苯乙胺类肾上腺素药物的

药物分析主讲:罗容珍PharmaceuticalAnalysis第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析12/25/2022第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析乙胺含苯环的基团苯乙胺类1、苯环常被活泼的酚羟基取代2、具有碱性的脂肪乙胺侧链，易于被氧化?基本结构与性质?12/25/2022基本结构与性质R1

R2

R3HX肾上腺素(adrenaline)盐酸克伦特罗(clenbuterolydrochloride)硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)盐酸麻黄碱(ephedrinehydrochloride)瘦肉精第一节:结构与性质12/25/2022弱碱性：烃胺基侧链，仲胺氮－弱碱性。游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶液中更易变色。*光学活性：手性碳原子，具有旋光性苯环取代基特性：如盐酸克伦特罗芳伯氨基；紫外、红外吸收特性第一节:结构与性质12/25/2022一、与三氯化铁反应具有酚羟基的本类药物高铁离子价有多高？第二节、鉴别试验Identification12/25/2022二、与甲醛-硫酸反应具有酚羟基的本类药物请看具体例子第二节:鉴别试验12/25/2022三氯化铁反应、与甲醛－硫酸反应对比药物三氯化铁甲醛－硫酸肾上腺素0.1mol/L盐酸液中显翠绿色，加氨试液显紫色，紫红色红色重酒石酸去甲肾上腺素翠绿色，加碳酸氢钠试液显蓝色，红色淡红色盐酸去氧肾上腺素紫色玫瑰红，橙红，深棕红盐酸异丙肾上腺素深绿色，滴加新制5%碳酸氢钠液，显蓝紫色，红色棕色，暗紫色盐酸多巴胺墨绿色，滴加1%氨溶液，显紫红色第二节:鉴别试验12/25/2022三、氧化反应酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色肾上腺素碘或过氧化氢中性或酸性肾上腺素红放置棕红色多聚体盐酸异丙肾上腺素偏酸性条件碘异丙肾上腺素红硫代硫酸钠淡红色溶液重酒石酸去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和液pH3.56碘试液放置5min硫代硫酸钠溶液为无色或仅显微红色或淡紫色肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素明显的红棕色或紫色书上说的是还原性反应第二节:鉴别试验12/25/2022四、氨基醇的双缩脲反应盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素等药物分子结构中，芳环侧链具有氨基醇结构，可显双缩脲特征反应盐酸麻黄碱显蓝紫色加乙醚乙醚层显紫红色，水层显蓝色?例：Chp鉴别盐酸麻黄碱

取本品10mg，1ml水溶解后，加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠液1ml，即显蓝紫色，加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显紫红色，水层变为蓝色。第二节:鉴别试验12/25/2022五、亚硝基铁氰化钠反应—脂肪族伯胺的Rimini专属反应重酒石酸间羟胺水溶解亚硝基铁氰化钠试液丙酮(无甲醛)数滴，碳酸氢钠少量△红紫色Rimini反应例子丙酮中不能含有甲醛?查了好多资料第二节:鉴别试验12/25/2022六、UV和IR药物溶剂浓度(mg/ml)λnm(nm)吸收度(A)重酒石酸间羟胺水0.10272盐酸异丙肾上腺素水0.052800.50盐酸多巴胺0.5%硫酸0.03280盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸0.25263,270盐酸苯乙双胍水0.012340.60盐酸克伦特罗0.1mol/L盐酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274盐酸伪麻黄碱水0.50251,257,263第二节:鉴鉴别试验12/20/2022第三节特殊殊杂质检查（（Detectionofspecificimpurities）一、酮体检查查生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化化不完全则引引入酮体杂质质。降解产物肾上腺素红多聚体12/20/2022通过UV光谱谱检测第三节:特特殊杂质检查查12/20/2022药物杂质溶剂C(mg/ml)λ(nm)A肾上腺素肾上腺酮HCl(9→2000)2.0310≤0.05盐酸去氧肾上腺素酮体水2.0310≤0.20重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺酮水2.0310≤0.05盐酸异丙肾上腺素酮体水2.0310≤0.15盐酸甲氧明酮胺水1.5347≤0.06紫外分光光光度法检查查酮体的条条件及要求求第三节:特特殊杂质质检查12/20/2022光学纯度检检查：ChP2010药物溶剂C(mg/ml)比旋度肾上腺素HCl(9→2000)20-50.0~-53.5盐酸去氧肾上腺素水20-42~-47重酒石酸去甲肾上腺素水50-10.0~-12.0盐酸麻黄碱水50-33~-35.5盐酸伪麻黄碱水50+61.0~+62.5手性碳原子子第三节:特特殊杂质质检查12/20/2022二、有关物物质肾上腺素———HPLC盐酸苯乙双双胍——纸纸色谱法盐酸去氧肾肾上腺素———TLC一些方法的的特征还是是要记住的的第三节:特特殊杂质质检查12/20/2022第四节含量测定（（Assay）一、非水溶溶液滴定法法(弱碱性性)定义：是指指在非水溶溶剂中进行行的酸碱滴滴定测定法法.应用：主要要用于测定定有机碱及及其氢卤素素盐、硫酸酸盐以及有有机酸碱金金属盐类药药物的含量量，也用于于测定某些些有机弱酸酸的含量。。12/20/2022一、非水溶溶液滴定法法(弱碱性性)溶剂种类：：（1）酸性性溶剂：有有机弱碱在在酸性溶剂剂中可显著著地增强其其相对碱度度，最常用用的酸性溶溶剂是冰醋醋酸。(?)（2）碱性性溶剂：有有机弱酸在在碱性溶剂剂中可显著著地增强其其相对酸度度，最常用用的碱性溶溶剂是二甲甲基甲酰胺胺。(?)（3）两性性溶剂：兼兼有酸碱两两种性能，，最常用的的是甲醇。。（4）惰性性溶剂：溶溶剂没有酸酸碱性，如如甲苯、三三氯甲烷、、丙酮。第四节:含含量测定定12/20/2022一、非水溶溶液滴定法法(弱碱性性)为什么要应应用非水滴滴定法？这是因为本本类药物多多为弱碱性，在水溶液液中用酸碱碱滴定液直直接滴定没有明显的的突跃，终点难以以观测，常常不能获得得满意的测测定结果。。而在非水水酸性溶剂剂中，只要要在水溶液液中的pKb<10，均可以被被冰醋酸均化到溶剂醋酸酸根水平，，相对碱度显显著增强。因而可使使弱碱性的的药物都能能顺利进行行滴定。第四节:含含量测定定12/20/2022以高氯酸滴滴定弱酸为为例，在冰冰醋酸中：：弱碱BpKb<10则在水溶液液中无法进进行滴定再置换先反应相当于第四节:含含量测定定12/20/2022一、非水溶溶液滴定法法(弱碱性性)冰醋酸为溶溶剂醋酸汞消除除氢卤酸的的干扰伯氨基的乙乙酰化物不不能用结晶晶紫为指示示剂若碱性较弱弱则加醋酐酐使突跃明明显加入醋酐注注意防止氨氨基被乙酰酰化，所以以在冰醋酸酸溶解样品品后应放冷冷后再加醋醋酐一般方法第四节:含含量测定定12/20/2022一、非水溶溶液滴定法法(弱碱性性)适用范围：：主要应用于于pKb>8的有机机碱性药物物及其盐的的含量测定定。条件选选用适当的的话8-13的弱碱碱均可采用用。对于碱性较较弱的药物物pKb为8~10时，，宜选用冰冰醋酸，pKb为10~12时，宜宜选用冰醋醋酸与醋酐酐混合溶剂剂，pKb大于12时时，就以醋醋酐为溶剂剂。原因：醋酐酐有利用增增加碱性药药物的碱性性。！要注意方法法适用范围围第四节:含含量测定定12/20/2022一、非水溶溶液滴定法法(弱碱性性)酸根影响：：在醋酸溶溶剂中：置换顺序：：高氯酸>氢溴酸>硫酸>盐盐酸>硝酸酸>磷酸>有机酸。不同的酸对对滴定终点点的显示有有影响，对对滴定结果果也有影响响！！细节方面的的内容自己己多注意第四节:含含量测定定加入醋酸汞汞的目的？？12/20/2022一、非水溶溶液滴定法法(弱碱性性)滴定剂的稳稳定性：挥挥发性溶剂剂，结果需需要校正。。终点指示方方法：电位位滴定法、、指示剂法法。其它干扰指示剂的选选用及终点点颜色的判判断要注意意第四节:含含量测定定12/20/2022二、溴量法法①游离溴及及碘极易挥挥散，操作作过程中防防逸失②不能加入入太过量的的溴液，以以防酚羟基基氧化或溴溴化。一般般以过量2％为宜。。③平行条件件作空白，，校正操作作中溴及碘碘挥发。第四节:含含量测定定12/20/2022三、、亚亚硝硝酸酸钠钠法法盐酸酸克克伦伦特特罗罗，，芳芳伯伯氨氨基基，，重重氮氮化化，，永停停滴滴定定法法指示示终终点点第四四节节:含含量量测测定定12/20/2022苯乙乙胺胺类类药药物物分分子子具具有有苯苯环环结结构构具具有有特特征征的的紫紫外外吸吸收收，，Chp2010采采用用这这种种方方法法测测定定多多种种此此类类药药物物。。如如盐盐酸酸甲甲氧氧明明注注射射液液，，重重酒酒石石酸酸间间羟羟胺胺注注射射液液。。比色色法法：：分子子中中具具有有芳芳伯伯胺胺基基的的药药物物采采用用重重氮氮化化-偶偶合合反反应应显显色色，，分分子子中中含含有有酚酚羟羟基基可可与与亚亚铁铁离离子子显显色色，，然然后后进进行行比比色色测测定定。。Chp2010采采用用比比色色法法测测定定盐盐酸酸克克伦伦罗罗特特栓栓和和盐盐酸酸异异丙丙肾肾上上腺腺素素。。第四四节节:含含量量测测定定四、、紫紫外外分分光光光光度度法法12/20/2022五、、HPLC瘦肉肉精精第四四节节:含含量量测测定定12/20/2022五、体内内药物分析析(GC-MS)动物组织中中的盐酸克伦罗罗特残留的测定定盐酸克伦特特罗是肾上上腺类神经经兴奋剂。。克伦特罗在在家畜和人人体内吸收收好，而且且与其它ββ-兴奋剂剂相比，它它的生物利利用度高，，以至食用用了含有克克伦特罗的的猪肉出现现中毒。又称“瘦肉肉精”应用GC-MS法进进行测定。。12/20/2022五、体内内药物分析析(GC-MS)人血浆中特特布他林的