某西药质量与质量标准要求

药品（西药）质量研究与质量标准制定的技术要求江苏省药品检验所周帼雄原料药物原料药物在化学结构或组份确证后，应对其理化性质、纯度、含量（效价）测定进行研究，在此基础上制定能保证药品安全有效、科学合理的质量标准。一、名称包括中文名、汉语拼音名和英文名。中、英文名称参见国家药典委员会编篡的《中国药品通用名称》。二、有机药物的结构式按照世界卫生组织（WHO）拟订的“药品化学结构式书写指南”绘制。三、分子式与分子量凡组成明确的单一化合物，以及主成分已明确的多组分抗生素，均应列出分子式。分子式中的元素符号按国际上的惯例排列，除C排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金属元素）均应按元素符号的英文字母顺序依次排在其后，原子数写在该元素符号的右下侧。分子量按最新国际原子量表计算，最终数值书写至小数点后第二位。混合物或组分不定者，一般不列分子式与分子量。四、含量限度化学合成药，或检测办法完善可以保证其质量的单一提取物应写出其化学名。含量限度是指按规定的测定方法测得本品应含“有效物质”的限度。为了能正确反映药品的含量，一般换算成干燥品的含量，并按检查项下所规定的“干燥失重”或“水分”分别写成“按干燥品计算”或“按无水物计算”。含量限度，除用“效价测定”的抗生素或生化药品采用效价单位表示外，其他用“含量测定”的药品均以含有效物质的百分数表示。含量限度一般应规定有上、下限，其数值一般应准确至0.1%，当含量的高限不得超过101.0%时，可不写出上限。含量限度的百分数均系指重量百分数，不必写上“（g／g）”，但对液体或气体药品，其含量百分数之后应加注“（g／g）”或“（ml／ml）”，使之更为明确。五、性状应分别描述药品的外观色泽、臭味、结晶形状，和一般的稳定情况及物理常数。1、对对于外外观的的描述述，气气或液液体一一般用用“无无色””，固固体药药物用用“白白色””或““类白白色””，尽尽量避避免用用特殊殊的形形容词词如琥琥珀色色等，，有色色药物物应根根据应应有的的色泽泽加以以描述述。臭，是是指药药品本本身所所固有有的，，不包包括因因混有有不应应有的的残留留有机机溶剂剂而带带入异异臭，，具有有特有有味觉觉的药药品，，必须须加以以记述述，如如酸、、辣、、等，，但毒毒药、、剧药药、麻麻醉药药可不不作““味””的记记述。。凡有引引湿、、风化化、遇遇光变变质等等与贮贮藏条条件有有关的的性质质均应应择要要记述述。2、溶解解度是药品的的一种物物理性质质，在一一定程度度上反映映药品的的纯度，，在其溶溶剂选择择上，应应尽量采采用与药药品溶解解特性密密切相关关、与精精制、质质量测定定、制剂剂处方与与工艺有有关的溶溶剂，一一般采用用药典凡凡例中分分等级的的方式（（极易溶溶解、易易溶、溶溶解、略略溶、微微溶、极极微溶解解、几乎乎不溶或或不溶）），品种种应简化化，并避避免使用用昂贵或或不常用用的溶剂剂，在酸酸或碱性性溶液中中的溶解解度放在在最后，，所用酸酸或碱性性溶液要要明确注注明名称称和浓度度（不要要用稀酸酸或稀碱碱）可列列表：表1溶解度测定结果溶剂称量溶剂体积溶质与溶剂比溶解情况结论水0.96g0.8ml1:0.9完全溶解极易溶解乙醇0.98g5ml1:5完全溶解易溶丙酮0.95g160ml1:160完全溶解微溶异丙酮1mg10ml1:10000不完全溶解几乎不溶性状项下下记述的的外观、、臭、味味,是一一种感观观规定,正文品品种中仅仅作一般般性描述述,没有有确切的的法定检检验方法法;USP和在在“GeneialNotices””中虽均均列有““气味的的检查方方法”，，但明确确指出气气味仅是是说明性性的，不不构成法法定标准准的组成成部分。。USP自20版起，，已将““性状””和“溶溶解度””自正文文品种中中删去，，而汇总总列于全全书后部部的参考考表中，，并说明明它们不不是纯度度的标准准和检查查方法，，不作为为法定标标准。我国考虑虑到药品品的外观观性状与与其质量量间有一一定关联联，可对对药品的的质量作作出初步步评价，，故在中中国药典典的正文文中仍予予以保留留，但在在凡例中中明确““遇有对对药品的的晶型、、细度或或溶液的的颜色需需作严格格控制时时，应在在检查项项下另作作具体规规定。对于药品品的溶解解度，尤尤其是在在出现明明显异常常的情况况时，应应进一步步研究以以发现问问题（如如有机碱碱的盐，，因在成成盐工艺艺中加入入酸量不不足，而而影响在在水中的的溶解度度）；溶溶解度在在一定程程度上反反映药品品的纯度度，这与与BP和和USP的“不不作法定定要求””有所不不同，并并明确““遇有对对在特定定溶剂中中的溶解解性能需需作严格格控制时时，应在在检查项项下另作作具体规规定，如如甲醇溶溶液的澄澄清度（（奋乃静静）。3、物理理常数（相对密密度、馏馏程、熔熔点、凝凝点、比比旋度、、折光率率、粘度度、酸值值、皂化化值、羟羟值、碘碘值、吸吸收系数数）是检定药药品质量量的重要要指标，，应根据据该药品品特性或或检定的的需要，，选载有有关的物物理常数数，一般般固体药药品需测测定熔点点、吸收收系数、、晶型等等。液体体药品要要测定沸沸程、相相对密度度、粘度度、折光光率等。。具有手手性中心心的药品品如系天天然物提提取的单单体或合合成拆分分得单一一旋光物物，应测测定比旋旋度并证证明其光光学纯度度，如属属油脂类类药品，，除相对对密度、、折光、、熔点等等外，还还要测定定其酸值值、碘值值、羟值值、皂化化值等。。物理常数数的测定定结果，，不仅对对药品具具有鉴别别意义，，也反映映药品的的纯杂程程度，因因而数值值范围规规定必须须明确并并切合实实际，不不要用““约”字字。制订订理化常常数范围围则是以以临床用用药品（（3--5批）测测得的数数据为依依据而制制订，研研究时尽尽量查阅阅国内外外的现行行版药典典及文献献资料或或国外对对照药品品的实测测值进行行比较。。物理常数数测定必必须用精精制品，，测定方方法应按按中国药药典附录录进行测测定，在在操作中中另有特特殊要求求应注明明经过按按规定方方法的检检定，并并注明仪仪器型号号，各常常数至少少应测定定三次。。⑴熔点点已知结构构的化学学原料药药，熔点点是重要要的物理理常数之之一。根根据熔点点、熔距距，可鉴鉴别、检检查该药药品的纯纯杂程度度熔点范范围一般般为3℃℃—4℃，个个别品种种可放宽宽至6℃℃；熔距距不可过过宽，一一般不超超过2℃℃。测定熔点点的药品品，应是是在熔点点以下遇遇热时的的晶型不不转化，，其初熔熔点和终终熔点易易于判断断的品种种；对于于熔点在在200℃以上上并同时时分解的的品种，，一般可可不订入入质量标标准中；；对于熔熔点难以以判断或或熔融同同时分解解的药品品，以及及一、二二类新药药的熔点点，应用用DSC或TG热分析析予以辅辅佐；对对熔融同同时分解解的药品品，要记记录熔融融时的现现象，如如变色、、产生气气泡等，，通常当当供试品品在毛细细管中开开始局部部液化，，出现液液滴或开开始产生生气泡时时的温度度作为初初熔温度度，至供供试品固固相消失失全部液液化时作作为全熔熔温度时时的温度度，作为为熔融分分解温度度；对某某些药品品无法分分辨初熔熔与全熔熔现象时时，可以以记录其其发生突突变（气气泡很快快上窜，，色泽明明显变深深），有有时固相相消失不不明显，，则以供供试品分分解并开开始膨胀胀时的温温度作为为全熔温温度。熔熔点数值值的精度度一般1℃，也也可书写写至0.5℃。。⑵吸收系数（E）化合物对光的选择性吸收波长及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，将其列入性状项下，不仅可考查药品的质量，并可作为其制剂含量或溶出度测定中选用E值的依据。因此，凡制剂的含量测定采用E计算的紫外分光光度法，而其原料药的含量测定因根据精密度的要求而采用其他方法（中和法、非水法）的品种，均应在原料药的性状项下增订“吸收系数”，用于测定吸收系数的供试品应为精制品，应同时测定2份，应尽可能采用其制剂的含量测定中的条件，使原料药的含量标准能与其制剂相适应。所用溶剂，除应满足该物质光学特性的需要外，还应考虑“易得、价廉、低毒”的原则，避免使用甲醇等低沸点、易挥发的溶剂；对于极性化合物，水是一种廉价的溶剂，也可考虑用0-1mol/me氢氧化钠溶液或缓冲液等，供试品溶液与制备要强调定量稀释；1％1％1％我国创制的或只有文献记载，国内外药典未收载的药品的吸收系数测定，应按照《中国药品标准操作规范》的方法，应至少用五台不同型号的仪器测定，测定的数据经统计学处理，其平均值确定为该品种的吸收系数，其限度范围一般为平均值的±3%，E较小时，也可放宽至±5%，一般采用三位有效数。测定结果可列表，见表3。1％测定注意意事项A.测测定的供供试品应应为精制制品，水水分应另另取样测测定，扣扣除干燥燥失重，，并应同同时测定定2份。。B.参参照中国国药典附附录分光光光度法法项下的的仪器校校正的检检定方法法，对所所用的五五台不同同型号的的分光光光度计进进行全面面检定，，所用的的容量仪仪器及天天平应经经过检定定。C.测测定所用用的溶剂剂，其吸吸收度应应符合规规定。吸吸收池应应于临用用时配对对。D.称称取供试试品时，，其称量量准确度度应按中中国药典典规定要要求，供供试品溶溶液应配配制成高高低二个个浓度，，高浓度度溶液的的吸收度度在0.6––0.8之间间，低浓浓度溶液液的吸收收度在0.3––0.4之之间，同同台仪器器测定的的2份结结果，对对平均值值的偏差差应不超超过±0.3%，否则则应重新新测定，，应注明明测定时时的温度度，并考考察溶液液的稳定定性。吸收系数（E）测定溶液浓度浓溶液稀溶液（ug/ml）12.611.46.35.7

A吸收度测定值EAEAEAEAE仪器型号岛津UV-2650.6645560.6545580.3305560.325554上分751型0.6705600.6715630.3325580.327555PEλ60.6685580.6705590.3315590.329561北京通用PU-19010.6745530.6685540.3295540.328560北分WFZ800-D2

0.6725520.6695550.3305560.329561

E

平均值=555

n=20RSD=0.89%

1％1％1％⑶旋光光度或比比旋度此项是反反映手性性化合物物及其纯纯度的主主要指标标，并可可用于制制剂的含含量测定定，凡具具有光学学异构体体的药品品在性状状项下的的物理常常数中应应作比旋旋度规定定，测定定时应注注明温度度、浓度度、溶剂剂对比旋旋度的影影响，操操作中如如有特殊殊要求应应注明，，中国药药典一般般规定20℃.589nm.限度范范围数值值的精度度要求，，应准确确至0.01°°。⑷凝点点系指一种种物质由由液体凝凝结为固固体时，，在短时时间内停停留不变变的最高高温度，，药品的的纯度变变更，凝凝点也随随之改变变，必要要时应规规定其凝凝点。⑸相对对密度一般用于于液体药药品，其其数值的的有效数数应不小小于三位位，并按按药典附附录进行行测定。。⑹折光光率对于液体体药品，，尤其是是植物精精油，可可利用折折光率数数值区别别不同的的油类，，测定时时应按药药典规定定温度（（或各该该药品项项下规定定的温度度），限限度范围围数值的的精度应应至小数数点第三三位。⑺粘度度系指流体体对流动动的阻抗抗能力，，用平氏氏粘度计计测定，，应记录录测定温温度，毛毛细管内内径，一一般控制制流出时时间约100秒秒，记录录并计算算测得值值，单位位mm2/s，用用旋转粘粘度计测测定，应应记录仪仪器型号号、测定定温度、、转子号号、转速速，记录录并计算算测得值值，单位位Pa··S所用用粘度计计均应经经计量部部门检定定，并取取得该支支（台））粘度计计的常数数K（或或K’）），在研研究资料料中写明明。⑻碘值值、酸值值、皂值值、羟值值等应取精制制品进行行测定，，测定方方法和操操作中的的注意事事项参照照中国药药典现行行版和《《中国药药品检验验标准操操作规范范》，如如实验操操作与药药典方法法不同之之处，要要详细列列出检验验方法并并说明理理由，所所订限度度则根据据测定结结果而定定。⑼馏程程主要检查查该药品品纯杂程程度，不不同于““沸点””，因此此对相应应品种应应规定范范围，数数值精度度一般1℃也可可书写至至0.5℃。在药品性性状（包包括以上上各项物物理常数数）研究究中，应应查阅国国外现行行版药典典及其他他参考文文献的数数值作比比较。测测定结果果可列表表。表2药品性状项下测定数据批号项目010212010213010214010215外观白色结晶白色结晶类白色结白色结晶性粉末性粉末性粉末性粉末熔点128℃-128.5℃-127.5℃-128℃-129.5℃130℃129℃129℃吸收556555558554系数比旋度＋56.3°＋56.7°＋56.4°＋56.8°1％E六、鉴别别鉴别试验验，要求求专属性性强，灵灵敏度高高，重现现性好，，操作简简便、快快速的方方法。常用的有有以下三三类：1、化学学反应选择功能能团专属属化学反反应，包包括显色色反应、、沉淀反反应、盐盐类离子子反应。。2、色谱谱法采用与对对照品（（或经确确证的已已知药品品）在相相同条件件下进行行色谱分分离并进进行比较较，要求求其保留留行为和和检验结结果都相相互一致致作为鉴鉴别药品品真伪的的验记。。如气相相色谱法法、高效效液相法法的保留留时间及及薄层色色谱法RF值及及颜色等等。选用色谱谱法进行行鉴别时时，必须须要求该该色谱条条件能保保证其与与同类药药品有良良好的分分离，也也就是要要有适应应性试验验内容（（如盐酸酸土霉素素）。由由于色谱谱法操作作繁琐费费时，不不宜广泛泛采用，，除非是是在检查查或含量量测定项项下已采采用色谱谱法而附附带引用用，则有有其特点点。3、光谱谱法常用有紫紫外吸收收光谱法法和红外外吸收光光谱法。。在多数数有机药药物分子子中，因因含有某某些能吸吸收紫外外可见光光的基团团而显示示的吸收收光谱可可作为鉴鉴别依据据，由于于波长范范围较宽宽，吸收收光谱较较为简单单、平坦坦，曲线线形状变变化不大大，其专专属性远远不如红红外光谱谱，因此此除了规规定在溶溶剂（如如水、乙乙醇或0.1mol/LHCl、、0.1mol/LNaOH)中的最最大吸收收波长、、最小波波长外，，可测定定数个（（2～3个）特特定波长长的吸收收度比值值或特定定波长处处的吸收收度，其其限度可可控制在在±5%，如VB2在267，325，444nm处处有最大大吸收，，A375nm/A267nm=0.31-0.33,A444nm/A267=0.36-0.39,以提高高鉴别的的专属性性。红外光谱谱是分子子的振动动--转转动光光谱，特特征性强强，用于于鉴别组组分单一一、结构构明确的的原料药药，尤其其适用于于其他方方法不易易区分的的同类药药物，如如磺胺药药甾体激激素等。。可与国国家药典典委员会会编篡的的《药品品红外光光谱集》》标准图图谱进行行对照，，也可用用对照品品同时测测定，并并附该药药品的标标准红外外图谱复复印件及及实测图图谱；对对于具有有同质异异晶的药药品，应应选用有有效晶型型的图谱谱，或分分别比较较；晶型型不一致致，需要要转晶的的应规定定转晶条条件给出出处理方方法和重重结晶所所用溶剂剂。测定定时应记记录仪器器型号、、湿度和和测定方方法。红外光谱谱法对于于多组分分药物或或存在多多晶而又又无可重重复转晶晶方法的的药品，，不宜采采用本法法作鉴别别。鉴别试试验应应说明明反应应原理理，特特别是是在研研究结结构相相似系系列的的药品品时，，应注注意可可能存存在结结构相相似化化合物物的区区别，，并要要实验验验纪纪。对对一些些特殊殊品种种利用用一过过三类类方法法尚不不能鉴鉴别却却证时时，可可用其其他方方法，，如X—射射线线粉末末衍射射法鉴鉴别矿矿物药药等。。从各国国药典典如USP、BP正正文收收载的的药品品鉴别别方法法分析析，可可表明明随着着时代代的发发展，，科技技水平平的提提高和和仪器器设备备的进进步，，各国国药典典从总总体上上跨越越了药药品鉴鉴别首首选化化学鉴鉴别法法，以以化学学鉴别别法为为主的的历史史发展展阶段段，步步入了了以仪仪器分分析为为主的的时代代。在在选用用仪器器分析析鉴别别法时时，USP重点点选用用IR、HPLC、、和UV法法，而而BP重点点选用用了IR、、UV和HPLC法法，就就色谱谱法而而言，，USP选选用HPLC法法较多多；BP选选用TLC较多多，选选用UV法法较少少。鉴别是是为了了验证证已知知药物物的真真伪，，而不不是鉴鉴别磺磺胺药药等原原料药药项下下的外外观和和物理理常数数，能能协助助鉴别别真伪伪，因因而可可作为为“鉴鉴别””项下下的补补充。。论证证未知知药物物的组组成和和结构构，只只要选选用专专属性性较强强的方方法，，就可可以鉴鉴别真真伪，，不宜宜罗列列过多多条目目，一一般选选择1–4个个。USP平均均每个个品种种只收收载1.72个个，BP收收载1.84个个。七、检检查检查项项目应应考虑虑有效效性，，纯度度要求求和安安全性性三方方面；；药品品按既既定合合成工工艺生生产和和正常常贮藏藏过程程中可可能产产生需需要控控制的的杂质质，因因此要要结合合生产产供应应和使使用实实际，，突出出重点点，制制订出出能真真实反反映药药品质质量的的杂质质控制制项目目，以以保证证药品品安全全有效效。原料药药品中中所含含杂质质为工工艺杂杂质、、降解解物、、异物物体和和有机机残留留溶剂剂等，，杂质质从结结构上上可分分为无无机杂杂质（（如氯氯化物物、硫硫酸盐盐、重重金属属、砷砷盐等等），，有关关物质质（系系指有有机物物，如如中间间体、、降解解产物物、副副产物物、有有机残残留溶溶剂等等）。。检查内内容归归纳为为：有有效性性试验验，酸酸碱度度，溶溶液的的澄清清度与与颜色色，无无机阴阴离子子，有有机杂杂质，，干燥燥失重重或水水分，，炽灼灼残渣渣，金金属离离子或或重金金属硒硒或砷砷盐，，以及及安全全性检检查十十大类类。操操作和和判断断标准准应尽尽可能能按中中国药药典现现行版版的具具体规规定。。1、有效性性试验验用于这这方面面的检检查有有：⑴颗颗粒细细度或或粒度度用用于制制备固固体制制剂或或混悬悬剂的的难溶溶性药药物，，控制制细度度，要要求达达到微微粉化化，以以利于于吸收收。粒粒度对对生物物利用用度、、溶出出度和和稳定定性均均有较较大的的影响响，必必要时时需测测定粒粒度，，粒度度分布布，并并规定定限度度。⑵结结晶性性中中国药药典列列入附附录《《结晶晶性检检查法法》，，在偏偏光显显微镜镜下检检测，，用以以检查查是否否为晶晶体，，但不不能区区别晶晶体。。⑶晶晶型每每种种化合合物的的晶型型，无无论是是单晶晶还是是多晶晶，都都有它它自己己特定定的X射线线衍射射图，，晶型型的改改变为为药物物的重重要特特性。。晶型确确定可可通过过熔点点、红红外光光谱、、粉末末X––射射线线衍射射、热热分析析等方方法进进行检检测，，并应应与国国外文文献图图谱/数据据或国国外上上市原原料药药比较较，不不能用用国外外上市市制剂剂提取取得到到的原原料药药作对对照。。USP19版通通则中中已列列入X––射射线衍衍射法法，中中国药药典2000年年版附附录也也收载载此项项测定定。了了解药药物晶晶型将将有助助于解解决下下列问问题：：A、保保证在在制备备和贮贮存过过程中中，药药物在在剂型型中物物理化化学稳稳定性性。B、提提高药药物的的生物物利用用度，，减少少毒性性，增增进治治疗效效果。。C、保保证每每批生生产的的药物物间的的等效效性。。D、改改善药药物粉粉末的的压片片性能能。E、防防止药药物在在制备备或贮贮藏中中产生生晶型型转变变而影影响质质量，，如原原料药药为固固体药药物，，不易易溶于于水，，制剂剂又为为固体体制剂剂，就就应考考虑晶晶型问问题。。一般般规定定一、、二类类药必必须每每批作作X––射射线线衍射射图，，四类类药尽尽量每每批作作，以以确定定新药药的晶晶型归归属，，并作作为基基础档档案资资料之之一，，以便便在药药品由由于合合成工工艺、、精制制方法法、制制剂放放置过过程中中的改改变而而发生生生物物利用用度不不同时时进行行追踪踪研究究。鉴于晶晶型不不同，，有可可能影影响生生物利利用度度以至至药效效不同同或毒毒副反反应，，凡已已知有有晶型型问题题，均均应制制订标标准。。如必必须规规定有有效晶晶型时时，应应对无无效晶晶型进进行控控制，，如甲甲苯咪咪唑存存在A、B、C三种种晶型型，C晶型型为有有效型型，A晶型型为无无效型型，产产品中中主要要为C晶型型，内内混有有A晶晶型，，中国国药典典采用用IR方法法控制制，A晶型型不得得过1%。。又如如吲哚哚美辛辛存在在α、、β和和γ三三种晶晶型，，β型型晶型型不稳稳定，，易转转变αα和γγ，此此二种种晶型型溶解解度和和溶出出速率率不同同，αα晶型型毒性性大于于γ晶晶型，，故选选用γγ晶型型药用用，USP采用用X––射射线线粉末末衍射射图谱谱控制制该品品的晶晶型，，要求求与标标准图图谱一一致，，中国国药典典还未未作规规定。。⑷异构体体立体异异构体体是指指原子子组成成和连连接方方式相相同，，而其其三维维空间间排列列不同同的分分子。。它包包括光光学异异构体体、几几何异异构体体（又又称顺顺反异异构体体）、、光学学异构构体又又分对对映异异构体体及非非对映映异构构体，，其中中几何何异构构体与与非对对映异异构体体在新新药研研究中中一般般作为为不同同的化化合物物对待待，而而对映映异构构体往往往当当成一一个化化合物物（消消旋体体）处处理；；光学学岁映映异构构体理理化性性质相相同，，但药药理毒毒理往往往差差异很很大，，如新新型苯苯哌啶啶类镇镇痛药药哌西西那朵朵的右右旋异异构体体为阿阿片受受体的的激动动剂，，而其其左旋旋体则则为阿阿片受受体的的拮抗抗剂；；又如如驱虫虫药四四咪唑唑的呕呕吐不不良反反应即即由右右旋体体产生生，几几何异异构体体不仅仅物化化性质质有所所不同同，有有时药药理作作用也也差别别悬殊殊，如如枸橼橼酸他他莫昔昔分，，有E型和和Z型型二种种构型型，Z型是是研究究的抗抗癌药药物，，E型型却是是工艺艺中带带来的的致癌癌杂质质，故故对这这些异异构体体杂质质应进进行严严格控控制，，一般般采用用手性性色谱谱法和和比旋旋度法法。鉴于光光学异异构体体的特特殊性性，应应优选选出合合理的的方法法来控控制产产品的的光学学纯度度，比比旋度度作为为手性性化合合物的的一个个理化化常数数，从从理论论上说说可以以反映映其光光学纯纯度，，但当当产品品中混混有旋旋光性性杂质质时，，情况况就更更复杂杂，很很难单单纯从从比旋旋度的的大小小来判判断产产品的的光学学纯度度，就就应根根据其其合成成路线线及结结构来来选择择合适适的方方法。。如一一类新新药拉拉米夫夫定，，其分分子中中有2个手手性中中心，，因此此存在在4个个立体体异构构体，，除所所需的的产品品外，，其他他3个个异构构体均均应进进行检检测，，通过过一系系列方方法学学研究究，最最终确确定除除采用用仓度度来控控制产产品的的光学学纯度度，还还用HPLC法法来检检测其其中2个差差向异异构体体，而而另一一个对对映异异构体体则采采用手手性柱柱HPLC法来来定量量控制制。顺式式或或反反式式异异构构体体，，以以及及控控制制异异构构体体比比例例，，统统称称““异异构构体体””，，大大多多采采用用HPLC法法进进行行检检测测，，（（如如枸枸橼橼酸酸氯氯米米芬芬））。。关关于于手手性性药药物物的的液液相相色色谱谱分分析析可可参参考考由由安安登登魁魁教教授授主主编编的的““现现代代药药物物分分析析选选编编””。。⑸制制酸力力为抗酸酸药的的主要要质量量指标标，在在指定定的实实验条条件下下，以以每1g供供试品品消耗耗盐酸酸滴定定液（（0.1mol/L）的的毫升升数表表示，，如硫硫糖铝铝。⑹热热稳定定度个别药药品由由于生生产工工艺的的不同同，影影响成成品对对热稳稳定性性差异异很大大，制制订本本项目目以保保证其其制剂剂的质质量，，如二二巯基基丙醇醇、葡葡萄糖糖酸锑锑钠））。⑺吸吸着力力吸水力力或凝凝冻浓浓度，，如药药用炭炭、琼琼脂、、明胶胶。⑻疏疏松度度用以控控制某某些药药物如如硫酸酸钡作作为胃胃肠道道造影影剂所所应具具有的的物理理性能能。⑼锥锥入度度如用作作软膏膏质的的黄凡凡士林林项下下规定定的物物理性性能要要求。。⑽特特性粘粘数或或平均均分子子量均为反反映高高分子子聚合合物物物理性性能的的主要要指标标。⑾含含氟量量和氟氟用于控控制有有机氟氟化物物中的的含氟氟量，，制订订限度度范围围一般般控制制在理理论值值的90%——110%，，并采采用二二位有有效数数字，，如诺诺氟沙沙星。。⑿含含氯量量测定含含氯化化物中中的含含氯量量，相相限度度范围围应根根据测测定方方法和和取样样量，，一般般控制制在理理论值值的90%——110%，，并采采用二二位或或三位位有效效数字字。如如维生生素B。⒀含含氮量量用于含含氮有有机药药品或或蛋白白质类类生化化药品品，可可作为为含量量的补补充，，限度度采用用三位位有效效数字字。如如肝素素钠。。⒁乙乙炔基基在含有有乙炔炔基的的药物物中，，因乙乙炔基基为有有效基基团，，国外外药典典常用用含量量法测测定，，我国国药典典常采采用电电位法法。如如炔诺诺孕酮酮。⒂吸吸收度度或杂杂质吸吸收度度用指定定浓度度的供供试品品溶液液在最最大吸吸收波波长处处的吸吸收度度，作作类似似于含含量测测定的的质量量控制制，可可称为为吸收收度，，而用用作检检查杂杂质的的，可可称为为“杂杂质吸吸收度度”，，如青青霉素素钠。。2、酸酸度、、碱度度或酸酸碱度度对于原原料药药，重重点是是盐类类、酯酯类、、酰胺胺类，，或在在最后后生产产工艺艺中经经酸或或碱处处理药药品，，需进进行此此项检检查，，检查查方法法有酸酸碱滴滴定法法、pH值值法、、指示示剂法法。酸碱滴滴定法法以消耗耗酸、、碱滴滴定液液的毫毫升数数作为为限度度指标标。在在方法法中要要规定定取样样量（（二位位有效效数字字）和和选用用的指指示剂剂，并并明确确指示示剂的的变色色，对对于微微溶或或不溶溶于水水的原原料药药，除除采用用中性性有机机溶剂剂外，，也可可规定定加水水并经经处理理后制制备供供试品品溶液液的方方法。。pH值值法常用于于供制制备注注射剂剂的原原料药药品种种，方方法中中要规规定供供试液液的浓浓度或或其制制备方方法，，pH限度度可适适当参参照其其注射射液的的规定定，对对于水水不溶溶性药药品，，应叙叙述供供试液液的制制备方方法。。指示剂剂法方法简简便，，限度度较宽宽，方方法中中应注注意所所选用用的指指示液液必须须是供供比色色法测测定pH值值用的的，以以在指指示液液的配配制中中加有有定量量的氢氢氧化化钠，，并规规定指指示液液的加加入量量和呈呈现的的颜色色。酸度凡凡检检查方法中中采用碱性性滴定液进进行滴定，，或规定pH值低于于7.0。。碱度凡凡检检查方法中中采用酸性性滴定液进进行滴定，，或规定pH值大于于7.0。。酸碱度检检查时，先先后用酸性性滴定液和和碱性滴定定液分别进进行滴定，，或规定pH值范围围为7.0两侧。3、溶液澄澄清度与颜颜色溶液澄清度度是要求以以水为溶剂剂，将原料料药制成一一定浓度的的溶液，并并与指定的的浊度标准准液比较，，根据药物物在特定溶溶剂中的溶溶解性能，，以控制微微量不溶性性杂质和呈呈色的物质质。溶液的颜色色是检查以水水为溶剂制制成供试液液的颜色，，并与标准准比色液比比较，或在在可见光波波长范围内内测定吸收收度，也可可采用仪器器测色的方方法。溶液的澄清清度与颜色色是指制成供供试溶液后后，既检查查澄清度，，又检查颜颜色，多用用于供制备备注射用原原料药的质质量控制。。对于某些非非注射给药药的原料药药，由于要要求较宽，，在制成供供试液后，，允许有少少量不溶物物，可称为为“××中中不溶物””，又可利利用某些杂杂质在特定定溶剂中的的溶解性能能，通过蒸蒸发称重，，进行杂质质检查的，，称为“×××中溶解解物”，常常用于无机机药物和可可溶性盐类类药物。4、无机阴阴离子药物中其他他无机阴离离子的混入入，大多来来自原材料料和生产工工艺，少数数为其降解解物，要根根据实际情情况有选择择地加以制制订，如氯氯化物、硫硫酸盐、硫硫化物、氰氰化物、磷磷酸盐、溴溴化物、碘碘化物等，，操作均按按中国药典典现行版方方法，但要要说明用的的第几法，，并说明采采用方法的的原因和实实验中产生生的现象及及解决办法法。操作中中注意事项项可参照《《中国药品品检验标准准操作规范范》。在检检验时应配配制不同浓浓度系列的的对照液，，考察多批批数据，确确定杂质限限量。在资资料中列出出实测数据据，如50ppm，，70ppm等。5、有关物物质主要是在生生产过程中中带入的原原料、中间间体、降解解物、异构构体、聚合合物、副反反应产物等等，对药品品纯度要求求，应基于于安全性和和GMP两两方面考虑虑，允许含含限定量无无害或毒性性极低的共共存物，但但对有毒杂杂质测定应应严格控制制，毒性杂杂质的确认认主要根据据安全性试试验的资料料或文献资资料。当某某杂质与已已知毒性杂杂质结构相相似，但又又无法分离离时，也应应认为毒性性杂质，应应搞清结构构，并严格格控制含量量限度。有关物质检检查通常首首选采用专专属性好，，灵敏度高高的色谱法法，可根据据有关物质质的性质选选用薄层色色谱法、高高效液相色色谱法、气气相色谱法法等，有时时也可采用用显色反应应等方法。。薄层色谱法法设备简单单，操作简简便，但分分离效果较较差，影响响重现性和和精密度的的因素较多多，可作为为一般有关关物质检查查。气相色色谱法可检检查挥发性性杂质、有有机溶剂残残留量的测测定，一些些不挥发性性物质也可可用于衍生生化试剂制制备成挥发发性衍生物物后进行测测定。纸色色谱法，柱柱色谱法和和电泳法等等，由于操操作时间较较长，分离离效果差故故采用不多多。毛细管管电泳法因因具有分离离效能高，，分析速度度快，样品品用量少，，应用范围围广等特点点，也可采采用。各色色谱法均应应按中国药药典现行版版附录《色色谱法》的的规定和《《中国药品品检验标准准操作规范范》的规定定进行研究究。在用色谱法法检查有关关物质的方方法学研究究中应考虑虑工艺杂质质及降解产产物的分离离度及能否否有效检出出（检向限限、响应因因子）。首首先应按药药典附录要要求考察系系统适用性性试验，主主要是考察察主成分与与杂质的分分离及检测测的灵敏度度，常用以以下方法进进行方法学学考察：A、如能获获得已知杂杂质作对照照，可在原原料药中加加入适量，，证明能达达到有效的的分离。B、如未知知杂质，或或不能获得得杂质作对对照，则可可用含杂质质的供试品品，如未经经精制的原原料药粗品品中的各杂杂质峰的分分离度，并并进行粗品品中各杂质质峰的分离离度，并进进行粗品中中各杂质峰峰的归属（（将可能存存在终产品品中的已知知工艺杂质质如反应中中间体加入入粗品中））进行试验验，证明能能达到分离离。C、也可用用已精制的的原料药经经光照或高高温、高湿湿度（RH90%以以上）等影影响因素试试验或经酸酸碱加热分分解、氧化化后的供试试品进行试试验，证明明能达到分分离，在资资料中应详详细列出上上述的破坏坏性条件。。用色谱法检检查时，应应优选分离离条件，并并附代表性性图谱，图图谱中应尽尽量标明成成分的位置置，TLC法应有实实物照片，，注明各斑斑点的RF值，应有有检测限（（TLC法法为最小点点样显示量量，UPLC法一般般为相当于于峰高三倍倍于基线噪噪音时的注注入供试品品量）。定定量限系指指被测物能能被定量测测定最低量量，一般以以信噪比为为10：1时相应的的浓度或注注入仪器量量进行确定定。在分离离度试验基基础上如有有可能可进进行重复性性、中间精精密度、专专属性、定定量限、线线性范围、、耐用性、、测定溶液液稳定性等等的研究。。薄层色谱法法用于已知知杂质检查查时，宜采采用与一定定量的已知知杂质对照照品，同点点样于同一一薄层板上上，展开后后检测；用用于未知杂杂质时，可可将供试品品溶液定量量稀释后作作为对照溶溶液，但应应注意杂质质斑点与自自身对照的的呈色要有有可比性，，结果判断断除控制杂杂质斑点数数与限度外外，可用两两种以上不不同浓度的的对照溶液液分别检测测比较。高效液相色色谱法作杂杂质检查，，也可与含含量测定同同时进行，，所用色谱谱柱首先考考虑通用柱柱（十八烷烷基硅烷键键合硅胶，，硅胶及辛辛基烷键合合硅胶）。。如分离不不好，可选选用其他柱柱，但应附附实验数据据，说明理理由，如经经对比，必必须用指定定牌号的色色谱柱或填填充剂则应应注明，应应采用价廉廉易得的流流动相，应应首选甲醇醇一水系统统，如需用用少量酸碱碱调节流动动相的pH值，应明明确规定pH值及范范围，如为为碱性药物物流动相的的pH值应应为7––8；如如为酸性药药物，流动动相pH值值应为3––4。。并尽可能能选用流动动相作为溶溶剂，如未未能选用，，应说明原原因。检测测器则应首首选UV––可见光光检测器。。HPLC法用于于测定杂杂质含量量时，参参照中国国药典现现行版附附录的要要求，并并根据条条件和可可能选择择：⑴杂杂质对对照法，，⑵加加校正因因子的自自身对照照法，⑶⑶不加加校正因因子的自自身对照照法，由由于不同同物质响响应因子子可能不不同，因因此尽可可能采用用⑴⑵⑵法，，当杂质质峰的响响应值与与主成分分峰的响响应值相相差太大大时，应应选用自自身对照照法，而而不宜选选用面积积归一法法，检测测波长选选择时应应选择主主成分峰峰与杂质质峰响应应值尽量量相当的的波长，，作为检检测波长长。气相色谱谱法的常常用固定定相为SE系列列、OV系列、、PEG系列等等，担体体首选白白色并经经酸洗后后硅烷化化担体，，也可选选用其他他固定相相和担体体。检测测器首选选氢火焰焰离子化化检测器器。如单凭色色谱法检检查杂质质尚欠充充分时，，可用联联机技术术如HPLC/UV二二极管阵阵列，HPLC/MS或GC/MS对待测测杂质进进行定性性和定量量分析。。有关物质质的限量量，如分分离出有有几个杂杂质峰（（或点））可考虑虑制订总总杂质限限度和单单个最大大杂质的的限度；；或制订订已知杂杂质限度度，未知知杂质限限度和单单杂质限限度计算算方法可可采用对对照品法法加校正正因子的的自身对对照法，，不加校校正因子子的自身身对照法法或根据据不同杂杂质采用用不同方方法。6、有机溶剂残留量基于某些有机溶剂具有致癌、致畸、致突变的性质，应避免或限制使用。人用药品注册技术规范国际协调会（简称ICH）根据毒性大小分类如下：A。第一类溶剂为毒性溶剂共计5种，在生产中应尽量避免使用溶剂浓度限（ppm）备注苯2四氯化碳（Lcl4）41，2–二氯乙烷51，2–二氯乙烯81，1，1–三氯乙烯1500严重污染环境如在生产工艺中无法用其他有机溶剂代替，则报临床时应进行残留量检测，订入标准；如已革除，应提供详细试验资料。B.第二类溶剂为具有一定毒性溶剂，在生产中应限制使用。溶剂PDE浓度限溶剂PDE浓度限

（mg/day)（ppm）（mg/day)（ppm）

乙腈4.1410已烷2.9290氯苯3.6360甲醇30.03000氯仿0.6602-甲氧基乙醇0.550环已烷38.83880甲基正丁基甲酮0.5501,2-二氯已烯18.71870甲基环已烷11.81180二氯甲烷6.0600N-甲基吡咯烷酮48.448401,2-二醇二甲醚1.0100硝基甲烷0.550N,N-二甲替乙酰胺10.91090吡啶2.0200N,N-甲基甲酰啶8.8880环丁砜1.61601,4-二恶烷3.8380四氯化萘1.01002-乙氧基乙醇1.6160甲苯8.9890乙二醇6.26201,1,2-三氯乙烯0.880甲酰胺2.2220二甲苯21.72170PDE系系指每日日允许摄摄入量,其值是是根据动动物试验验中的最最大安全全量(NOEL)或最最小起效效量(LOEL)计算算所得。。如在生产产工艺中中已使用用,在申申报临床床时,应应自检,根据测测定结果果,如残残留量达达到一定定水平就就应规定定相应限限度,报报生产时时,将后后三步反反应中使使用此类类溶剂订订入质量量标准中中。C.第第三类溶溶剂（低低毒性））丙酮、苯苯甲醚、、乙醇、、甲酸、、甲酸乙乙酯、异异丙苯、、醋酸、、异丁基基醋酸、、异丙基基醋酸、、醋酸乙乙酯、丙丙基醋酸酸、醋酸酸甲酯、、二乙基基乙醚、、二甲基基亚砜、、四氢呋呋喃、叔叔丁基甲甲醚、正正丁醇、、正丙醇醇、庚烷烷、戊烷烷、正戊戊烷、甲甲基异丁丁基甲酮酮、丁酮酮、3––甲甲基点––丁醇醇–1、2–甲甲基––丁丁醇––1。。生产工艺艺中如使使用了，，可具体体分析，，如产品品重结晶晶，临床床剂量很很大，静静脉注射射，申报报临床时时自检，，报生产产时酌情情订入质质量标准准。ICH未规规定它们们的PDE值，，可根据据生产实实际和GMP要要求，规规定限度度。D.第第四类溶溶剂（毒毒性依据据尚不足足）如石油醚醚等。有机溶剂剂残留量量一般采采用气相相色谱法法，对沸沸点低的的溶剂可可用顶空空法，沸沸点高的的溶剂可可用溶液液直接进进样法，，操作可可参照中中国药典典现行版版附录或或美国药药典的方方法。可可采用有有限量和和定量控控制，尽尽可能定定量控制制，在进进行其方方法学研研究时，，应注意意在所选选溶剂中中的溶解解性，应应能保证证药物溶溶解，待待测有机机溶剂充充分溶出出，并应应进行色色谱条件件与系统统适应性性的研究究，如检检测器、、色谱柱柱、载气气、固定定相、分分离度、、内标物物、理论论板数等等；可根根据检测测的内容容和要求求分别选选用，按按质量标标准分析析方法验验证的要要求，进进行线性性范围、、回收率率、精密密度的考考察。。。在此基基础上建建立检测测方法。。7、干燥燥失重与与水分“干燥失失重”系系指在规规定的条条件下，，测定药药物中所所含能被被驱去的的水或其其他挥发发性物质质。水分分系指用用费休氏氏法或甲甲苯法测测得药品品中的残残留水和和结晶水水的总和和，但不不包括其其他挥发发性物质质，为了了真实反反映含量量，一般般均应加加以规定定，尤其其是对具具有吸湿湿性或含含有结晶晶水，以以及因含含水量高高将影响响其稳定定性的药药品，更更应订入入质量标标准中。。含结晶晶水的，，并因风风化失水水过多时时将影响响用药剂剂量的药药物，应应制订高高低范围围。遇热热易变色色破坏或或分解的的药品宜宜采用费费休氏水水分测定定法或减减压干燥燥法测定定。8、炽灼灼残渣系指硫酸酸化灰分分，以转转化成硫硫酸盐的的重量计计算，用用以考查查有机药药物中混混入的各各种无机机杂质，，是控制制无机杂杂质的一一种简便便方法；；因取样样量大，，对用药药剂量小小而又价价格昂贵贵的药品品，一般般可不订订入质量量标准，，但应提提供研究究的数据据。9、金属属离子和和重金属属药物中对对某单一一金属离离子的检检查，不不同于重重金属检检查，是是有其针针对性的的，如钡钡盐对人人体有毒毒，铁盐盐能加速速药物的的氧化、、降解；；因此根根据所用用原料和和生产工工艺，制制订检查查的内容容和要求求。检测测方法一一般可采采用原子子吸收分分光光度度法（如如钾、钠钠、钙、、锌）、、比浊法法或比色色法（如如铜、镍镍、铅等等）。重金属系指在在规定的实验验条件下，能能与硫代乙酰酰胺试液或硫硫化钠作用显显色的杂质，，用以检查药药物是否污染染上金属离子子；要作本项项检查的除有有特殊要求外外，应局限于于每日剂量在在0.5g或或以上，并并长期给药的的品种，不要要作为对药品品质量的普遍遍要求。一般有四种测测定方法：第一法为最常常用的方法，，一般用于水水溶性药物；；在水中不溶溶的可改用乙乙醇。第二法适用于于不溶于水或或乙醇的药物物，或因自身身有颜色，可可取炽灼残渣渣项下遗留的的残渣进行检检查。第三法是在碱碱性条件下，，用硫化钠试试液作为显色色剂的检查方方法，主要用用于溶解于碱碱而不溶于酸酸的有机药物物的检查。第四法为微孔孔薄膜法，可可避免供试品品原有颜色的的干扰，灵敏敏度高，含铅铅0.5––5ug的的梯度明显显，取用量中中的pb宜在在2–4ug，可推推广应用。10、硒或砷砷盐硒和砷均为毒毒性杂质，可可按中国药典典现行版附录录规定的方法法，进行检测测。硒一般需采用用氧瓶燃烧法法进行有机破破坏后，用分分光光度法，，与对照品溶溶液对照进行行检测。砷盐有二种测测定法，第一一法为古蔡氏氏法。对于具具有环状结构构的有机药物物，因砷有可可能以其价键键结合在杂环环分子中，需需经有机破坏坏后检查，第第二法为二乙乙基二硫代氨氨基甲酸银比比色法，不仅仅咳用于限度度检查，也可可用作微量砷砷盐测定。对对于一些外用用药或药量较较少的口服药药，可少用此此项检查。11、安全性性试验药品中存在的的某些痕量杂杂质，可对人人体产生特殊殊的生理作用用，抗生素药药品或供注射射用原料药，，必要性应检检查异常毒性性、热原或细细菌内毒素、、过敏性杂质质、降压物质质与无菌等项项。综上所述，药药品纯度检验验，包括的内内容众多，在在进行药品质质量研究时可可根据研制药药物的性质及及要求，进行行择要的考察察。除用文字字记述外，也也可列表说明明，如表4、、表5、表6。表4检查项目测定数据

批号020115020116020117020118项目溶液澄清度澄清相当于1号相当于2号相当于1号标准比浊液标准比浊液标准比浊液酸度