B淋巴细胞活化-课件

第15章B淋巴细胞活化

与抗体的产生

BLymphocyteActivation&AntibodyProduction

第15章B淋巴细胞活化

与抗体的产生

BLymphocy1Contents

B细胞免疫应答抗体产生的一般规律B1细胞对TI抗原的免疫应答T、B细胞活化信号的转导ContentsB细胞免疫应答2第一节B细胞免疫应答抗原识别阶段活化、增殖和分化阶段效应阶段第一节B细胞免疫应答抗原识别阶段3RecirculatingBcellsnormallypassthroughlymphoidorgansBcellsinbloodEfferentlymphTcellareaBcellareaRecirculatingBcellsnormally4AntigenentersnodeinafferentlymphaticYYYYYYYYYYYYYYYYYYBcellsleaveblood&

enterlymphnodeviahighendothelialvenulesBcellsproliferaterapidlyGERMINALCENTRETransientstructureofIntenseproliferationGerminalcentrereleasesBcellsthatdifferentiateintoplasmacellsRecirculatingBcellsaretrappedbyforeignantigensinlymphoidorgansAntigenentersYYYYYYYYYYYYYYYY5一、抗原识别BCR特异性识别天然抗原的抗原决定簇直接识别，无需APC加工处理无MHC限制性一、抗原识别BCR特异性识别天然抗原的抗原决定簇6二、活化、增殖分化阶段活化增殖分化二、活化、增殖分化阶段活化71、活化外周淋巴组织T、B细胞交界处的T细胞区内双信号1、活化外周淋巴组织T、B细胞交界处的T细胞区内8双信号----第一信号第一信号（抗原特异性信号）BCR结合特异性抗原表位，启动第一信号由Igα/Igβ传入胞内协同受体CD19/CD21/CD81辅助第一信号的传递内吞抗原—加工处理—肽-MHCП类—供T识别双信号----第一信号第一信号（抗原特异性信号）9B淋巴细胞活化-课件10双信号----第二信号第二信号（协同刺激信号）CD40/CD40L等？？Th2细胞辅助双信号----第二信号第二信号（协同刺激信号）11Th细胞的辅助初次应答中DC激活未致敏Th2细胞再次应答中B细胞激活记忆Th2细胞活化的Th2细胞识别B细胞表面的肽-MHCП类复合物提供第二信号：表达CD40L，CD40L-CD40分泌细胞因子：IL-4，5，6等Th细胞的辅助初次应答中DC激活未致敏Th2细胞12BB2.InternalizationviaBCR

inducestheexpression ofCD403.Antigendegradationbyexogenousantigenprocessingpathway4. Agpeptide-MHCcomplexesare expressedatthecellsurfaceFateofAntigensInternalisedbyBcells1. uptakeofantigenbyspecificBCRBB2.InternalizationviaBCRi13YYYTcellhelptoBcellsBSignal1

Ag&BCRTh1.TCR2.CD43.CD40LThSignal2–CD40/CD40LYYYTcellhelptoBcellsBSign14YYYBThSignal2Signal1Signal1&2thusallowtheBcelltosurviveTcellsregulatethesurvivalofBcellsandthuscontroltheclonalselectionofBcellsCytokinesCytokinesIL-4

IL-5IL-6

IFN-gTGF-bTcellhelptoBcellsYYYBThSignal2Signal1Signal115B淋巴细胞活化-课件16SynaptictetheringofaBcell(red)toaTcell(green)SynaptictetheringofaBcell17Tcell(incentre)surroundedbyBcellswithcytoskeletonstainedgreenTcell(incentre)surrounded182、增殖分化部位——生发中心（初级、次级）活化B细胞在Th2细胞分泌的多种细胞因子作用下增殖、分化为即浆细胞并发生抗体转类2、增殖分化部位——生发中心（初级、次级）19ThSignal2YYYBSignal1CytokinesIL-4

IL-5IL-6

IFN-gTGF-b

IgM IgG3 IgG1 IgG2b IgG2a IgE IgAIL4 inhibits

inhibits

induces

inhibits

inducesIL-5 augmentsIFN-g inhibits

induces

inhibits

induces

inhibitsTGF-b

inhibits inhibits

induces

inducesPCBBBBBBBBBBBBBBProliferation&DifferentiationThSignal2YYYBSignal1Cytokine20Ig转类Ig转类21淋巴细胞的分化途径分泌IgM的浆细胞转类成其它浆母细胞，入髓质成浆细胞体细胞高频突变，亲和力成熟分化为记忆性B细胞，部分Th2也分化为记忆性细胞淋巴细胞的分化途径22B淋巴细胞活化-课件23somatichypermutation

&AffinityMaturationFiveBCR:allspecificfordifferentaffinitiesBBBBBOnlythiscell,thathasahighaffinity,isrescuedfromapoptosisi.e.clonallyselectedThecellswithloweraffinityreceptorsdieofapoptosissomatichypermutation&Affini24浆细胞和记忆细胞的产生浆细胞和记忆细胞的产生25B淋巴细胞活化-课件26B淋巴细胞活化-课件27多聚IgM和分泌型IgA的产生多聚IgM和分泌型IgA的产生28CD40ImmunoglobulinreceptorMHCIIAntigenCytokinereceptorBcell

B7CD28TCRThelpercell1.Antigen

presentation

toTh

cell2.B7

expressedBcell3.Th

cellis

activatedand

expresses

CD40

ligand,Cytokines

secretedCD40ligandCytokineBcellThelpercell4.Cytokine

binds

to

cytokine

receptor,CD40

ligand

binds

to

CD40BcellBcellBcell5.Bcell

activated6.B

cellsproliferate,differentiate,secreteIgCD40ImmunoglobulinMHCIIAntige29B淋巴细胞活化-课件30三、效应阶段（抗体的效应）中和作用调理作用激活补体ADCC效应三、效应阶段（抗体的效应）中和作用31Y``Y``NEUTRALISATIONY``ToxinreleaseblockedPreventstoxicityNEUTRALISINGANTIBODIESAdhesiontohostcellsblockedPreventsinvasionBacteriumY``ToxinY``Y``NEUTRALISATIONY``Toxinr32中和作用中和作用33B淋巴细胞活化-课件34FcreceptorbindingOPSONISATIONOPSONISATIONPhagocytosisBacteriainextracellularspaceAb+FcreceptorOPSONISATIONOPSONIS35调理作用调理作用36B淋巴细胞活化-课件37COMPLEMENTActivationBacteriainplasmaAb&COMPLEMENT+PhagocytosisbindingComplement&FcreceptorLysisOpsonisationCOMPLEMENTActivationBacteria38

ADCCADCC39B淋巴细胞活化-课件40B淋巴细胞活化-课件41第二节抗体产生的一般规律初次应答再次应答第二节抗体产生的一般规律初次应答42初次应答（primaryresponse）初次遇到抗原产生的应答再次应答(secondaryresponse)再次遇到相同抗原产生的应答初次应答（primaryresponse）43B淋巴细胞活化-课件44初次应答与再次应答的比较：初次应答再次应答抗原TD或TI抗原TD抗原潜伏期长短对数期升高较慢升高较快平台期时间短，低维持时间长，高下降期较短较长抗体类型IgM为主IgG为主抗体亲和力低高初次应答与再次应答的比较：45二、再次应答的机制潜伏期短记忆细胞数量远大于初始细胞记忆细胞已经致敏记忆T表达高水平黏附分子，更易被APC激活抗体水平高，持续时间长记忆细胞数量大IgG半衰期长亲和力高经历亲和力成熟同种型抗体的产生同种型转换二、再次应答的机制潜伏期短46三、再次应答的意义

——免疫应答的记忆性——强而迅速的应答，抗感染免疫中发挥重要作用三、再次应答的意义——免疫应答的记忆性47第三节B1细胞对TI抗原的应答B1细胞对TI-1抗原的免疫应答B1细胞对TI-2抗原的免疫应答第三节B1细胞对TI抗原的应答B1细胞对TI-1抗原的48CD5TwoBcelllineagesBBcellprecursorBMatureBcellB2cellsPlasmacellYYYYYYYYYPCIgGBYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgM-nootherisotypesBDistinctBcell

precursor??B1cellsCD5TwoBcelllineagesBBcell49B细胞对TDAg和TIAg的应答B1cellsB2cellsB细胞对TDAg和TIAg的应答B1cellsB2cel50一、B1细胞对TI-1抗原的免疫应答TI-1抗原主要为细菌胞壁成分，如脂多糖具丝裂原成分高浓度时，其中的丝裂原可非特异性激活B细胞（多克隆激活）低浓度时，只能激活具有特异性BCR的B细胞，丝裂原参与第二信号的发送一、B1细胞对TI-1抗原的免疫应答TI-1抗原51B淋巴细胞活化-课件52YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgMYYYYYMatureB-1B-1cellsaredirectlystimulatedbyantigenscontainingmultivalentepitopesproduceIgMwithoutTcellhelpTI-2AntigenTI-2抗原细菌细胞壁成分、荚膜多糖、多聚鞭毛蛋白具有重复性抗原决定簇通过其重复性抗原决定簇使B细胞交联而激活二、B1细胞对TI-2抗原的免疫应答YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgMYYYYYMa53B淋巴细胞活化-课件54B淋巴细胞活化-课件55三、B1细胞对TI抗原应答的意义在抗胞外病原菌感染中发挥重要作用，无需B1细胞致敏和Th细胞克隆扩增，发生迅速，早于对TD抗原的应答B1细胞对TI-2抗原的应答在抗具有荚膜多糖的细菌感染中具有重要意义三、B1细胞对TI抗原应答的意义在抗胞外病原菌感染中发挥重要56HEV1.Antigenloadeddendriticcells

migratefromsubcapsular

sinustoparacorticalarea

ofthelymphnodeDCBBBBBBTTTT2.Tcellsmigrate

throughHEVand

aretrappedby

antigenonDCB4.Bcellsmigratethrough

HEV-mostpassthroughthe

paracortexandprimaryfollicle.TTTT3.Tcells

proliferateSomeinteractwithTcellsand

proliferatetoformaprimaryfocusBcells(90%)andTcells

(10%)migratetoform

aprimaryfollicleBBBBBBTPrimaryfollicle

formationHEV1.Antigenloadeddendritic57B淋巴细胞活化-课件58B淋巴细胞活化-课件59第四节T、B细胞活化信号的转导第四节T、B细胞活化信号的转导60一、T细胞活化信号转导激酶：使底物中磷酸化PTKPK磷酸酶：使底物中磷酸化氨基酸去磷酸CD45一、T细胞活化信号转导激酶：使底物中磷酸化61第一信号的转导CD3分子ITAM磷酸化ZAP70磷酸化IP3，DAG途径Ras/Rac途径

第一信号的转导62第一信号的转导CD45Lck，Fyn活化CD3分子ITAM磷酸化ZAP70募集并磷酸化PLC-γ磷酸化Ras活化IP3途径DAG途径MAPK途径

NF-ATNF-κBAP-1

基因转录第一信号的转导CD4563LckFynZap-70ReceptorassociatedkinasesaccumulateunderthemembraneincloseproximitytothecytoplasmicdomainsoftheTcR-CD3complexCD4MHCIIMHCIICD45TCRbindsMHC-peptideantigenphosphataseCD45activateskinasessuchasFynPEarlyTcellactivationLckFynZap-70Receptorassociate64ThetyrosinekinaseZAP-70bindstothephosphorylatedITAMsofCD3z-furtheractivationrequiresligationoftheco-receptor,CD4

Zap-70FynphosphorylatestheITAMsofCD3g,d,eandzITAMSLckFynCD4CD45PMHCIITcellactivationThetyrosinekinaseZAP-70bin65LckFynPMHCIIZap-70TcellactivationBindingofCD4co-receptortoMHCclassIIbringsLck

intothecomplex,whichthen

phosphorylatesandactivatesZAP-70

TyrosinerichcellmembraneassociatedLinkerofActivationinTcells(LAT)andSLP-76associatewithcholesterol-richlipidraftsLATSLP-76ActivatedZAP-70phosphorylatesLAT&SLP-76PPPPZAP-70phosphorylatesLATandSLP-76LckFynPMHCIIZap-70Tcellacti66TcellactivationLckFynPMHCIIZap-70LATSLP-76PPPPSLP76bindsTeckinasesandactivatesphospholipaseC-g(PLC-g)TecTecPLC-gcleavesphosphotidylinositolbisphosphate(PIP2)toyielddiacylglycerol(DAG)andinositoltrisphosphate(IP3)ActivatedZAP-70phosphorylatesGuanine-nucleotideexchangefactors(GEFS)thatinturnactivatethesmallGTPbindingproteinRasRasactivatestheMAPkinasecascadeTcellactivationLckFynPMHCII67IP3途径：活化NF-ATDAG途径：活化NF-ΚBRas/Rac途径：活化AP-1——诱导IL-2等基因的转录IP3途径：活化NF-AT68第二信号的转导Rac——MAPK途径——Jnk——jun-fos——AP-1——延长IL-2mRNA的寿命第二信号的转导69B淋巴细胞活化-课件70二、B细胞活化信号的转导发送第一信号的是Igα-IgβBCR交联后早期PTK为blk,fyn或lynSYK代替ZAP70活化的转录因子和表达的基因不同二、B细胞活化信号的转导发送第一信号的是Igα-Igβ71B淋巴细胞活化-课件72第15章B淋巴细胞活化

与抗体的产生

BLymphocyteActivation&AntibodyProduction

第15章B淋巴细胞活化

与抗体的产生

BLymphocy73Contents

B细胞免疫应答抗体产生的一般规律B1细胞对TI抗原的免疫应答T、B细胞活化信号的转导ContentsB细胞免疫应答74第一节B细胞免疫应答抗原识别阶段活化、增殖和分化阶段效应阶段第一节B细胞免疫应答抗原识别阶段75RecirculatingBcellsnormallypassthroughlymphoidorgansBcellsinbloodEfferentlymphTcellareaBcellareaRecirculatingBcellsnormally76AntigenentersnodeinafferentlymphaticYYYYYYYYYYYYYYYYYYBcellsleaveblood&

enterlymphnodeviahighendothelialvenulesBcellsproliferaterapidlyGERMINALCENTRETransientstructureofIntenseproliferationGerminalcentrereleasesBcellsthatdifferentiateintoplasmacellsRecirculatingBcellsaretrappedbyforeignantigensinlymphoidorgansAntigenentersYYYYYYYYYYYYYYYY77一、抗原识别BCR特异性识别天然抗原的抗原决定簇直接识别，无需APC加工处理无MHC限制性一、抗原识别BCR特异性识别天然抗原的抗原决定簇78二、活化、增殖分化阶段活化增殖分化二、活化、增殖分化阶段活化791、活化外周淋巴组织T、B细胞交界处的T细胞区内双信号1、活化外周淋巴组织T、B细胞交界处的T细胞区内80双信号----第一信号第一信号（抗原特异性信号）BCR结合特异性抗原表位，启动第一信号由Igα/Igβ传入胞内协同受体CD19/CD21/CD81辅助第一信号的传递内吞抗原—加工处理—肽-MHCП类—供T识别双信号----第一信号第一信号（抗原特异性信号）81B淋巴细胞活化-课件82双信号----第二信号第二信号（协同刺激信号）CD40/CD40L等？？Th2细胞辅助双信号----第二信号第二信号（协同刺激信号）83Th细胞的辅助初次应答中DC激活未致敏Th2细胞再次应答中B细胞激活记忆Th2细胞活化的Th2细胞识别B细胞表面的肽-MHCП类复合物提供第二信号：表达CD40L，CD40L-CD40分泌细胞因子：IL-4，5，6等Th细胞的辅助初次应答中DC激活未致敏Th2细胞84BB2.InternalizationviaBCR

inducestheexpression ofCD403.Antigendegradationbyexogenousantigenprocessingpathway4. Agpeptide-MHCcomplexesare expressedatthecellsurfaceFateofAntigensInternalisedbyBcells1. uptakeofantigenbyspecificBCRBB2.InternalizationviaBCRi85YYYTcellhelptoBcellsBSignal1

Ag&BCRTh1.TCR2.CD43.CD40LThSignal2–CD40/CD40LYYYTcellhelptoBcellsBSign86YYYBThSignal2Signal1Signal1&2thusallowtheBcelltosurviveTcellsregulatethesurvivalofBcellsandthuscontroltheclonalselectionofBcellsCytokinesCytokinesIL-4

IL-5IL-6

IFN-gTGF-bTcellhelptoBcellsYYYBThSignal2Signal1Signal187B淋巴细胞活化-课件88SynaptictetheringofaBcell(red)toaTcell(green)SynaptictetheringofaBcell89Tcell(incentre)surroundedbyBcellswithcytoskeletonstainedgreenTcell(incentre)surrounded902、增殖分化部位——生发中心（初级、次级）活化B细胞在Th2细胞分泌的多种细胞因子作用下增殖、分化为即浆细胞并发生抗体转类2、增殖分化部位——生发中心（初级、次级）91ThSignal2YYYBSignal1CytokinesIL-4

IL-5IL-6

IFN-gTGF-b

IgM IgG3 IgG1 IgG2b IgG2a IgE IgAIL4 inhibits

inhibits

induces

inhibits

inducesIL-5 augmentsIFN-g inhibits

induces

inhibits

induces

inhibitsTGF-b

inhibits inhibits

induces

inducesPCBBBBBBBBBBBBBBProliferation&DifferentiationThSignal2YYYBSignal1Cytokine92Ig转类Ig转类93淋巴细胞的分化途径分泌IgM的浆细胞转类成其它浆母细胞，入髓质成浆细胞体细胞高频突变，亲和力成熟分化为记忆性B细胞，部分Th2也分化为记忆性细胞淋巴细胞的分化途径94B淋巴细胞活化-课件95somatichypermutation

&AffinityMaturationFiveBCR:allspecificfordifferentaffinitiesBBBBBOnlythiscell,thathasahighaffinity,isrescuedfromapoptosisi.e.clonallyselectedThecellswithloweraffinityreceptorsdieofapoptosissomatichypermutation&Affini96浆细胞和记忆细胞的产生浆细胞和记忆细胞的产生97B淋巴细胞活化-课件98B淋巴细胞活化-课件99多聚IgM和分泌型IgA的产生多聚IgM和分泌型IgA的产生100CD40ImmunoglobulinreceptorMHCIIAntigenCytokinereceptorBcell

B7CD28TCRThelpercell1.Antigen

presentation

toTh

cell2.B7

expressedBcell3.Th

cellis

activatedand

expresses

CD40

ligand,Cytokines

secretedCD40ligandCytokineBcellThelpercell4.Cytokine

binds

to

cytokine

receptor,CD40

ligand

binds

to

CD40BcellBcellBcell5.Bcell

activated6.B

cellsproliferate,differentiate,secreteIgCD40ImmunoglobulinMHCIIAntige101B淋巴细胞活化-课件102三、效应阶段（抗体的效应）中和作用调理作用激活补体ADCC效应三、效应阶段（抗体的效应）中和作用103Y``Y``NEUTRALISATIONY``ToxinreleaseblockedPreventstoxicityNEUTRALISINGANTIBODIESAdhesiontohostcellsblockedPreventsinvasionBacteriumY``ToxinY``Y``NEUTRALISATIONY``Toxinr104中和作用中和作用105B淋巴细胞活化-课件106FcreceptorbindingOPSONISATIONOPSONISATIONPhagocytosisBacteriainextracellularspaceAb+FcreceptorOPSONISATIONOPSONIS107调理作用调理作用108B淋巴细胞活化-课件109COMPLEMENTActivationBacteriainplasmaAb&COMPLEMENT+PhagocytosisbindingComplement&FcreceptorLysisOpsonisationCOMPLEMENTActivationBacteria110

ADCCADCC111B淋巴细胞活化-课件112B淋巴细胞活化-课件113第二节抗体产生的一般规律初次应答再次应答第二节抗体产生的一般规律初次应答114初次应答（primaryresponse）初次遇到抗原产生的应答再次应答(secondaryresponse)再次遇到相同抗原产生的应答初次应答（primaryresponse）115B淋巴细胞活化-课件116初次应答与再次应答的比较：初次应答再次应答抗原TD或TI抗原TD抗原潜伏期长短对数期升高较慢升高较快平台期时间短，低维持时间长，高下降期较短较长抗体类型IgM为主IgG为主抗体亲和力低高初次应答与再次应答的比较：117二、再次应答的机制潜伏期短记忆细胞数量远大于初始细胞记忆细胞已经致敏记忆T表达高水平黏附分子，更易被APC激活抗体水平高，持续时间长记忆细胞数量大IgG半衰期长亲和力高经历亲和力成熟同种型抗体的产生同种型转换二、再次应答的机制潜伏期短118三、再次应答的意义

——免疫应答的记忆性——强而迅速的应答，抗感染免疫中发挥重要作用三、再次应答的意义——免疫应答的记忆性119第三节B1细胞对TI抗原的应答B1细胞对TI-1抗原的免疫应答B1细胞对TI-2抗原的免疫应答第三节B1细胞对TI抗原的应答B1细胞对TI-1抗原的120CD5TwoBcelllineagesBBcellprecursorBMatureBcellB2cellsPlasmacellYYYYYYYYYPCIgGBYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgM-nootherisotypesBDistinctBcell

precursor??B1cellsCD5TwoBcelllineagesBBcell121B细胞对TDAg和TIAg的应答B1cellsB2cellsB细胞对TDAg和TIAg的应答B1cellsB2cel122一、B1细胞对TI-1抗原的免疫应答TI-1抗原主要为细菌胞壁成分，如脂多糖具丝裂原成分高浓度时，其中的丝裂原可非特异性激活B细胞（多克隆激活）低浓度时，只能激活具有特异性BCR的B细胞，丝裂原参与第二信号的发送一、B1细胞对TI-1抗原的免疫应答TI-1抗原123B淋巴细胞活化-课件124YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgMYYYYYMatureB-1B-1cellsaredirectlystimulatedbyantigenscontainingmultivalentepitopesproduceIgMwithoutTcellhelpTI-2AntigenTI-2抗原细菌细胞壁成分、荚膜多糖、多聚鞭毛蛋白具有重复性抗原决定簇通过其重复性抗原决定簇使B细胞交联而激活二、B1细胞对TI-2抗原的免疫应答YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgMYYYYYMa125B淋巴细胞活化-课件126B淋巴细胞活化-课件127三、B1细胞对TI抗原应答的意义在抗胞外病原菌感染中发挥重要作用，无需B1细胞致敏和Th细胞克隆扩增，发生迅速，早于对TD抗原的应答B1细胞对TI-2抗原的应答在抗具有荚膜多糖的细菌感染中具有重要意义三、B1细胞对TI抗原应答的意义在抗胞外病原菌感染中发挥重要128HEV1.Antigenloadeddendriticcells

migratefromsubcapsular

sinustoparacorticalarea

ofthelymphnodeDCBBBBBBTTTT2.Tcellsmigrate

throughHEVand

aretrappedby

antigenonDCB4.Bcellsmigratethrough

HEV-mostpassthroughthe

paracortexandprimaryfollicle.TTTT3.Tcells

proliferateSomeinteractwithTcellsand

proliferatetoformaprimaryfocusBcells(90%)andTcells

(10%)migratetoform

aprimaryfollicleBBBBBBTPrimaryfollicle

formationHEV1.Antigenloadeddendritic129B淋巴细胞活化-课件130B淋巴细胞活化-课件131第四节T、B细胞活化信号的转导第四节T、B细胞活化信号的转导132一、T细胞活化信号转导激酶：使底物中磷酸化PTKPK磷酸酶：使底物中磷酸化氨基酸去磷酸CD45一、T细胞活化信号转导激酶：使底物中磷酸化133第一信号的转导CD3分子ITAM磷酸化ZAP70磷酸化IP3，DAG途径Ras/Rac途径

第一信号的转导134第一信号的转导CD45Lck，Fyn活化CD3分子ITAM磷酸化ZAP70募集并磷酸化PLC-γ磷酸化Ras活化IP3途径DAG途径MAPK途径

NF-ATNF-κBAP-1

基因转录第一信号的转导CD45135LckFynZap-7