病毒的感染与免疫课件

Infectionandimmuneresponse病毒的感染与免疫Infectionandimmuneresponse病1VirushosthostinfectionresponseVirusVirusAntagonizehostresponsehostVirushosthostinfectionresponse2Virushostinfection病毒性疾病(viraldisease)：病毒感染宿主细胞后引起的疾病。病毒感染(viralinfection)：病毒侵入体内并在靶器官细胞中增殖，与机体发生相互作用的过程。Virushostinfection病毒性疾病(viral3病毒的致病作用水平传播：在人群不同个体间的传播，是大多数病毒的传播方式。垂直传播：由宿主的亲代传给子代的传播方式。主要通过胎盘或产道，如风疹病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）及乙型肝炎病毒等。一、病毒感染的传播方式病毒的致病作用水平传播：在人群不同个体间的传播，是大多数病毒4TransmissionofPathogensDirectcontactIndirectcontactsAirObjectsVectorsTransmissionofPathogens5RoutesoftransmissionDirectSkin-skin

Herpestype1Mucous-mucousSTI

AcrossplacentatoxoplasmosisThroughbreastmilkHIVSneeze-coughInfluenzaIndirectFood-borneSalmonellaWater-borneHepatitisAAir-borneChickenpoxVectorAcarrierofaninfectiousagentEx.MalariaParasitecarriedbyMosquito

皮肤粘膜母乳胎盘（母婴）飞沫食物水空气载体RoutesoftransmissionDirectIn6

人类病毒的感染途径主要感染途径传播方式及途径病毒种类呼吸道空气、飞沫或皮屑流感病毒、鼻病毒等消化道污染水或食品脊髓灰质炎病毒、其他肠道病毒等输血、注射或器官移植污染血或血制品污染注射器HIV、乙型肝炎病毒等眼或泌尿生殖道接触、游泳池、性交HIV、疱疹病毒1、2型等经胎盘、围产期宫内、分娩产道、哺乳等乙肝病毒、HIV等破损皮肤昆虫叮咬、狂犬、鼠类脑炎病毒、出血热病毒等人类病毒的感染途径主要感染途径传播方式及途径病毒种类呼吸道7

产前

胎盘

风疹、巨细胞病毒、梅

毒螺旋体、弓形体、淋

病奈瑟菌

围产期

已感染的产道

衣原体产后

哺乳

直接接触巨细胞病毒、乙

型肝炎病毒

生殖细胞人基因组含病毒DNA多种反转录病毒垂直传播方式及常见微生物性疾病类型

途径

微生物性疾病产前胎盘8AgentHostEnvironmentAgeSex

GeneticsBehaviour

Nutritionalstatus

Healthstatus

InfectivityPathogenicityVirulenceAntigenicstabilitySurvival

WeatherHousing

Geography

OccupationalsettingAirquality

FoodFactorsInfluencingDiseaseTransmission影响因素传染性致病毒力抗原稳定性生存天气住房地理职业空气质量食物年龄性别遗传学行为营养状况健康状况AgentHostEnvironmentAgeInfec9二、病毒感染的致病机制（一）对宿主细胞的致病作用（二）病毒感染的免疫病理作用二、病毒感染的致病机制（一）对宿主细胞的致病作用10RobinCochran-Dirksen(adaptedfromBioEdOnlineBaylorChristineHerrmannPhD)HowInfectiousAgentsCauseDiseaseProductionofpoisons,suchastoxinsandenzymes,thatdestroycellsandtissues.Directinvasionanddestructionofhostcells.Triggeringresponsesfromthehost’simmunesystemleadingtodiseasesignsandsymptoms.CourtesyofCDCHumanImmunodeficiencyVirus.HIV-1virionscanbeseenonsurfaceoflymphocytes.产生毒素直接破坏细胞诱发免疫杀伤RobinCochran-Dirksen(adapted11（一）对宿主细胞的致病作用

杀细胞效应

稳定状态感染

包涵体形成

细胞凋亡

基因整合与细胞转化（一）对宿主细胞的致病作用12细胞病变作用（cytopathiceffect,CPE）：

病毒大量复制过程中可损伤细胞核、细胞膜、内质网、线粒体，导致细胞裂解死亡。在体外实验中，通过细胞培养和接种杀细胞性病毒后，可用显微镜观察到细胞变圆、坏死，从瓶壁脱落等现象。

细胞病变作用（cytopathiceffect,CPE）13CPECPE14包涵体某些受病毒感染的细胞内，用普通光镜可看到与正常细胞结构和着色不同的圆形或椭圆形斑块，称为包涵体(inclusionbody)

。有的位于胞质内(痘病毒)，有的位于胞核中(疱疹病毒)；或两者都有(麻疹病毒)；有嗜酸性的或嗜碱性的，因病毒种类而异。包涵体某些受病毒感染的细胞内，用普通光镜可看到与正常细胞结构15包涵体包涵体16基因整合与细胞转化

某些DNA病毒和逆转录病毒在感染中可将基因整合于宿主细胞基因组中，导致细胞转化，增殖变快，失去细胞间接触抑制，细胞转化也可由病毒蛋白诱导发生。基因整合或其他机制引起的细胞转化与肿瘤形成密切相关。基因整合与细胞转化某些DNA病毒和逆17012345678910111213WeekResponseClinicalillnessALTIgMIgGHAVinstoolInfectionViremiaEVENTSINHEPATITISAVIRUSINFECTION免疫清除过程与疾病发生012345678910111213WeekRespons18（二）病毒感染的免疫病理作用

抗体介导的免疫病理作用

细胞介导的免疫病理作用致炎性细胞因子的病理作用

免疫抑制作用（二）病毒感染的免疫病理作用19三、病毒感染的类型

根据有无临床症状：隐性感染和显性感染根据病毒在体内感染的过程、滞留的时间

：

急性病毒感染和持续性病毒感染

急性病毒感染（病原消灭型感染）持续性病毒感染

潜伏感染

慢性感染

慢发病毒感染

急性病毒感染的迟发并发症三、病毒感染的类型根据有无临床症状：隐性感染和显性感染20OutcomesofvirusinfectionOutcomesofvirusinfection21RobinCochran-Dirksen(adaptedfromBioEdOnlineBaylorChristineHerrmannPhD)PhasesofInfectiousDiseaseIncubationperiod

–timebetweeninfectionandtheappearanceofsignsandsymptoms.Prodromalphase–mild,nonspecificsymptomsthatsignalonsetofsomediseases.Clinicalphase

–apersonexperiencestypicalsignsandsymptomsofdisease.Declinephase

-subsidenceofsymptoms.Recoveryphase–symptomshavedisappeared,tissuesheal,andthebodyregainsstrength.孵育期初期临床表现期衰退期恢复期RobinCochran-Dirksen(adapted22HBV急性感染的自然进程NatureImmunology,2005(5)modifiedHBV急性感染的自然进程NatureImmunology23HBV感染的转归:chb的自然历史过程NatureImmunology,2005(5)modifiedHBV感染的转归:chb的自然历史过程NatureImmu24四、病毒与肿瘤大量研究资料显示许多病毒与人类肿瘤密切相关。病毒与肿瘤的关系可分为两种：一种是肯定的，即肿瘤由病毒感染所致，如人乳头瘤病毒引起的人疣，为良性肿瘤，及人类嗜T细胞病毒所致的人T细胞白血病，为恶性肿瘤；另一种是密切相关，但尚未获肯定；如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒与原发性肝癌，EB病毒与鼻咽癌和淋巴瘤，人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒-2型与宫颈癌，以及人疱疹病毒-8与卡波洛肉瘤等。四、病毒与肿瘤大量研究资料显示许多病毒与人类肿25已知与人类恶性肿瘤密切相关的病毒：人乳头瘤病毒与宫颈癌乙/丙型肝炎病毒与肝细胞癌EB病毒与鼻咽癌、恶性淋巴瘤人类嗜T细胞病毒与成人T淋巴细胞白血病

虽然细胞转化是肿瘤形成的第一步，但不是形成肿瘤的必经步骤。相反，长时间无限增殖的细胞比正常细胞更易于突变或基因重排。已知与人类恶性肿瘤密切相关的病毒：人乳头瘤病毒与宫颈癌26VirushosthostinfectioninfectionresponseVirushosthostinfectioninfectio27第二节抗病毒免疫

非特异性免疫

干扰素

NK细胞

特异性免疫

体液免疫

病毒中和抗体

血凝抑制抗体

补体结合抗体

细胞免疫

细胞毒性T细胞

CD4+Th1第二节抗病毒免疫非特异性免疫

干扰素

28Immune

System第一道防线：物理屏障—粘膜(400m2)、皮肤(2m2)第二道防线：先天免疫系统(Innateimmunity)第三道防线：获得性免疫系统(Adaptiveimmunity)机体防御病原体的三道防线扁桃体淋巴结淋巴管胸腺脾脏派尔结骨髓阑尾ImmuneSystem第一道防线：物理屏障—粘膜(429Innateandadaptiveimmunity先天免疫：非抗原依赖、无时间延迟、没有抗原特异性、一般没有免疫记忆获得性免疫：抗原依赖、需要反应时间、抗原特异性、免疫记忆Innateandadaptiveimmunity先30Innateandadaptiveimmunity司职先天免疫的细胞：巨噬细胞(Macrophage)、自然杀伤细胞(NKcell)、树突状细胞(DCcell)、补体系统、肥大细胞(Mast

cell)等等司职获得性免疫的细胞：T细胞、B细胞等Innateandadaptiveimmunity司31Innateandadaptiveimmunity淋巴系干细胞髓系干细胞粒细胞(白细胞)淋巴细胞前B细胞前T细胞前NK细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞肥大细胞单核细胞DC细胞巨噬细胞浆细胞记忆B细胞辅助性T细胞杀伤性T细胞多能干细胞(骨髓)Innateandadaptiveimmunity淋32先天免疫系统如何识别入侵病原？

执行先天免疫应答的细胞及其功能。巨噬细胞中性粒细胞自然杀伤细胞补体系统InnateImmune

System先天免疫系统如何识别入侵病原？InnateImmun33Pathogen-AssociatedMolecularPatterns(PAMPs)病原相关分子模式（PAMP）是模式识别受体（PRR）识别结合的配体，主要是指病原微生物表面某些共有的高度保守的分子结构，通常为病原微生物所特有，而宿主细胞不产生；为微生物的生存或致病性所必需；是宿主先天免疫细胞泛特异性识别的分子基础。PAMP数量有限，但在病原微生物中分布广泛。G-菌的脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)G-菌的肽聚糖(Peptidoglycan,PGN)细菌表面的磷壁酸(Techoicacid)真菌的酵母多糖(b-Glucan)宿主凋亡细胞表面某些共有的分子结构，如磷酯酰丝氨酸(PS)病毒感染产生的特殊结构的核酸(如dsRNA)……Pathogen-AssociatedMolecular34模式识别受体(pattern-recognitionreceptors，PRR)是一类主要表达于先天免疫细胞表面非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。Pattern-recognitionreceptors(PRRs)ChangeingeneexpressioninresponsetoinvasivemicrobesToll-样受体C型凝集素受体RIG-I样受体NOD样受体模式识别受体(pattern-recognitionrec35Pattern-recognitionreceptors(PRRs)Pattern-recognitionreceptors(36Toll-likereceptor是Ⅰ型跨膜蛋白在脊椎动物、无脊椎动物、细菌和植物等各种生物界中均发现有Toll样受体。Toll样受体是最古老最保守的先天免疫识别受体。Toll-likereceptorsToll-likereceptor是Ⅰ型跨膜蛋白Toll-37Toll-likeReceptor4:ThefirsthumanTLRdiscoveredLPS-nonresponsivemousestrainsshowntoharbordefectiveTLR4gene.

TLR4:Thelong-soughtsignaltransducerofLPS,cellwallcomponentofGram-negativebacteriaCellmembraneLBPLPSCD14TLR4MD2IRAKTRAF6TAK1IKKComplexIkBp65p50MyD88NF-kBFinalproductofcascadeisthetranscriptionfactorNF-κBwhichleadstoproductionofcytokines.BruceBuetlerToll-likeReceptor4:Thefir38我在休息…我被打扰了…我生气了…LPSIFNrLPS+IFNrTNF,IL1,IL12..巨噬细胞(Macrophage)反应性氧分子(H2O2)溶酶体数量我在休息…我被打扰了…我生气了…LPSIFNrLPS+IFN39吞噬作用(Phagocytosis)趋化作用导致病原与被Mφ捕获(黏附)Mφ通过胞吞将病原摄入形成吞噬小体吞噬小体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体摄入的病原被酶降解不能被酶解的物质形成溶酶体残余小体溶酶体残余小体释放废物至胞外吞噬作用(Phagocytosis)趋化作用导致病原与被M40中性粒细胞(Neutrophli)尽管在功能多样性方面巨噬细胞是无可比拟的，但最重要的专职吞噬细胞是中性粒细胞(Neutrophli)。中性粒细胞约占血液循环中白细胞的70％，在我们的骨髓中每天约产生1000亿个这种细胞，显然它们非常重要，否则我们就无需产生如此多的中性粒细胞了。Neutrophil中性粒细胞(Neutrophli)尽管在功能多样性方面巨噬41中性粒细胞(Neutrophli)中性粒细胞主要贮存于血液中，在血管内部，中性粒细胞以非活性的状态存在，它们在血液中以很高的速度游走，大约每秒1000微米。病原(如细菌)入侵某处组织时，细菌首先激活了担任警卫的巨噬细胞，被激活的巨噬细胞释放“警报”细胞因子——IL-1和TNF，从而发出了这里有入侵的警报信号当邻近的血管内皮细胞收到这些警报信号后，它们开始在表面表达一种称为选择素(Selection)的新蛋白质选择素是选择素配体的黏附伴侣，因此当选择素在血管内皮细胞表面表达时，它可捕获从旁边急驰而过的中性粒细胞选择素和配体之间的相互作用只有足够的强度才让中性粒细胞慢下来，并沿着血管内表面滚动漂流。中性粒细胞(Neutrophli)中性粒细胞主要贮存于血液42中性粒细胞(Neutrophli)在中性粒细胞漂流时，它能缓慢地嗅察组织中有无“战斗”（炎症反应）进行的信号(如补体片段C5a和细菌细胞壁成分LPS)。一旦在漂流的中性粒细胞收到这种信号，中性粒细胞就可以快速发送一种新蛋白——整合素(Integrin)至其细胞表面。当整合素出现在中性粒细胞表面时，就与表达在内皮细胞表面的ICAM发生相互作用，这种相互作用非常强烈，它可以使中性粒细胞停止漂流。一旦中性粒细胞停下来，它就受到一些化学趋化因子(甲酰甲硫氨基酸f-met、补体系统的C5a等)的影响，避开血管内皮细胞的监视，进入组织并迁移到炎症的位置发挥作用。中性粒细胞(Neutrophli)在中性粒细胞漂流时，它能43自然杀伤细胞(Naturalkillercell)自然杀伤细胞（NK）最初被称为大颗粒淋巴细胞，因为类似于专职吞噬细胞，它们的胞内充满了包含化学物质和酶的颗粒和其他血细胞一样，NK细胞也是从干细胞分化而来.NK细胞约占外周血淋巴细胞的5-15%和中性粒细胞相同，NK细胞也运用“漂移、停止、离开”这一策略来离开血液并进入感染部位的组织。NK细胞能杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞、细菌、寄生虫和真菌。NK细胞主要通过促使被感染细胞自杀来行使其杀伤功能。NK细胞通过两种信号识别靶细胞：“杀伤”信号和“不杀伤”信号。自然杀伤细胞(Naturalkillercell)自然44NK细胞如何识别靶细胞“杀伤”信号通常被认为是由NK细胞的表面蛋白和靶细胞表面的特异性糖类分子或蛋白分子之间的相互作用来传递的。这些不平常的表面分子可能类似于一面旗子，表明细胞受到病毒感染或已成为肿瘤细胞。？NK细胞如何识别靶细胞“杀伤”信号通常被认为是由NK细胞的表45干扰素（Interferon,IFN）

干扰素是由病毒或其他干扰素诱生剂诱使人或动物细胞产生的一类糖蛋白，作用于机体细胞，可表现出抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等多方面的生物活性。干扰素（Interferon,IFN）46天然干扰素α、β、γ三型的特性比较型别诱生剂产生细胞编码的基因位于pH2.056℃种特异性IFN-α病毒主要为白细胞在诱生剂刺激下产生第9号染色体稳定低IFN-β有机聚合物主要为成纤维细胞在诱生剂刺激下产生第9号染色体稳定强IFN-γT细胞促分裂剂，抗原主要为致敏淋巴细胞在诱生剂刺激下产生第12号染色体不稳定强天然干扰素α、β、γ三型的特性比较型别诱生剂产生细胞编码的47干扰素抑制病毒蛋白翻译的两种途径示意图干扰素抑制病毒蛋白翻译的两种途径示意图48补体系统(Complement)补体系统：血浆中引起免疫性细胞溶解的不耐热因子的总和；是至少由30种截然不同的血清蛋白组成的完整功能相关系统。补体系统主要的功能：是通过在病原体表面的作用，破坏其细胞膜或者“调理”病原体表面，此外还能引起发炎反应。补体是非常古老的免疫系统，即便是进化了7亿年的海胆也有这一系统。促炎症作用破坏靶细胞膜免疫调理作用膜攻击复合物C3a、C5a等作为趋化因子招募炎性细胞调理抗原,引导免疫清除补体系统(Complement)补体系统：血浆中引起免疫性49补体激活的三条途径1、经典途径（classicalpathway）2、甘露糖结合凝集素途径（mannose-bindinglectinpathway）3、旁路途径（alternativepathway）补体激活的三条途径1、经典途径（classicalpath50正常宿主细胞表面为何不受补体攻击补体系统的2个重要特征：第一，补体系统的作用非常快。补体蛋白以高浓度存在于血液和组织中，它们时刻装备抗御表面带有多余羟基或氨基的入侵者。第二，如果细胞表面没有受到保护，它将受到补体的攻击。衰变加速因子(DAF/CD55):可与血液中其他蛋白质一起作用，加快转化酶C3Bb的失活.CD59:(也称保护素,protectin)在MAC钻孔之前就能把几乎形成的MAC全部“踢开”.正常宿主细胞表面为何不受补体攻击补体系统的2个重要特征：衰变51脊椎动物为什么需要获得性免疫？

执行获得性免疫应答的细胞及其功能。B细胞与抗体抗原递呈T细胞AdaptiveImmune

System脊椎动物为什么需要获得性免疫？AdaptiveImm52脊椎动物为什么需要获得性免疫先天系统能用来抵抗胞外病毒的一些武器。例如，补体蛋白能调理病毒，有利于巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用；通过在病毒表面构建膜攻击复合物，补体蛋白能在包膜病毒（如HIV-1）上打孔。但是，一旦病毒进入细胞，先天免疫系统的防御作用相当有限了。NK细胞和激活的巨噬细胞分泌IFN-αβ,IFN-γ和TNF等细胞因子，在某些情况下，这些细胞因子能减少感染细胞产生的病毒量，特定病毒感染细胞也能直接被NK细胞或激活的巨噬细胞杀死。但是病毒一旦进入细胞，它们就能很好地保护自己，这是一个重要的问题，因为，每个病毒感染的细胞都能产生上千个新病毒。几乎99％的动物都只需要自然屏障和先天免疫系统就足以保其安全，但对于脊椎动物（例如人类），还将有第三道防卫体系—获得性免疫系统。这个实际上能够使我们获得保护的防卫系统几乎能抵御所有的入侵病原体——尤其是先天免疫系统无法有效防御的病毒感染。脊椎动物为什么需要获得性免疫先天系统能用来抵抗胞外病毒的一些53分泌抗体激活巨噬细胞炎症反应激活B细胞杀伤感染细胞T细胞和B细胞的功能分泌抗体激活巨噬细胞炎症反应激活B细胞杀伤感染细胞T细胞和B54抗原递呈：MHC-Ⅰ类分子和Ⅱ分子MHCⅡ类MHCⅠ类分子所有细胞表面均表达MHCⅠ类分子，所有细胞内源产生蛋白样本均由可MHCⅠ类分子所展示。因此MHCⅠ类分子像公告牌一样公示了细胞内正在合成的所有蛋白质的“抽样结果”。MHCⅡ类分子只表达在免疫细胞上(主要是APC)，它只识别并展示来源于细胞外部蛋白的肽段，而不会与细胞内源性蛋白肽段相结合。MHCⅡ类分子同样也可以作为“公告牌”，其公示的是细胞外正在发生的事件，他们的作用是对辅助T细胞发出警报抗原递呈：MHC-Ⅰ类分子和Ⅱ分子MHCⅡ类MHCⅠ类分子所55抗原递呈细胞(APC)抗原提呈细胞的工作职责就是激活特异性的CTL和Th细胞。三类抗原提呈细胞已被确定：激活的树突状细胞(DC)、激活的巨噬细胞和激活的B细胞。树突状细胞是组织中哨兵细胞，如果有入侵，DC将被激活，并游走至最近的淋巴结。此处，它们通过将从战区收集到的抗原提呈给原初T细胞，激发获得性免疫应答。激活的DC寿命很短，DC快速更新确保其携带至淋巴结的“信息”是最新的。抗原递呈细胞(APC)抗原提呈细胞的工作职责就是激活特异性的56T细胞的活化：TCRT细胞受体有两种—αβ和γδ。每一个受体由两种蛋白组成，即α和β或γ和δ，就像B细胞受体的重链和轻链一样αβ、γ和δ的基因都是由混合配对的基因片段组合起来的。实际上，无论是T细胞还是B细胞中，均由同样的蛋白（RAG1和RAG2）通过在染色体DNA上形成双链缺口而起始基因片段的剪接。大约有超过95％循环中的T细胞具有αβ型T细胞受体，此外，还表达一个CD4或CD8共刺激分子。绝大多数γδ型T细胞不表达CD4或CD8，含γδ受体的T细胞在与外界接触的区域如肠道、子宫、舌部富集。αβ型TCR受体由αβ和CD3蛋白复合物组成，后者又由4个不同蛋白质组成γ,δ,ε和ζT细胞的活化：TCRT细胞受体有两种—αβ和γδ。每一个受体57T细胞的活化CD4+Th细胞的活化信号：1、TCR识别APC上呈递的同源抗原2、Th细胞表面上调CD40L,并与APC上CD40相互作用，形成共刺激信号CD8+CTL细胞的活化信号：1、TCR识别APC上呈递的同源抗原2、CTL细胞上的CD28与APC上的B7(CD80/CD86)相互作用，形成共刺激信号3、Th细胞的辅助T细胞的活化CD4+Th细胞的活化信号：CD8+CTL细胞的58B细胞如何被激活？-BCRIgαIgβBCRprotonchannelHVCN1B细胞如何被激活？-BCRIgαIgβBCRprotonc59B细胞受体的功能犹如细胞的眼睛，实际上由两部分组成：识别部分（由重链和轻链蛋白构成）和信号部分（由Igα和Igβ构成）。就这些受体而言，将其所看到的信息转换成信号需要大量BCR簇集。通过交联方式将与重链相关联的Igα和Igβ信号分子拉近。据此，当有足够量的Igα和Igβ信号分子相互交联并达到酶促活性阈值时，“受体介导”的信号就可被转运至B细胞核内。B细胞如何被激活？-BCRB细胞受体的功能犹如细胞的眼睛，实际上由两部分组成：识别部分60B细胞如何被激活？-共刺激信号原初型B细胞的激活需要两个要素，其一是B细胞受体的交联；其二是共刺激信号，后者通常由Th提供，且发生细胞－细胞间的接触，在该过程中，位于Th表面的CD40L分子与B细胞表面的CD40蛋白相结合B细胞如何被激活？-共刺激信号原初型B细胞的激活需要两个要素61DNAofundifferentiatedBcellDNAofdifferentiatedBcellpre-mRNAmRNACapBcellBcellreceptorLight-chainpolypeptideIntronIntronIntronVariableregionConstantregionV1V2V3V4–V39V40J1J2J3J4J5V1V2V3J5V3J5V3J5VCCCCCPoly(A)

DeletionofDNAbetweenaVsegment

andJsegmentandjoiningofthesegments1ImmunoglobulingenerearrangementTranscriptionofresultingpermanentlyrearranged,

functionalgene2RNAprocessing(removalofintron;additionofcap

andpoly(A)tail)34TranslationDNAofDNAofdifferentiatedpreClonalselectionofBcellsGeneratesacloneofshort-livedactivatedeffectorcellsandacloneoflong-livedmemorycellsAntigenmoleculesAntigenreceptorBcellsthatdifferinantigenspecificityAntibodymoleculesCloneofmemorycellsCloneofplasmacellsAntigenmoleculesbindtotheantigenreceptorsofonlyoneofthethreeBcellsshown.TheselectedBcellproliferates,formingacloneofidenticalcellsbearingreceptorsfortheselectingantigen.Someproliferatingcellsdevelopintoshort-livedplasmacellsthatsecreteantibodiesspecificfortheantigen.Someproliferatingcellsdevelopintolong-livedmemorycellsthatcanrespondrapidlyuponsubsequentexposuretothesameantigen.ClonalselectionofBcellsAntInthesecondaryimmuneresponseMemorycellsfacilitateafaster,moreefficientresponseAntibodyconcentration(arbitraryunits)1041031021011000714212835424956Time(days)AntibodiestoAAntibodiestoBPrimaryresponsetoantigenAproducesanti-bodiestoA2Day1:FirstexposuretoantigenA1Day28:SecondexposuretoantigenA;firstexposuretoantigenB3Secondaryresponsetoanti-genAproducesantibodiestoA;primaryresponsetoanti-genBproducesantibodiestoB4InthesecondaryimmuneresponThefiveclassesofimmunoglobulinsFirstIgclassproducedafterinitialexposuretoantigen;thenitsconcentrationintheblooddeclinesMostabundantIgclassinblood;alsopresentintissuefluidsOnlyIgclassthatcrossesplacenta,thusconferringpassiveimmunityonfetusPromotesopsonization,neutralization,andagglutinationofantigens;lesseffectiveincomplementactivationthanIgMPresentinsecretionssuchastears,saliva,mucus,andbreastmilkTriggersreleasefrommastcellsandbasophilsofhistamineandotherchemicalsthatcauseallergicreactionsPresentprimarilyonsurfaceofnaiveBcellsthathavenotbeenexposedtoantigensIgM(pentamer)IgG(monomer)IgA(dimer)IgE(monomer)JchainSecretorycomponentJchainTransmembraneregionIgD(monomer)Promotesneutralizationandagglutinationofantigens;veryeffectiveincomplementactivationProvideslocalizeddefenseofmucousmembranesbyagglutinationandneutralizationofantigensPresenceinbreastmilkconferspassiveimmunityonnursinginfantActsasantigenreceptorinantigen-stimulatedproliferationanddifferentiationofBcells(clonalselection)ThefiveclassesofimmunoglobTherolesofthemajorparticipantsintheacquiredimmuneresponseHumoralimmuneresponseCell-mediatedimmuneresponseFirstexposuretoantigenIntactantigensAntigensengulfedand

displayedbydendriticcellsAntigensdisplayed

byinfectedcellsActivateActivateActivateGivesrisetoGivesrisetoGivesrisetoBcellHelper

TcellCytotoxic

TcellPlasma

cellsMemory

BcellsActiveand

memory

helper

TcellsMemory

cytotoxic

TcellsActive

cytotoxic

TcellsSecreteantibodiesthatdefendagainst

pathogensandtoxinsinextracellularfluidDefendagainstinfectedcells,cancer

cells,andtransplantedtissuesSecretedcytokinesactivateTherolesofthemajorparticiKineticsofAntiviralResponseKineticsofAntiviralResponse67获得性免疫系统与先天免疫系统的协同作用获得性免疫系统与先天免疫系统的协同作用68特异性免疫

（一）体液免疫病毒中和抗体（virusneutralizingantibodies）：指针对病毒某些表面抗原的抗体。此类抗体能与细胞外游离的病毒结合从而消除病毒的感染能力。主要是直接封闭与细胞受体结合的病毒抗原表位，或改变病毒表面构型，阻止病毒吸附、侵入易感细胞。中和抗体不能直接灭活病毒，形成的免疫复合物可被吞噬清除。有包膜的病毒与中和抗体结合后，可通过激活补体导致病毒裂解。特异性免疫（一）体液免疫69

IgG、IgM、IgA三类免疫球蛋白都有中和抗体的活性，但特性不同。IgG是唯一能通过胎盘的抗体。生后6个月的婴儿保留母体的IgG，较少患病毒性传染病。IgM不能通过胎盘。如在新生儿血中测得提示有宫内感染。IgM也可作早期诊断。SIgA存在于黏膜分泌液中，可阻止病毒的局部入侵。IgG、IgM、IgA三类免疫球蛋白都有中和抗体70

（二）细胞免疫

CTL：可通过其抗原受体识别病毒感染的靶细胞，裂解和细胞凋亡靶细胞，达到清除或释放在细胞内复制的病毒体，从而在抗体的配合下清除病毒，因此被认为是终止病毒感染的主要机制。

活化的Th1：可通过分泌IFNγ、TNF多种细胞因子发挥抗病毒作用。（二）细胞免疫71抗病毒免疫持续时间

抗病毒免疫持续时间的长短因病毒种类而不同，具有以下特点：

1.型别单一、可产生病毒血症的病毒，产生的免疫力较为牢固，且持续时间较长。如水痘、天花、腮腺炎、麻疹、脊髓灰质炎病毒和乙型脑炎病毒等。

2.无病毒血症的局部或粘膜感染，免疫力短暂，可多次感染。如流感病毒、鼻病毒等。

3.易发生抗原变异的病毒，免疫力短暂，如流感病毒。抗病毒免疫持续时间抗病毒免疫持续时间的长短因病毒72VirushosthostinfectionresponseinfectionVirusAntagonizehostresponsehostVirushosthostinfectionresponse73（三）病毒的免疫逃逸机制

病毒的免疫逃逸（Viralmechanismsofescapeofimmuneresponses）是反映病毒毒力的另一重要因素。病毒通过逃避免疫监视、防止免疫激活或阻止免疫反应发生等方式来逃脱免疫应答。有些病毒通过编码特异性抑制免疫反应蛋白质实现免疫逃逸。有些病毒形成合胞体让病毒在细胞间传播逃避抗体作用。（三）病毒的免疫逃逸机制74病毒逃逸免疫应答举例

免疫逃逸机制病毒举例及作用方式细胞内寄生所有病毒皆为严格细胞内寄生，通过逃避抗体、补体及药物作用而发挥逃避免疫机制的作用抗原变异HIV、甲型流感病毒高频率的抗原变异使得免疫应答滞后抗原结构复杂HPV、鼻病毒、柯萨奇病毒、ECHO病毒等型别多，抗原多态性致使免疫应答不利损伤免疫细胞HIV、EB病毒、麻疹病毒等可在T或B细胞内寄生并导致宿主细胞死亡抑制免疫应答腺病毒、巨细胞病毒可抑制MHC-Ⅰ转录、表达

病毒的免疫增强作用登革病毒以及其他黄病毒再次感染，因机体内预先存在或经胎盘获得中和抗体能促进游离的病毒进入单核细胞内，并大量增殖，导致病毒血症及病毒-抗体复合物形成，继之大量细胞因子及血管活性因子释放，导致登革热休克综合征

病毒逃逸免疫应答举例免疫逃逸机制病毒举例及作用方式细胞内寄75掌握病毒感染的传播方式，以及感染的类型；持续性感染的种类、潜伏感染和慢发病毒感染的特点和举例掌握病毒对宿主细胞的直接作用、病毒感染的免疫病理作用、与人类恶性肿瘤密切相关的病毒熟悉病毒非特异性免疫的特点，掌握干扰素定义、种类、抗病毒机制和特点（结合医学免疫学）掌握抗病毒特异性免疫的特点、病毒中和抗体的概念，了解抗病毒免疫的持续时间掌握病毒的逃逸宿主免疫系统的主要方式掌握内容掌握内容76Infectionandimmuneresponse病毒的感染与免疫Infectionandimmuneresponse病77VirushosthostinfectionresponseVirusVirusAntagonizehostresponsehostVirushosthostinfectionresponse78Virushostinfection病毒性疾病(viraldisease)：病毒感染宿主细胞后引起的疾病。病毒感染(viralinfection)：病毒侵入体内并在靶器官细胞中增殖，与机体发生相互作用的过程。Virushostinfection病毒性疾病(viral79病毒的致病作用水平传播：在人群不同个体间的传播，是大多数病毒的传播方式。垂直传播：由宿主的亲代传给子代的传播方式。主要通过胎盘或产道，如风疹病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）及乙型肝炎病毒等。一、病毒感染的传播方式病毒的致病作用水平传播：在人群不同个体间的传播，是大多数病毒80TransmissionofPathogensDirectcontactIndirectcontactsAirObjectsVectorsTransmissionofPathogens81RoutesoftransmissionDirectSkin-skin

Herpestype1Mucous-mucousSTI

AcrossplacentatoxoplasmosisThroughbreastmilkHIVSneeze-coughInfluenzaIndirectFood-borneSalmonellaWater-borneHepatitisAAir-borneChickenpoxVectorAcarrierofaninfectiousagentEx.MalariaParasitecarriedbyMosquito

皮肤粘膜母乳胎盘（母婴）飞沫食物水空气载体RoutesoftransmissionDirectIn82

人类病毒的感染途径主要感染途径传播方式及途径病毒种类呼吸道空气、飞沫或皮屑流感病毒、鼻病毒等消化道污染水或食品脊髓灰质炎病毒、其他肠道病毒等输血、注射或器官移植污染血或血制品污染注射器HIV、乙型肝炎病毒等眼或泌尿生殖道接触、游泳池、性交HIV、疱疹病毒1、2型等经胎盘、围产期宫内、分娩产道、哺乳等乙肝病毒、HIV等破损皮肤昆虫叮咬、狂犬、鼠类脑炎病毒、出血热病毒等人类病毒的感染途径主要感染途径传播方式及途径病毒种类呼吸道83

产前

胎盘

风疹、巨细胞病毒、梅

毒螺旋体、弓形体、淋

病奈瑟菌

围产期

已感染的产道

衣原体产后

哺乳

直接接触巨细胞病毒、乙

型肝炎病毒

生殖细胞人基因组含病毒DNA多种反转录病毒垂直传播方式及常见微生物性疾病类型

途径

微生物性疾病产前胎盘84AgentHostEnvironmentAgeSex

GeneticsBehaviour

Nutritionalstatus

Healthstatus

InfectivityPathogenicityVirulenceAntigenicstabilitySurvival

WeatherHousing

Geography

OccupationalsettingAirquality

FoodFactorsInfluencingDiseaseTransmission影响因素传染性致病毒力抗原稳定性生存天气住房地理职业空气质量食物年龄性别遗传学行为营养状况健康状况AgentHostEnvironmentAgeInfec85二、病毒感染的致病机制（一）对宿主细胞的致病作用（二）病毒感染的免疫病理作用二、病毒感染的致病机制（一）对宿主细胞的致病作用86RobinCochran-Dirksen(adaptedfromBioEdOnlineBaylorChristineHerrmannPhD)HowInfectiousAgentsCauseDiseaseProductionofpoisons,suchastoxinsandenzymes,thatdestroycellsandtissues.Directinvasionanddestructionofhostcells.Triggeringresponsesfromthehost’simmunesystemleadingtodiseasesignsandsymptoms.CourtesyofCDCHumanImmunodeficiencyVirus.HIV-1virionscanbeseenonsurfaceoflymphocytes.产生毒素直接破坏细胞诱发免疫杀伤RobinCochran-Dirksen(adapted87（一）对宿主细胞的致病作用

杀细胞效应

稳定状态感染

包涵体形成

细胞凋亡

基因整合与细胞转化（一）对宿主细胞的致病作用88细胞病变作用（cytopathiceffect,CPE）：

病毒大量复制过程中可损伤细胞核、细胞膜、内质网、线粒体，导致细胞裂解死亡。在体外实验中，通过细胞培养和接种杀细胞性病毒后，可用显微镜观察到细胞变圆、坏死，从瓶壁脱落等现象。

细胞病变作用（cytopathiceffect,CPE）89CPECPE90包涵体某些受病毒感染的细胞内，用普通光镜可看到与正常细胞结构和着色不同的圆形或椭圆形斑块，称为包涵体(inclusionbody)

。有的位于胞质内(痘病毒)，有的位于胞核中(疱疹病毒)；或两者都有(麻疹病毒)；有嗜酸性的或嗜碱性的，因病毒种类而异。包涵体某些受病毒感染的细胞内，用普通光镜可看到与正常细胞结构91包涵体包涵体92基因整合与细胞转化

某些DNA病毒和逆转录病毒在感染中可将基因整合于宿主细胞基因组中，导致细胞转化，增殖变快，失去细胞间接触抑制，细胞转化也可由病毒蛋白诱导发生。基因整合或其他机制引起的细胞转化与肿瘤形成密切相关。基因整合与细胞转化某些DNA病毒和逆93012345678910111213WeekResponseClinicalillnessALTIgMIgGHAVinstoolInfectionViremiaEVENTSINHEPATITISAVIRUSINFECTION免疫清除过程与疾病发生012345678910111213WeekRespons94（二）病毒感染的免疫病理作用

抗体介导的免疫病理作用

细胞介导的免疫病理作用致炎性细胞因子的病理作用

免疫抑制作用（二）病毒感染的免疫病理作用95三、病毒感染的类型

根据有无临床症状：隐性感染和显性感染根据病毒在体内感染的过程、滞留的时间

：

急性病毒感染和持续性病毒感染

急性病毒感染（病原消灭型感染）持续性病毒感染

潜伏感染

慢性感染

慢发病毒感染

急性病毒感染的迟发并发症三、病毒感染的类型根据有无临床症状：隐性感染和显性感染96OutcomesofvirusinfectionOutcomesofvirusinfection97RobinCochran-Dirksen(adaptedfromBioEdOnlineBaylorChristineHerrmannPhD)PhasesofInfectiousDiseaseIncubationperiod

–timebetweeninfectionandtheappearanceofsignsandsymptoms.Prodromalphase–mild,nonspecificsymptomsthatsignalonsetofsomediseases.Clinicalphase

–apersonexperiencestypicalsignsandsymptomsofdisease.Declinephase

-subsidenceofsymptoms.Recoveryphase–symptomshavedisappeared,tissuesheal,andthebodyregainsstrength.孵育期初期临床表现期衰退期恢复期RobinCochran-Dirksen(adapted98HBV急性感染的自然进程NatureImmunology,2005(5)modifiedHBV急性感染的自然进程NatureImmunology99HBV感染的转归:chb的自然历史过程NatureImmunology,2005(5)modifiedHBV感染的转归:chb的自然历史过程NatureImmu100四、病毒与肿瘤大量研究资料显示许多病毒与人类肿瘤密切相关。病毒与肿瘤的关系可分为两种：一种是肯定的，即肿瘤由病毒感染所致，如人乳头瘤病毒引起的人疣，为良性肿瘤，及人类嗜T细胞病毒所致的人T细胞白血病，为恶性肿瘤；另一种是密切相关，但尚未获肯定；如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒与原发性肝癌，EB病毒与鼻咽癌和淋巴瘤，人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒-2型与宫颈癌，以及人疱疹病毒-8与卡波洛肉瘤等。四、病毒与肿瘤大量研究资料显示许多病毒与人类肿101已知与人类恶性肿瘤密切相关的病毒：人乳头瘤病毒与宫颈癌乙/丙型肝炎病毒与肝细胞癌EB病毒与鼻咽癌、恶性淋巴瘤人类嗜T细胞病毒与成人T淋巴细胞白血病

虽然细胞转化是肿瘤形成的第一步，但不是形成肿瘤的必经步骤。相反，长时间无限增殖的细胞比正常细胞更易于突变或基因重排。已知与人类恶性肿瘤密切相关的病毒：人乳头瘤病毒与宫颈癌102VirushosthostinfectioninfectionresponseVirushosthostinfectioninfectio103第二节抗病毒免疫

非特异性免疫

干扰素

NK细胞

特异性免疫

体液免疫

病毒中和抗体

血凝抑制抗体

补体结合抗体

细胞免疫

细胞毒性T细胞

CD4+Th1第二节抗病毒免疫非特异性免疫

干扰素

104Immune

System第一道防线：物理屏障—粘膜(400m2)、皮肤(2m2)第二道防线：先天免疫系统(Innateimmunity)第三道防线：获得性免疫系统(Adaptiveimmunity)机体防御病原体的三道防线扁桃体淋巴结淋巴管胸腺脾脏派尔结骨髓阑尾ImmuneSystem第一道防线：物理屏障—粘膜(4105Innateandadaptiveimmunity先天免疫：非抗原依赖、无时间延迟、没有抗原特异性、一般没有免疫记忆获得性免疫：抗原依赖、需要反应时间、抗原特异性、免疫记忆Innateandadaptiveimmunity先106Innateandadaptiveimmunity司职先天免疫的细胞：巨噬细胞(Macrophage)、自然杀伤细胞(NKcell)、树突状细胞(DCcell)、补体系统、肥大细胞(Mast

cell)等等司职获得性免疫的细胞：T细胞、B细胞等Innateandadaptiveimmunity司107Innateandadaptiveimmunity淋巴系干细胞髓系干细胞粒细胞(白细胞)淋巴细胞前B细胞前T细胞前NK细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞肥大细胞单核细胞DC细胞巨噬细胞浆细胞记忆B细胞辅助性T细胞杀伤性T细胞多能干细胞(骨髓)Innateandadaptiveimmunity淋108先天免疫系统如何识别入侵病原？

执行先天免疫应答的细胞及其功能。巨噬细胞中性粒细胞自然杀伤细胞补体系统InnateImmune

System先天免疫系统如何识别入侵病原？InnateImmun109Pathogen-AssociatedMolecularPatterns(PAMPs)病原相关分子模式（PAMP）是模式识别受体（PRR）识别结合的配体，主要是指病原微生物表面某些共有的高度保守的分子结构，通常为病原微生物所特有，而宿主细胞不产生；为微生物的生存或致病性所必需；是宿主先天免疫细胞泛特异性识别的分子基础。PAMP数量有限，但在病原微生物中分布广泛。G-菌的脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)G-菌的肽聚糖(Peptidoglycan,PGN)细菌表面的磷壁酸(Techoicacid)真菌的酵母多糖(b-Glucan)宿主凋亡细胞表面某些共有的分子结构，如磷酯酰丝氨酸(PS)病毒感染产生的特殊结构的核酸(如dsRNA)……Pathogen-AssociatedMolecular110模式识别受体(pattern-recognitionreceptors，PRR)是一类主要表达于先天免疫细胞表面非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。Pattern-recognitionreceptors(PRRs)ChangeingeneexpressioninresponsetoinvasivemicrobesToll-样受体C型凝集素受体RIG-I样受体NOD样受体模式识别受体(pattern-recognitionrec111Pattern-recognitionreceptors(PRRs)Pattern-recognitionreceptors(112Toll-likereceptor是Ⅰ型跨膜蛋白在脊椎动物、无脊椎动物、细菌和植物等各种生物界中均发现有Toll样受体。Toll样受体是最古老最保守的先天免疫识别受体。Toll-likereceptorsToll-likereceptor是Ⅰ型跨膜蛋白Toll-113Toll-likeReceptor4:ThefirsthumanTLRdiscoveredLPS-nonresponsivemousestrainsshowntoharbordefectiveTLR4gene.

TLR4:Thelong-soughtsignaltransducerofLPS,cellwallcomponentofGram-negativebacteriaCellmembraneLBPLPSCD14TLR4MD2IRAKTRAF6TAK1IKKComplexIkBp65p50MyD88NF-kBFinalproductofcascadeisthetranscriptionfactorNF-κBwhichleadstoproductionofcytokines.BruceBuetlerToll-likeReceptor4:Thefir114我在休息…我被打扰了…我生气了…LPSIFNrLPS+IFNrTNF,IL1,IL12..巨噬细胞(Macrophage)反应性氧分子(H2O2)溶酶体数量我在休息…我被打扰了…我生气了…LPSIFNrLPS+IFN115吞噬作用(Phagocytosis)趋化作用导致病原与被Mφ捕获(黏附)Mφ通过胞吞将病原摄入形成吞噬小体吞噬小体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体摄入的病原被酶降解不能被酶解的物质形成溶酶体残余小体溶酶体残余小体释放废物至胞外吞噬作用(Phagocytosis)趋化作用导致病原与被M116中性粒细胞(Neutrophli)尽管在功能多样性方面巨噬细胞是无可比拟的，但最重要的专职吞噬细胞是中性粒细胞(Neutrophli)。中性粒细胞约占血液循环中白细胞的70％，在我们的骨髓中每天约产生1000亿个这种细胞，显然它们非常重要，否则我们就无需产生如此多的中性粒细胞了。Neutrophil中性粒细胞(Neutrophli)尽管在功能多样性方面巨噬117中性粒细胞(Neutrophli)中性粒细胞主要贮存于血液中，在血管内部，中性粒细胞以非活性的状态存在，它们在血液中以很高的速度游走，大约每秒1000微米。病原(如细菌)入侵某处组织时，细菌首先激活了担任警卫的巨噬细胞，被激活的巨噬细胞释放“警报”细胞因子——IL-1和TNF，从而发出了这里有入侵的警报信号当邻近的血管内皮细胞收到这些警报信号后，它们开始在表面表达一种称为选择素(Selection)的新蛋白质选择素是选择素配体的黏附伴侣，因此当选择素在血管内皮细胞表面表达时，它可捕获从旁边急驰而过的中性粒细胞选择素和配体之间的相互作用只有足够的强度才让中性粒细胞慢下来，并沿着血管内表面滚动漂流。中性粒细胞(Neutrophli)中性粒细胞主要贮存于血液118中性粒细胞(Neutrophli)在中性粒细胞漂流时，它能缓慢地嗅察组织中有无“战斗”（炎症反应）进行的信号(如补体片段C5a和细菌细胞壁成分LPS)。一旦在漂流的中性粒细胞收到这种信号，中性粒细胞就可以快速发送一种新蛋白——整合素(Integrin)至其细胞表面。当整合素出现在中性粒细胞表面时，就与表达在内皮细胞表面的ICAM发生相互作用，这种相互作用非常强烈，它可以使中性粒细胞停止漂流。一旦中性粒细胞停下来，它就受到一些化学趋化因子(甲酰甲硫氨基酸f-met、补体系统的C5a等)的影响，避开血管内皮细胞的监视，进入组织并迁移到炎症的位置发挥作用。中性粒细胞(Neutrophli)在中性粒细胞漂流时，它能119自然杀伤细胞(Naturalkillercell)自然杀伤细胞（N