh细胞活化、增殖B细胞扩增浆细胞BCR抗原Bm

CD28体液免疫应答15ThB7MHC-II9192体液免疫应答的特点1、初次免疫应答（PrimaryHumoralResponse）

概念：宿主第一次接触外来抗原后，血清中出现特异性抗体的过程。

特点：延迟相6－10天；早期为低亲和力的IgM，后期以IgG为主；抗体的高峰浓度低，维持时间短。2、再次免疫应答（SecondaryHumoralResponse）概念：曾被某抗原免疫过的宿主再次接触该抗原时，血清中迅速出现特异性抗体的过程。特点：延迟相4－5天；抗体以IgG为主；亲和力高；高峰浓度高，维持时间长。16体液免疫应答的特点9293初次与再次体液免疫应答再次应答初次应答初次免疫再次免疫天数07142128354210000010000100010010

10抗原特异性血清抗体滴度（Log）IgGIgM17初次与再次体液免疫应答再次应答初次应答初次免疫再次免疫天9394疫苗疫苗的概念凡具有抗原性接种于机体可产生特异的自动免疫力，可抵御传染病的发生或流行的制剂总称为疫苗，近年出现了以免疫方式达到治疗疾病作用的“治疗性疫苗”。疫苗的分类灭活疫苗减毒活疫苗亚单位疫苗基因工程疫苗抗血清18疫苗疫苗的概念9495灭活疫苗细菌、病毒或立克次氏体的培养物用化学或物理方法灭活制成，使之完全丧失对原来靶器官的致病力，而仍保存相应抗原的免疫原性。细菌性病毒疫苗如伤寒疫苗；病毒性灭活疫苗如乙型肝炎灭活疫苗。类毒素，使细菌在液体培养条件下，产生外毒素，经脱毒提纯等工艺制成。如白喉类毒素。19灭活疫苗细菌、病毒或立克次氏体的培养物用化学或物理方法灭9596减毒活疫苗将病原微生物（细菌或病毒）在人工培养的条件下，促使产生定向变异，使其极大程度地丧失致病性，但仍保持一定的剩余毒力、免疫原性和繁殖能力。细菌性减毒活疫苗如卡介苗、鼠疫减毒活疫苗；病毒性减毒活疫苗如麻疹减毒活疫苗，脊髓灰质炎减毒活疫苗。20减毒活疫苗将病原微生物（细菌或病毒）在人工培养的条件下，9697亚单位疫苗是从细菌或病毒培养物中，以生物化学和物理方法提取纯化有效特异性抗原制成的疫苗。如流感亚单位疫苗。血凝素(HA)神经氨酸酶(NA)21亚单位疫苗是从细菌或病毒培养物中，以生物化学和物理方法提9798229899基因工程疫苗通过生物工程技术将有效的特异性抗原的基因插入易于增殖的载体（细菌或细胞），在载体增值的时候可表达有效特异性抗原，制成疫苗。如我国现有的重组酵母乙型肝炎基因工程疫苗。23基因工程疫苗通过生物工程技术将有效的特异性抗原的基因插入9910024100101血清此类免疫制剂属于特异性免疫球蛋白，具有抗体属性，输入人体内使之产生被动免疫，达到预防或治疗疾病的目的；抗毒素，如用类毒素免疫大动物（马或骡）使之产生高效抗体。这种抗体输入机体后，能对相应细菌在机体内产生的毒素起中和作用，故名“抗毒素”，如白喉和破伤风毒素；抗血清，用脱毒毒素、细菌和病毒等作为抗原免疫动物，取动物血浆蛋白提取其抗免疫球蛋白，如抗蛇毒、抗炭疽和抗狂犬病血清；特异性免疫球蛋白，与抗毒素和抗血清不同的是用抗原免疫人体使之产生特异性抗体，取其血浆，提取和抗原相应的特异性免疫球蛋白，因为它们是同种异体的，具有反应小、预防或治疗效果好、注射剂量小和在体内半衰期长等优点，如人血破伤风免疫球蛋白和抗乙型肝炎免疫球蛋白。25血清此类免疫制剂属于特异性免疫球蛋白，具有抗体属性，输入101102狂犬病26狂犬病102103我国预防性疫苗研究使用情况简介正在使用的传统疫苗已更新换代的疫苗正在更新换代的疫苗正在研发的新疫苗代表着我国现时状况和发展趋势！27我国预防性疫苗研究使用情况简介103104现在使用的传统疫苗细菌性疫苗：

卡介菌、鼠疫、布氏杆菌、炭疽

病毒性疫苗：

麻疹、腮腺炎、脊髓灰质炎28现在使用的传统疫苗细菌性疫苗：

卡介菌、鼠疫、布氏104105卡介苗（急需有换代产品，但尚未有突破性进展）历史1921开始用于儿童，1928年以后在全世界广泛使用，至今已接种40亿人，现在每年有1亿儿童接种。接种方法早期为口服，二十世纪50年代后改为皮内接种。安全性40亿人接种，是世界上最安全的疫苗之一。但对免疫缺陷者不安全。对感染艾滋病毒者接种卡介菌要慎重。WHO建议可对无症状的感染艾滋病毒者接种卡介苗；而不能给有症状的患者接种。

29卡介苗（急需有换代产品，但尚未有突破性进展）历史105106卡介苗（急需有换代产品，但尚未有突破性进展）使用效果

用卡介苗预防肺结核已超70年，各种临床观察实验有数十次。WHO综合分析免疫保护力在50%，但这只是理论计算数据，根据每年发病人数估计，卡介苗预防肺结核的作用十分有限。从人类消灭天花的经验推测，疫苗的免疫保护力必须达到80%以上才有可能预防该种传染病，并进一步控制和消灭它。因此卡介苗的效果显然不尽如意，研制和开发新的结核疫苗势在必行。

对于防止结核杆菌的播散，预防结核性脑膜炎和粟粒性结核等重症结核病的免疫保护力十分显著。在多次大规模临床试验中平均保护力在75%。数十年来它拯救了数百万儿童的生命。对于预防脑膜炎和粟粒性结核来说，在发展中国家继续广泛接种卡介苗的计划是有积极意义的。30卡介苗（急需有换代产品，但尚未有突破性进展）使用效果

106107卡介苗（急需有换代产品，但尚未有突破性进展）新疫苗研究

BCG重组疫苗和DNA疫苗

人型结核杆菌基因在BCG中表达，19X103和38X103脂蛋白质已经表达，其他保护性抗原基因也在进行尝试。DNA疫苗在小鼠实验中有保护效果。

营养缺陷型减毒活疫苗

牛型结核菌BCG营养缺陷型减毒活疫苗：甲硫氨酸或亮氨酸生物合成缺陷；人型结核菌BCG营养缺陷型减毒活疫苗：亮氨酸生物合成缺陷，有效，但毒力恢复频率高。31卡介苗（急需有换代产品，但尚未有突破性进展）新疫苗研究

107108已经更新换代的疫苗多糖疫苗

伤寒Vi多糖疫苗纯化疫苗

精制狂犬疫苗、流感亚单位疫苗和裂解疫苗基因工程疫苗

乙肝疫苗32已经更新换代的疫苗多糖疫苗108109历史早期使用的伤寒疫苗主要是灭活的全菌体疫苗，经工艺的多次改进发展成为热灭活-酚防腐或丙酮灭活全菌体疫苗，保护率为60-70%，但副反应大。美国和法国联合研究成功纯化伤寒Vi多糖疫苗，商业化产品1989年问世。

使用现状我国20世纪80年代开始伤寒Vi多糖疫苗研究，2019年开始生产。疫苗经肌肉或皮下深部一次性接种，90%以上个体有4倍以上抗荚膜多糖抗体产生，抗体水平维持3年，但加强免疫没有回忆反应，诱生的抗体与首次接种相近。保护力十分显著，统计的2200万人接种人群，6人发生了伤寒，其中确认免疫接种失败的2人。

发展趋势

伤寒Vi多糖疫苗缺点有两个；其一是2岁以下儿童没有保护性免疫反应，其二是没有再次接种的免疫记忆反应，因为多糖是T细胞非依赖性抗原。因此发展多糖蛋白结合疫苗已在研究中。另外在各种伤寒减毒疫苗加以改造，引入Vi多糖基因。伤寒Vi多糖疫苗33伤寒Vi多糖疫苗109110年代国外发状况年代国内发展状况1908成年脑组织苗1919成年脑组织苗1955幼年脑组织苗不详幼年脑组织苗1960地鼠肾细胞苗1980地鼠肾细胞苗

1994浓缩苗

2000纯化精制苗

2019Vero细胞纯化苗狂犬疫苗国内外发展比较

狂犬疫苗效果和安全评价

我国的地鼠肾细胞苗接种5针后有明显的保护，但与国外的二倍体细胞苗比较，抗体产生较晚，对严重复咬伤者或潜伏期短者不能保护。按WHO建议，狂犬灭活疫苗的效力必须在2.5U以上，由此研制了浓缩苗。解决了抗原量不足的问题。浓缩后的细胞杂质增多，使副反应加重，从而有研制了纯化苗。纯化苗的效果好，副反应低，是我国目前使用的疫苗。发展趋势

当前使用的地鼠肾细胞纯化苗，可能随着要求的不断提高，可能对原代细胞的外源性因子进行严格控制，生产成本可能要大幅提高，因此用传代细胞生产的疫苗将有可能是下一步的换代产品。法国的基因工程口服疫苗已经应用到野生动物的免疫，我国也有同类产品在前期研究，但离市场化有较大距离。

34年代国外发状况年代国内发展状况1908成年脑组织苗191110111乙肝疫苗历史

1964年发现澳大利亚抗原，1971年将含有高滴度的HBsAg血浆稀释后加热，接种志原者，证明能产生抗体，有保护力。在此基础上美国NIH作出了纯化血源苗。我国19890年生产血源苗，多年的应用表明，血源苗遥效果是理想的，抗体阳转率在90%左右。但长期使用阳性有血安全性问题，而乙肝病毒无法在体外培养，因此发展基因工程疫苗成为乙肝疫苗换代产品的必然趋势，国内外相继研制出了真核表达的乙肝疫苗。乙肝基因工程疫苗

乙肝疫苗是目前国内正式使用的唯一一个基因工程疫苗品种。国产的是中国预防医学科学院阮力研究员研制的CHO细胞表达的乙肝基因工程疫苗，从国外引进的是酵母细细胞表达的乙肝基因工程疫苗，我国目前这两种疫苗用于预防乙肝，血源疫苗已经停止生产。

发展趋势

怎么解决5-15%无反应性。35乙肝疫苗历史111112正在更新换代的疫苗百日咳疫苗历史

20世界30年代开始使用灭活百日咳菌体疫苗，百日咳的发病率明显下降。我国百日咳的发病率从1978年到2019年下降了99.6%。HWO估计，每年有7000万儿童接种该疫苗受到保护。但接种全菌体疫苗产生的严重副反应使一些国家接种率下降，随之又出现百日咳流行，重新接种疫苗后百日咳发病率又明显下降。

现在状况日本于1981年首先研究成功含有百日咳毒素（PT）和丝状血凝素（FHA）的无细胞百日咳疫苗，并代替了百日咳菌体疫苗。我国于1991年研制成无细胞百日咳疫苗。从临床观察来看，无细胞百日咳疫苗与老疫苗相比，免疫效果相当或更高，副反应明显降低。目前全世界有十几个国家推广使用新疫苗，我国目前新老疫苗并存，也在逐步推广。36正在更新换代的疫苗百日咳疫苗112113正在研发的新疫苗“十一五”期间，科技部加大了对疫苗创新研发的支持力度，立项支持了100多个疫苗品种的研发，资助经费达3亿多元。在国际艾滋病疫苗研发遭遇困难的时候，我国艾滋病疫苗已经启动Ⅱ期临床试验；在SARS疫苗、人用禽流感疫苗、重组型肝炎疫苗等研发方面，我国已走在世界前列。手足口病疫苗正在研制，乙肝治疗性疫苗进入临床试验。37正在研发的新疫苗“十一五”期间，科技部加大了对疫苗创新研113114疫苗的经济学38疫苗的经济学114115疫苗的分类一类疫苗是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗。一类疫苗包括：乙型肝炎疫苗、卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破联合疫苗、麻腮风联合疫苗、甲型肝炎疫苗、流脑疫苗、乙脑疫苗等；二类疫苗是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗，如水痘疫苗、流感疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗、肺炎疫苗、轮状病毒疫苗、伤寒Vi多糖疫苗、痢疾疫苗等。39疫苗的分类一类疫苗是指政府免费向公民提供，公民应当依照政115116疫苗的价值疫苗代表了生物医学的最高承诺：疾病预防！收益>>投入！40疫苗的价值疫苗代表了生物医学的最高承诺：收益>>投入116117疫苗的供给（国际）目前全球约有20家企业被世界卫生组织认定为疫苗生产商；最大的5家跨国企业是葛兰素史克、赛诺菲-巴斯德、默克、惠氏制药、诺华制药；前四大公司的疫苗销售额在2019年都超过20亿美元，共占据了全球约85%的市场份额；葛兰素史克以占据世界24%的市场份额位列第一，是目前世界最大的疫苗生产和供应厂商。41疫苗的供给（国际）目前全球约有20家企业被世界卫生组117118疫苗的供给（国内）2009年，我国疫苗市场规模约为90.2亿元。预计在未来几年，国内疫苗市场年复合增长率将超过15%。从数量上看，2009年我国一类疫苗占整个疫苗市场的80%左右；但从销售收入来看，我国一类疫苗只占整个疫苗市场的36%。42疫苗的供给（国内）2009年，我国疫苗市场规模约为9118119疫苗的供给（国内）43疫苗的供给（国内）119120我国一类疫苗市场我国一类疫苗市场的疫苗供给基本为中生集团旗下的六大所所垄断，占据了计划疫苗市场的90%，其产品覆盖国内疫苗产品的绝大部分，计划免疫疫苗规模的扩大，将会给疫苗供应商带来更多的机会和利润。44我国一类疫苗市场我国一类疫苗市场的疫苗供给基本为中生集团120121我国一类疫苗的市场走向极少数民营企业进入乙肝疫苗和乙脑减毒活疫苗的供应市场，但随着部分二类疫苗被纳入一类疫苗范围，预计今后民营企业将进一步抢滩一类疫苗市场；此外，外资企业也可能进入我国一类疫苗市场；总体来看，今后我国一类疫苗市场由国有疫苗企业独占的局面很可能会被打破。45我国一类疫苗的市场走向极少数民营企业进入乙肝疫苗和乙脑减121122我国二类疫苗市场市场规模从2019年的27.7亿元增长到2009年的57.95亿元，年复合增长率达到28%；我国二类疫苗以狂犬疫苗、流感疫苗、流脑疫苗（除A群流脑疫苗和A群C群流脑疫苗）、b型流感嗜血杆菌结合疫苗、水痘、肺炎、乙脑灭活疫苗等为主要品种。46我国二类疫苗市场市场规模从2019年的27.7亿元122123我国二类疫苗市场外资企业依靠销售、管理、科研、资本等方面的优势，在中国建立了自己的代理机构，从而进军我国疫苗市场；2009年，外资企业批签发疫苗数量占二类疫苗总量的比重从2019年的10%上升至2009年的17%，但销售收入则维持在25%左右。我国疫苗企业的力量也在不断壮大，通过自主创新，研发新产品，结合成本和市场方面的优势，国产疫苗的市场竞争力不断提升；民营企业疫苗批签发数量占二类疫苗的份额持续增长，2009年已达到49%，销售收入则从2019年的32%上升到2009年的45%。47我国二类疫苗市场外资企业依靠销售、管理、科研、资本等方面123124疫苗企业举例葛兰素史克公司是世界上最大的疫苗生产和供应商，也是联合国世界卫生组织最大的疫苗供应商，在全球41个国家和地区有108个生产基地，产品供应140个国家和地区，每年为100多个发展中国家提供3亿人份的疫苗。虽然经历了金融危机的洗礼，葛兰素史克公司在中国疫苗业务仍然增长强劲，2009年其中国疫苗业务比去年同期增长38%。48疫苗企业举例葛兰素史克公司124125GSK在中国的疫苗贺福立适甲型肝炎灭活疫苗双福立适甲、乙型肝炎联合疫苗威可檬水痘减毒活疫苗普祥立适麻疹、腮腺炎、风疹减毒活疫苗贺新立适b型流感嗜血杆菌结合疫苗福禄立适流行性感冒裂解疫苗安在时重组(酵母)乙型肝炎疫苗英芬立适吸附无细胞百日咳、白喉、破伤风联合疫苗49GSK在中国的疫苗贺福立适125126中国生物技术集团公司中国生物技术集团公司为国务院国有资产监督管理委员会管理的国有重要骨干企业，是中国最大的疫苗和血制品生产供应商；新中国成立以来，中生集团所属各生物制品研究所向市场提供了包括计划免疫所需的各类疫苗和治疗用品，使我国彻底消灭了天花和基本消灭了脊髓灰质炎等恶性传染病；自1978年国家实施计划免疫以来，中生集团生产的各类预防制品在我国共减少麻疹、白喉、百日咳、脊髓灰质炎、结核、破伤风等6种疾病的发病3亿多人次，减少死亡400多万人，减少住院费用400多亿元人民币；50中国生物技术集团公司中国生物技术集团公司为国务院国有资产126127中国生物技术集团公司1985年中生集团在国内最先研制成功乙型肝炎疫苗，经十余年的推广使用，使乙肝传播得到有效控制，特别是新生儿乙肝感染率已由10%下降到1%；近年来，中生集团又在世界上首先研究出痢疾疫苗、轮状病毒疫苗等，在国内首先研制成具有自主知识产权的乙型脑炎减毒活疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗。51中国生物技术集团公司1985年中生集团在国内最先研制成127128我国疫苗的需求中国有13亿人口，约占世界人口的五分之一。每年1500万新生儿是计划免疫的接种对象，同时人口老龄化也使老年人对疫苗的需求增加；中国政府加大了对疾病预防系统的投入，2019年的投入达到50亿元人民币，相当于前5年的总和，随着国家免疫规划的扩大，在政策驱动下，计划内疫苗需求将持续强劲增长；经历了非典、禽流感、甲型H1N1流感后，人们更加注重对自身健康安全方面的保护，第二类疫苗（受种者自行买单）如流感疫苗、水痘疫苗的需求也持续上升；新型疫苗的不断问世扩大了疫苗的适用范围，刺激了市场需求的增长。52我国疫苗的需求中国有13亿人口，约占世界人口的五分之128129疫苗细分市场的需求我国儿童计划免疫

我国已纳入儿童计划免疫的疫苗有卡介苗、骨髓灰质炎疫苗、百日咳-白喉

-破伤风联合疫苗、麻疹疫苗、乙肝疫苗5种。53疫苗细分市场的需求我国儿童计划免疫129130疫苗细分市场的需求乙肝疫苗需求

来自卫生部网站引用专家的估计，全国目前有2000万名慢性乙肝患者。全球感染乙型肝炎病毒人数为20亿，我国为6.9亿；全球乙型肝炎病毒表面抗原携带者为3.5亿，我国为2.1亿；全球每年死于乙型肝炎病毒感染引起疾病的人数为75万，我国为28万人。乙型肝炎流行对人民健康危害严重，社会经济负担沉重。我国每年用于肝炎和肝病的医疗、保健费用高达1000多亿元。我国乙肝疫苗需求未来几年均将保持平稳。54疫苗细分市场的需求乙肝疫苗需求130131疫苗细分市场的需求流感疫苗需求

业内专家表示，目前我国的流感疫苗市场每年以25%左右的速度增长，远远高于药品的增长速度。特别是近年来甲型H1N1流感的爆发，我国的流感疫苗需求呈爆炸性增长。世界卫生组织估计，甲型H1N1流感疫苗年需求量为49亿剂。卫生部表示，我国约有3.9亿人需要接种甲流疫苗。

目前，我国居民的疫苗接种率还很低。以流感疫苗为例，我国的接种率不到2%，而欧美发达国家接种率普遍达到了20%～30%，加拿大更是达到了45%的接种率。

随着近年来流感疫情的变化以及居民预防接种意识的普遍增强，我国居民的接种率将会逐步提高，所以，我国疫苗市场发展潜力巨大。55疫苗细分市场的需求流感疫苗需求131132中国市场潜力巨大！56中国市场潜力巨大！132133治疗性疫苗的研究57治疗性疫苗的研究133134治疗性疫苗可打破机体免疫耐受，调节机体免疫系统功能，增强机体特异性免疫反应，从而起到积极治疗作用的疫苗——治疗性疫苗。免疫耐受是指对抗原特异性应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异性免疫效应细胞及特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象。治疗性疫苗能在已患病个体诱导特异性免疫应答，消除病原体或异常细胞，使疾病得以治疗，是抗病毒、抗肿瘤的新治疗手段，主要应用于目前尚无有效治疗药物的疾病，如肿瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥、超敏反应等。58治疗性疫苗可打破机体免疫耐受，调节机体免疫系统功能，增强134135治疗性疫苗与传统预防性疫苗的区别

项目治疗性疫苗预防性疫苗对象曾感染病毒，已发病，多为持续感染的机体从未感染的健康群体目的治疗疾病预防疾病适用者状况免疫力低下或有不同程度的免疫缺陷与免疫耐受者健康,免疫功能基本正常抗原要经过分子设计、重组构建以获得与天然病毒蛋白结构类似的新抗原分子天然结构的病毒蛋白佐剂诱生作用更强的佐剂，如脂质体、CpG-ODN等铝佐剂免疫应答类型细胞免疫体液免疫监测手段没有确定的检测指标，要结合临床症状、体征、疾病等试验指标进行综合测试通过实验室检测保护性抗体效果评价有特殊的客观指标，每种疫苗均有待建立评价标准，并需要结合临床症状及化验指标有较成熟的客观指标(抗体测定)，结果准确、可靠不良反应伴有免疫损伤及其他不良反应无病理作用适应范围传染性疾病和非传染性疾病(肿瘤、高血压、糖尿病、alzheimer病、自身免疫、过敏反应等)传染性疾病59治疗性疫苗与传统预防性疫苗的区别项目治疗性疫苗预防性疫135136治疗性疫苗的作用机制