仿制药一致性评价现状仿制药一致性评价的关键技术课件

美迪西生物医药1MEDICILON

美迪西生物医药

仿制药一致性评价现状及关键技术

李国栋MEDICILON.COMMEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药2Outline•

仿制药一致性评价现状•

仿制药一致性评价的关键技术美迪西生物医药1MEDICILON 仿制药一致性评价现状及1美迪西生物医药2MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药3仿制药一致性评价现状仿制药一致性评价现状及关键技术MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药4首批仿制药一致性评价

市场现状：

上市药品批准文号中＞90%为仿制药文号。

2018年底前需要完成一致性评价的有289个品种，17740个批准文号。

政策要求：

对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应

在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。

自首家品种通过一致性评价后，其他企业的相同品种三年内需通过一致性评价，逾期不予注册。

关注后续品种。美迪西生物医药2MEDICILON.COMMEDICILON2首批仿制药一致性评价企业所持批准文号数量TOP10排名企业名称批准文号数量药品品种数量1上海医药集团5051642华润双鹤211993广州白云山200994哈药集团144695上海复星132736甘肃兰药119567石药集团106688广东众生84599太极集团835310华北制药794910海南制药7948美迪西生物医药3MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药5首批仿制药一致性评价

2018年底前需要完成一致性评价的有289个品种，17740个批准文号。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药6

50%基

本不承

接项目目前通过临床机构资格复查的基地

约239家药物临床试验机构

部分主

要接创

新药

因风险大，很多临床机构并不接收BE项目；

临床机构的紧缺导致BE费用超过300万，

如果BE失败1-2次，代价是很大的；

如何保证自制制剂质量？保证BE通过率呢？

初步估计100家

可承接

BE首批仿制药一致性评价企业所持批准文号数量TOP10排名企业名3美迪西生物医药4MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药7

日本日本的一致性评价方法前两次偏重于溶出曲线的拟合，第三次更重视

生物等效性国内仿制药一致性评价方法初期想法偏重于溶出曲线的拟合，目前与

美国的方法更相近

中国仿制药一致性评价方法

美国仿制药一致性评价

的方法偏重于BE一致

美国MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药8政策对于一致性评价的支持CFDA专门成立一致性评价办公室资质得到认定的临床试验机构不断增加关于一致性评价的政策和法规不断完善BE由审批制转变为备案制1234开放原辅料与制剂关联审评5美迪西生物医药4MEDICILON.COMMEDICILON4美迪西生物医药5MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药9仿制药一致性评价的关键技术仿制药一致性评价现状及关键技术MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药10仿制药一致性评价研发的关键目标BE一致可放大

生产稳定性

优美迪西生物医药5MEDICILON.COMMEDICILON5美迪西生物医药6MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药11仿制药一致性评价研发的关键技术稳定性优的保证：

资料调研

对原研制剂的解析

处方前研究，尤其是原辅料相容性研究

处方稳定研究提前进行MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药12一致性评价关键技术-文献检索

参比制剂（产品之目标）：

申报资料：

根据参比制剂选择和确定原则，确定参比制剂，全面查询参比制剂相关的FDA申报资料、EMA的

assessment

report、PMDA的IF文件、日本橙皮书溶出曲线和BE数据、阿根廷药监部门公开信息等等。

相关专利：

参比制剂专利申请时名称不一定是药物名称，可以通过结构、化学式等筛选；

参比制剂的处方工艺信息有可能会出现在原研公司其他产品的专利上，需要重点关注。

例：辉瑞的马来酸氨氯地平的专利中出现了很多苯磺酸氨氯地平片的很多相关信息。美迪西生物医药6MEDICILON.COMMEDICILON6美迪西生物医药7MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药13一致性评价关键技术-文献检索

原料药（产品之基础）：

原料药结构、原料药稳定性(可以预测API与哪些辅料不相容，在那些条件下易降解)

例：结构中有伯氨基的药物，会与乳糖等发生美拉德反应，与有机酸酯化，易被氧化。

溶解度（可预测其在各溶出介质中的溶出速度，帮助寻找有区分力的溶出曲线）

BCS分类、绝对生物利用度（可预测产品的BE难度，BCSⅣ类难度最高，生物利用度越低，BE难度越高）

晶型（影响产品的表观溶解度和BE）

粒度影响大小（水溶性相对差的产品，粒径对BE影响显著）

引湿性（对水分敏感的产品和产品包装储存重要）。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药14一致性评价关键技术-文献检索

辅料：

辅料种类和型号调研

（如肠溶包衣材料种类和型号非常重要）

辅料生产工艺和供应商内控标准（辅料杂质中可能显著影响原料稳定性）例：日本曹达的HPC生产工艺中用到乙酸进行中和，因此残留乙酸，而COA中并不体现。

利格列汀的结构中有一个伯氨基，在有干燥剂的情况下，会与HPC中残留的乙酸脱水生成酰胺。美迪西生物医药7MEDICILON.COMMEDICILON7美迪西生物医药8MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药15一致性评价关键技术-文献检索

包材以及储存条件：包装材料，有无干燥剂，储存条件等例：苯磺酸氨氯地平片参比制剂的铝塑包材是棕色的，说明该产品对光敏感。

质量标准：应查询各国药典上对该产品制剂和原料药的质量标准和参比制剂的进口注册标准，可获得溶出、含量、有关物质的分析方法信息，已知杂质的收载情况和有关物质控制情况。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药16一致性评价关键技术-文献检索

制剂工艺：直压/干法/湿法，粉末层积/液相层积，包衣层的解析（专利或审评文件）参比制剂的工艺尤其重要，通常EMA的

assessment

report

或者专利中易查到参比制剂的生产工艺；对于BE难度大的产品，尤其是BCSⅣ

类，工艺应尽量与参比制剂相同。例：托伐普坦（BCSⅣ

类，生物利用度约40%）的参比制剂生产工艺为喷雾干燥制备固体分散体，后流化床造粒，再压片。因大生产缺乏喷雾干燥设备，改用流化床在载体上进行喷雾干燥制备固体分散体包被载体的颗粒，再压片。多条溶出曲线均可拟合，稳定性良好，然而BE不一致。美迪西生物医药8MEDICILON.COMMEDICILON8DrugNameDosageFormUSPApparatusSpeed(RPMs)MediumVolume(mL)RecommendedSamplingTimes(minutes)PropafenoneHClCapsule(ExtendedRelease)II(Paddle)500-2hours:0.08NHCl2-15hours:phosphatebuffer,pH6.89001,2,4,8,10,12and15hours美迪西生物医药9MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药17一致性评价关键技术-参比制剂研究以盐酸普罗帕酮缓释胶囊为例

外观胶囊尺寸、胶囊壳型号、微片尺寸、胶囊的重量、装填量、微片重量、每粒胶囊中微片数量、胶囊颜色、印字、包装材料类型及大小、有无棉花或干燥剂。

微片硬度、水分、胶囊崩解时限参比制剂的水分含量对于自制产品的稳定性有重要指导意义。

辅料信息FDA、EMA网站查询参比制剂的说明书、CMC评审文件，总结辅料信息。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药18一致性评价关键技术-参比制剂研究以盐酸普罗帕酮缓释胶囊为例

溶出曲线参考FDA申报资料、USP、JP、EP、BP、CP标准分析溶出方法，对参比制剂的溶出曲线进行研究。除检测FDA推荐的方法外，另外选择3-4种介质（pH1.2、pH4.5、

pH6.8

、pH1.2+0.1%SDS）进行溶出比对；缓控释产品还需考察剂量倾泻问题——0.1N

HCl介质；5%,20%,40%乙醇进行检测（2h）；根据处方筛选的进度以及预BE的考察，继续筛选其他条件的溶出方法。DrugNameDosageFormUSPApparatus9美迪西生物医药10MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药19一致性评价关键技术-参比制剂研究以盐酸普罗帕酮缓释胶囊为例

杂质谱

参比制剂杂质谱对于筛选原料药供应商具有非常重要的指导意义。

对于工艺杂质：

原料药不应存在大于0.1%的而参比制剂没有的杂质；

对于降解杂质：（1）原料药或自制制剂中特有的降解杂质

原料药中存在的小于0.1%的杂质而参比制剂没有的杂质，必须追溯其来源，不能是降解杂质；（2）自制制剂与参比共有的降解杂质

参比制剂中有的杂质，原料药中不得更高。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药20一致性评价关键技术-处方前研究

性状性状应符合质量标准。

颗粒形态颗粒形态对于API是否需要预处理有重要指导意义。例：下图为盐酸二甲双胍的显微照片，其形态为粒径非常大的长针状结晶，不利于湿法造粒，必须进行预处理，将粒径变小，并将长针状打破。美迪西生物医药10MEDICILON.COMMEDICILO10美迪西生物医药11MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药21一致性评价关键技术-处方前研究

粒径分布粒径分布会影响API的比表面积、流动性、颗粒之间的静电吸附等等性质，从而会影响到API向介质中的扩散速度，混合均匀度等产品关键质量属性，最终会影响到产品的质量和BE的结果。

多晶型晶型不同，表观溶解度不同，BE可能受影响，因此如无专利壁垒，所选用的API应与参比制剂晶型相同。API如有多晶，应该考虑晶型的稳定性，在生产条件下是否会发生转晶，如有可能，需在质量标准和稳定性研究中加入该项。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药22一致性评价关键技术-处方前研究

堆密度、振实密度、流动性原料药的堆密度、振实密度会影响总物料的密度，从而影响物料在设备容器的fill

level，决定生产批量。对于原料药占比较高的产品，原料药的流动性显著影响总物料的流动性，从而影响工艺的选择和产品的均匀度。

熔点对于类似热熔挤出工艺的产品，原料药熔点非常重要。

水分通常API的水分都不高，对水分敏感的产品应关注。美迪西生物医药11MEDICILON.COMMEDICILO11美迪西生物医药12MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药23一致性评价关键技术-处方前研究

引湿性原料药的引湿性指导对生产环境和储存条件的要求。引湿曲线或者动态水分吸附图较有代表性。例：HL05的动态水分吸附图MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药24一致性评价关键技术-处方前研究

pH相关溶解度按照审评意见，要求检测原料药在pH1-8范围内溶解度。pH相关溶解度的结果可指导产品的溶出方法开发。例：盐酸二甲双胍在各介质中的溶解度都非常高，且无pH依赖性，开发有区分力溶出方法的思路就不应依靠调节pH，应调节转速、方法等参数。对于弱酸or弱碱性的药物，pH相关溶解度检测时应注意检测溶液的最终pH，因为药物本身的酸碱性可能会突破缓冲液的缓冲能力，改变溶液的pH值，使得溶解度曲线看起来无规律。美迪西生物医药12MEDICILON.COMMEDICILO12美迪西生物医药13MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药25一致性评价关键技术-处方前研究

pKa原料药的pKa指导选择有区分力的溶出介质和分析方法中流动相pH值。

旋光性药物存在异构体时，旋光度可指示异构体的比例，如异构体的药学活性不同，应严格控制旋光度的范围。

logP和BCS分类logP反映了药物的渗透性。BCS分类可在一定程度上指示BE的难度，Ⅳ类难度最高。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药26一致性评价关键技术-处方前研究

原料药稳定性影响因素稳定性（高温、高湿、光照）、破坏试验（强酸、强碱、氧化）、pH相关稳定性影响因素稳定性和破坏试验指导杂质来源和确定分析方法的适用性。pH相关稳定性指导溶出样品处理方式。例：盐酸普罗帕酮的pH相关稳定性结果显示各介质下7天内均稳定，溶出样品在7天内检测即可。苯磺酸氨氯地平的pH相关稳定性差，溶出样品取出后需要加稳定剂调节样品至稳定条件。美迪西生物医药13MEDICILON.COMMEDICILO13美迪西生物医药14MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药27一致性评价关键技术-处方前研究

原辅料相容性（处方前研究的关键）原辅料相容性是选择辅料种类、型号、供应商的重要依据。美国ANDA的做法相对简单，通常选择与加速稳定性研究相同的条件0天、30天放样；而国内项目多选择高温、高湿、光照（开口、闭口、加水、不加水）的条件0天、10天、30天放样；以上方法各有缺陷，需要根据产品特性进行调整，不应墨守成规。例：苯磺酸氨氯地平与辅料在高温、高湿的条件下，相容性均良好。但在加速条件（40℃/75%RH）条件下会产生降解杂质。利格列汀与辅料在加速条件下，相容性均良好。但在脱水条件下（有干燥剂）会产生降解杂质。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药28仿制药一致性评价研发的关键技术可放大生产的保证：

处方单因素研究和DOE优化

工艺DOE设计考察关键工艺参数的影响

逐级放大，始终在生产的角度来思考美迪西生物医药14MEDICILON.COMMEDICILO14DISSO.%美迪西生物医药15MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药29一致性评价关键技术-处方研究01020304工艺筛选参比制剂生产工艺产品特性辅料用量筛选单因素考察，筛选关键影响因素辅料种类筛选

生产工艺

API用量及性质处方优化

DoEMEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药0%100%

80%

60%

40%

20%一致性评价关键技术-处方研究

原料粒径的影响粒径分布会影响API的比表面积、流动性、颗粒之间的静电吸附等等性质，从而会影响到API向介质中的扩散速度，混合均匀度等产品关键质量属性，最终会影响到产品的质量和BE的结果，还有可能影响到工艺是否能顺利实现。根据QBD的原则，通常会筛选3个水平的粒度分布，考察其对产品关键质量属性的影响。

120%020406080Time(min)

300.15%SLS,

Dissolution

Curve133µm79.8µm44.1µm例：API粒径对坎格列净片溶出的影响例：当盐酸普罗帕酮

的D90≤100

μm时，静电吸附过强导致其在流化床中无法流化，工艺无法顺利实现。DISSO.%美迪西生物医药15MEDICILON.COMM15变量Carr%最高硬度（N）CaHPO4:MCC=1:122.00145CaHPO4:MCC=1:220.94180CaHPO4:MCC=1:321.15210Disso.(%)美迪西生物医药16MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药315040302010

0050100150200250300Time(min)一致性评价关键技术-处方研究

填充剂的影响填充剂的种类、型号、比例不同，其比表面积、密度、与原料的粒径差异不同，会影响颗粒or混合物料的可压性、流动性、混合均匀度、粒度分布等，最终影响产品的溶出曲线、硬度、含量均匀度等关键属性。例：苯磺酸氨氯地平片有MCC和无水磷酸氢钙两种填充剂，需重点考察其比例的影响。

pH6.8,500ml,Dissolution

Curve

100

90

80

70

60CaHPO4:MCC=1:1CaHPO4:MCC=1:2CaHPO4:MCC=1:3MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药32一致性评价关键技术-处方研究

粘合剂的影响粘合剂的种类、型号、比例不同，其粘度不同，粘合能力不同。常用种类为HPC、HPMC、PVP、Copovidone等。粘合剂的用量会影响颗粒的粒度分布、密度、崩解速度、可压性、流动性，最终影响产品的硬度、崩解时限、含量均匀度、溶出曲线等。粘合剂的生产工艺，通常会导致某些物质如酸碱、氧化物的残留，影响产品的稳定性。变量Carr%最高硬度（N）CaHPO4:MCC=1:12216Release

(%)美迪西生物医药17MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药33一致性评价关键技术-处方研究

粘合剂的影响例：HPC、HPMC的生产工艺中有一步醚化反应，因此会有氧化物（如环氧丙烷）的残留，会导致易氧化的药物降解。药物LM结构最右侧的乙基，易氧化脱氢形成双键，与临近的羰基形成共轭，结构更稳定，因此该产品易被其粘合剂HPC的氧化物杂质氧化，需对氧化物含量严格内控。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药4020

0120100

80

600102030

40506070Time(min)

34一致性评价关键技术-处方研究

粘合剂的影响粘合剂的比例会影响颗粒的可压性、流动性、密度、粒度分布，最终影响产品的溶出曲线和含量均匀度。例：粘合剂用量对利格列汀溶出的影响

Dfiles

of

Linagliptin

Tablets,5mg,Basket50rpm,

pH

6.8Binder

6%Binder

5%Binder4%Release(%)美迪西生物医药17MEDICILON.17Disso.(%)美迪西生物医药18MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药35一致性评价关键技术-处方研究

崩解剂的影响崩解剂的种类、型号、用量主要影响崩解剂吸水膨胀速度，最终影响产品的溶出。一般情况下，崩解剂用量越高，溶出越快。常用的崩解剂有

交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠（三大超崩），预胶化淀粉、L-HPC、玉米淀粉等，用量一般不会太高。例：崩解剂对HL05胶囊溶出的影响100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0050100150Time(min)Disso.

Profile

of

HL05

Capsule,

pH6.8,

900ml,

paddle,

50rpm

预胶化淀粉0%

预胶化淀粉5%

预胶化淀粉10%MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药36一致性评价关键技术-处方研究

助流剂的影响助流剂可以提高物料的流动性，并以其极大的比表面积将API更好地分散，改善产品的含量均匀度和溶出。常用助流剂为二氧化硅，胶态二氧化硅更优，一般用量较低，通常不超过0.5%。Disso.(%)美迪西生物医药18MEDICILON.CO18变量颗粒流动性(卡尔指数)微片平均硬度（N）Mg.St.0.56%19.31%9.59Mg.St.0.86%22.70%8.62Mg.St.1.16%23.65%8.55美迪西生物医药19MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药37一致性评价关键技术-处方研究

润滑剂的影响处方研究过程中应考察润滑剂的种类、型号、用量，常用如润滑剂有硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯等等。润滑剂用量影响颗粒的可压性和流动性，一般用量越高，可压性越差，过高易发生过度混合，导致片剂Capping。例：盐酸普罗帕酮缓释胶囊中硬脂酸镁对颗粒流动性和微片可压性的影响润滑剂属于疏水性物质，其在颗粒表面包裹的厚度，会影响颗粒的崩解和API向介质扩散的速度，从而影响溶出。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药38一致性评价关键技术-处方研究

处方优化待单因素筛选出关键影响因素后，可进行DoE，优化处方。国内常用正交设计；国际更流行Design

expert、JMP等试验设计软件。变量颗粒流动性(卡尔指数)微片平均硬度（N）Mg.St.0.19美迪西生物医药20MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药39一致性评价关键技术-有区分力溶出曲线的开发

有区分力的溶出曲线≠预示BE的溶出曲线

有区分力溶出曲线——能揭示自制产品与参比制剂的溶出差异和自制制剂各处方之间溶出差异的溶出曲线。

有区分力的溶出曲线基本要求

满足漏槽条件（如果满足漏槽条件的介质都溶出过快，可以放弃该条件）

终点溶出>80%（尽量达到完全溶出）

15min溶出<85%

RSD满足相似因子比较的要求

溶出曲线尽量平滑缓和MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药40一致性评价关键技术-有区分力溶出曲线的开发

思路

起点FDA推荐的参比制剂的放行方法or各国药典标准、进口注册标准的溶出方法

调节pH根据原料药的性质（pH相关溶解度、pKa、BCS分类等）和

日本橙皮书溶出曲线，筛选不同pH介质中的溶出曲线

不同浓度的表面活性剂非pH依赖型或难溶性药物，不同pH介质仍无法合适的有区分力的溶出曲线，可筛选不同浓度的表面活性剂溶液

不同离子强度的溶出介质不同离子种类和相同离子的浓度都可能影响产品溶出速率。例如某些药物存在同离子效应问题，该离子的浓度，会严重制约该产品的溶出速率。美迪西生物医药20MEDICILON.COMMEDICILO20DrugNameDosageFormUSPApparatusSpeed(RPMs)MediumVolume(mL)RecommendedSamplingTimes(minutes)SunitinibMalateCapsuleII(Paddle)500.1NHCl90010,15,30and45美迪西生物医药21MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药41一致性评价关键技术-有区分力溶出曲线的开发

思路

其他介质人工胃液或肠液；空腹条件模拟胃液（FaSSGF）；空腹状态模拟肠液(FaSSIF)；牛奶和全营养产品；饱腹状态模拟肠液；模拟结肠液(SCoF)等

转速常规篮法（50-100rpm）、桨法(50-75rpm)的转速；产品特殊可降至35rpm

介质的体积常规篮法桨法介质体积在500-1000ml

不同溶出装置常规用的篮法、桨法；非常用的往复筒法(USP3法)

、流通池法(USP4法)MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药42一致性评价关键技术-有区分力溶出曲线的开发案例-苹果酸舒尼替尼胶囊FDA推荐的方法如下：DrugNameDosageUSPSpeedMediumVo21Release(%)Release(%)美迪西生物医药22MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药43604020

0010203040506070Time(min)一致性评价关键技术-有区分力溶出曲线的开发案例-苹果酸舒尼替尼胶囊不同pH介质中的溶出曲线如下图：0.1NHCl、

0.01NHCl中15min超过85%，其他介质的RSD超限，15min仍>10%，因此以下各介质，均不能作为有区分力的曲线。

Dissolution

profile

of

Sunitinib

malate

capsules

120

100

80

0.1NHCl0.01NHCl-50rpmpH4.5pH6.8waterMEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药604020

0020406080Time(min)

44一致性评价关键技术-有区分力溶出曲线的开发案例-苹果酸舒尼替尼胶囊不同转速下的溶出曲线如下图：根据不同pH

值的溶出曲线，pH4.5、

pH6.8、纯化水中的RSD超限，若降低转速，RSD会更大，因此不在这些介质中降低转速，仅选择更合适的0.01NHCl

介质将转速降低至35rpm，然而结果仍显示15min溶出度>85%。

Dissolution

profile

of

Sunitinib

malate

capsules

120

100

800.01NHCl-50rpm0.01NHCl-35rpmRelease(%)Release(%)美迪西生物医药22M22Release(%)Release(%)美迪西生物医药23MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药605040302010

0010203040506070Time(min)

45一致性评价关键技术-有区分力溶出曲线的开发案例-苹果酸舒尼替尼胶囊添加表面活性剂的溶出曲线如下图：添加0.5%Tween-80

，仍不能解决RSD超限的问题。

Dissolution

profile

of

Sunitinib

malate

capsules

90

80

70water0.5%

Tween-80

inwaterMEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药020406080Time(min)

46一致性评价关键技术-有区分力溶出曲线的开发案例-苹果酸舒尼替尼胶囊FaSSIF(from

USP)的溶出曲线如下图：FaSSIF介质，仍不能解决RSD超限的问题。

Dissolution

profile

of

Sunitinib

malate

capsules

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0FaSSIFRelease(%)Release(%)美迪西生物医药23M23Release(%)Release(%)Release(%)美迪西生物医药24MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药40302010

0020406080Time(min)

47一致性评价关键技术-有区分力溶出曲线的开发案例-苹果酸舒尼替尼胶囊考虑到溶出RSD超限很可能是由胶囊壳破裂时间不均匀导致的，而胃蛋白酶有降解明胶的作用，因此尝试在纯化水中添加了1%的胃蛋白酶。1%

pepsin的溶出曲线如下图：RSD超限问题得以解决，且满足其他有区分力溶出曲线的基本要求。

Dissolution

profile

of

Sunitinib

malate

capsules

90

80

70

60

50water1%

pepsin

in

waterMEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药48一致性评价关键技术-有区分力溶出曲线的开发案例-苹果酸舒尼替尼胶囊1%

pepsin

介质对于自制制剂与参比制剂、不同处方的自制制剂均有区分能力，符合有区分能力的定义。09080706050403020100208040

60Time(min)

Dissolution

profile

ofSunitinib

malate

capsulesRLD1%CCS2%CCS3%CCS09080706050403020100208040

60Time(min)

Dissolution

profile

ofSunitinib

malate

capsulesRLD0.5%Mg

St.1.0

%Mg

St.1.5%Mg

St.Release(%)Release(%)Release(%)24美迪西生物医药25MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药49一致性评价关键技术-初步稳定性研究待处方研究筛选出有代表性的处方，应及时进行加速条件和影响因素条件下稳定性的研究，以更早的把握产品质量，尤其是结构不稳地的药物。如在加速条件下，降解超过参比，应及时单因素分析确定杂质来源，绝不应盲目改变处方。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药50一致性评价关键技术-工艺研究

处方研究结束后，应对关键工艺参数进行考察和优化，为中试放大和商业化生产提供参考。

通常采用单因素筛选结合DoE的方式对关键工艺参数的影响进行研究。

工艺研究所用批量越大，数据越具有代表性。

申报FDA的产品，工艺研究的批量一般在10kg左右，投入成本较高。美迪西生物医药25MEDICILON.COMMEDICILO25工艺步骤关键工艺参数对产品质量的影响造粒流化床造粒造粒进风温度进风温度过高，粘合剂易喷雾干燥难以润湿载体物料；温度过低易塌床。进风量进风量过大，物料易飞扬到滤袋上，粘合剂易喷到流化物料无法流化易塌床。进风温度和进风量还同时控制颗粒的粒径分布，从而影响溶出。雾化压力雾化压力和喷液速度同时控制喷雾液滴的大小，从而影响到颗粒的粒径分布，进而影响溶出。喷液速度干法造粒造粒主压主压的大小影响颗粒的致密程度，从而影响颗粒的密度、流动性和API向介质中的扩算速度。加料转速加料转速与辊轮转速需匹配达到相应的平衡；过快易造成物料拥堵到辊轮处；过慢则易造成物料不能受到足够的碾压，而不能形成流畅的缎带。辊轮转速整粒速度整粒速度会在一定程度上影响颗粒的粒度分布，从而影响溶出。工艺步骤关键工艺参数对产品质量的影响预混加料方式对于API或者某种内加功能性辅料含量非常低时，加料方式严重影响其混合均匀度，从而影响产品的含量均匀度。混合时间混合时间不足会导致混合均匀度不合格，从而影响产品的含量均匀度。造粒高剪切湿法造粒造粒搅拌桨转速搅拌桨转速、造粒时间会影响软材的润湿程度，从而影响颗粒的致密程度，进而影响API向介质中的扩散速度。造粒时间加水量加水量不仅会影响软材的润湿程度，还会影响造粒终点的判断。湿整湿整筛网尺寸湿整筛网的尺寸影响过筛效率和颗粒的粒度分布，从而影响颗粒的比表面积，进而影响API向介质中的扩散速度干燥干燥温度对于对温度敏感的产品，干燥温度和干燥时间都会导致降解产物的产生；干燥时间会严重影响颗粒的粒度分布，从而影响溶出速度。干燥时间美迪西生物医药26MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药51一致性评价关键技术-工艺研究以经典的片剂生产流程为例：MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药52一致性评价关键技术-工艺研究以经典的片剂生产流程为例：床底部，堵塞筛网；风量过低，工艺步骤关键工艺参数对产品质量的影响造粒流化床造造粒进风温度26工艺步骤关键工艺参数对产品质量的影响干整干整筛网的尺寸干整筛网的尺寸会显著影响颗粒的粒度分布，从而影响API向介质的扩散速度。总混混合转速混合速度和混合时间会影响混合均匀度，进而影响产品的含量均匀度。混合时间压片饲料器转速饲料器转速过高会导致物料过渡混合，影响可压性；转速过低会导致片重差异超限。压片速度大生产中压片速度相对高，Dwelltime短，部分机械能会转化为热能，对温度敏感的产品需要特别注意。主压压力主压大小影响片剂的硬度，从而影响片剂表面的水化速度，影响崩解时间，进而影响溶出速度。美迪西生物医药27MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药53一致性评价关键技术-工艺研究以经典的片剂生产流程为例：MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药54一致性评价关键技术-批量放大

一致性评价涉及的批量放大一致性评价中涉及的放大批次包括但不限于临床研究批（BE）、中试放大批(注册)、生产现场检查批、工艺验证批以及审批通过后商业化生产批。

BE政策由审批制改为备案制后，BE批可以选GMP环境下生产的注册3批中的一批（不少于10万片or商业化批次的1/10

，择批量大者）。

工艺验证批次介于中试放大批和商业化生产批之间，也可与两者批量等同。

一致性评价涉及到的放大规模小试批（几十克到公斤级）-中试放大批（十几公斤到上百公斤）-工艺验证批（十几公斤到几百公斤）-商业化生产批（几百公斤）从实验室到商业化，动辄几十倍，甚至几百倍的批量变化，对于技术人员极富挑战。对生产工艺的把握，不仅仅是中试交接时工艺技术员需要考虑的，而是研究员从小试阶段开始，就应该考虑的。工艺步骤关键工艺参数对产品质量的影响干整干整筛网的尺寸干整筛27工艺参数过渡高剪切湿法造粒根据Froude常数相似原则进行过渡参数的理论计算，再根据实际量和设备性能进行校正。流化床造粒首先保持进风的气流线速度、喷雾的液滴大小、喷液速度与干燥能力一致，再根据实际量和设备性能进行校正。干法造粒保持带状物密度的一致。美迪西生物医药28MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药55一致性评价关键技术-批量放大

批量放大的关键目标(以最经典的片剂为例)：

如何规避批量放大的风险？

需技术人员在小试研究的初期工艺筛选时即把握是否能够顺利

实现商业化生产。

工艺研究过程中对关键工艺参数进行全面的考察。

小试到注册批之间加过渡批次进行桥接。

以理论结合实际的方式对不同设备进行工艺参数的桥接。

中试前建立完善的中控质量标准（IPC

spec）。流动性

一致可压性

一致溶出曲线

一致稳定性

一致质量合格MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药56一致性评价关键技术-批量放大固体制剂批量放大关键工艺参数过渡，应采取理论结合实际的方式。工艺参数过渡高剪切湿法造粒根据Froude常数相似原则进行过28名称盐酸二甲双胍缓释片仿制目标施贵宝的GLUCOPHAGEXR

规格750mg片重1085mgAPI占比69.1%形状胶囊型尺寸19.3mm*9.4mm*7.2mm辅料NaCMC，HPMC，Mgstearate生产工艺高剪切湿法造粒注册批规模400kg左右美迪西生物医药29MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药57批量放大实例：盐酸二甲双胍骨架缓释片MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药58预粉

碎API

预粉碎API与第一骨架缓释材料加水进行高剪切湿法造粒湿整干燥整粒混合总混压片造粒软材湿整干颗粒整粒加润滑剂总混流化床干燥加第二骨架缓释片混合压片批量放大实例：盐酸二甲双胍骨架缓释片

生产工艺流程名称盐酸二甲双胍缓释片仿制目标施贵宝的GLUCOPHAGEX29工艺预见的问题原因高剪切湿法造粒真空投料困难API吸湿性强，易结非常大的块造粒易过湿，终点难判断API水化速度过快软材湿整效率问题批量大流化床干燥细粉量变多影响流动性、可压性、溶出曲线API失水速度极快干颗粒整粒粒径分布可能会发生变化整粒机筛网网孔形状与实验室用的药典筛不同总混易发生过度混合API特性及API占比高压片易发生过度混合混颗粒在强制加料器中会经过再次混合美迪西生物医药30MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药59批量放大实例：盐酸二甲双胍骨架缓释片根据原料、辅料的性质和对参比制剂的剖析，技术人员应该预见到放大过程中可能会出现的问题，并拟定相应的策略。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药60批量放大实例：盐酸二甲双胍骨架缓释片

针对高剪切湿法造粒的问题：

真空投料困难：API临用前fizmill预粉碎可完善解决结块问题。

造粒易过湿，终点难判断：盐酸二甲双胍水化迅速，且占比大，造粒易过湿，需选择较慢的搅拌桨转速，尽量放缓造粒过程。单因素考察关键工艺参数搅拌桨转速、搅拌时间、加水量等，小试阶段目测软材的润湿程度为指标，中试阶段以搅拌桨扭力矩为指标选择合适的参数范围。

理论上的扭矩电流曲线应该是（Ⅰ）首先物料吸湿，直线；

（

Ⅱ

）

吸湿饱和后，物料开始粘结，曲线

上升；（

Ⅲ

）颗粒形成，平台

期；

（

Ⅳ）

浆液过多，剧烈波动期；

（

Ⅴ

）然后成浆糊直至混

悬液甚至是溶液，曲线急剧下降。通常终点应落在Ⅲ

期前半期。根

据经验，相同的加水量，批量放大时更易过湿，因此小试阶段应将

终点控制在Ⅱ期的尾段，为放大留有余地。工艺预见的问题原因高剪切湿法造粒真空投料困难API吸湿性强，30序号检测项目(QC检测)可接受标准1混颗粒含量目标含量的90.0%-110.0%2混合均匀度平均值为目标含量的90.0-110.0%,RSD≤5.0%3均匀度（or片重差异）①每个点的平均值为标示量的90.0-110.0%。②所有单值为标示量的75.0-125.0%。③RSD≤4.0%(n=60)orRSD≤6.0%(n=140)RSD≤4.0%易通过RSD≤6.0%一般通过序号检测项目（现场检测）可接受标准1干颗粒干燥失重（LOD%）干燥失重不超过2.0%2性状白色至类白色颗粒粉末。32粒径（过筛）40目筛余留量不超过30%。通过120目筛落在底盘上的量不少于10%。42松装密度0.38–0.65g/ml52振实密度0.45–0.80g/ml6形状白色至类白色胶囊形片，一面刻有‘286’，另一面刻有‘S’。7平均片重(n=10)1030.8–1139.2mg(Target=1085.0mg)8单片重量(n=10)1003.6–1166.4mg(Target=1085.0mg)9平均硬度(n=5)19.0–33.0kp(Target=26.0kp)10单片硬度(n=5)18.0–34.0kp(Target=26.0kp)11单片厚度(n=5)6.20–7.40mm12脆碎度（4分钟，100转）≤1.0%13外观缺陷检测关键缺陷AQL=0.0%主要缺陷AQL=1.0%次要缺陷AQL=2.5%MEDICILON美迪西生物医药31MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药6103针对干颗粒整粒粒径分布可能会发生变化的问题整粒机筛网网孔形状与实验室用的药典筛不同，小试阶段需用整粒机过筛与药典筛过筛进行比对。04针对流化床干燥细粉量变多的问题需要小试阶段即采用流化床进行干燥，并尽可能制造更多的细粉，模拟批量放大的情况。批量放大时，先用低温大风使物料流化，并逐步升温降低风量进行干燥，降低细粉变多的可能性。批量放大实例：盐酸二甲双胍骨架缓释片

针对软材湿整的效率问题

02

该产品批量大，需选用孔径较大的筛网

过筛，3*3mm，小试时需选用相同的尺寸的筛网进行湿整。01

针对压片过程易过度混合的问题小试阶段即单因素考察加料器转速与压片速度的比例对可压性和溶出曲线的影响，寻找加料器转速与压片速度之间的平衡。

05

针对总混过程易过度混合的问题

整个研发过程都选用了bin

blender，并始

终保持fill

level在30-70%。

小试阶段即考察总混时间对于可压性和溶

出曲线的影响，选择合适的混合时间。MEDICILON.COM美迪西生物医药62批量放大实例：盐酸二甲双胍骨架缓释片为保证产品质量合格及其一致性，中试放大前，应制订全面的中控质量标准。序号检测项目(QC检测)可接受标准1混颗粒含量目标含量的9031美迪西生物医药32MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药63批量放大实例：盐酸二甲双胍骨架缓释片批量放大过程：

200g小试阶段

397.8kg中试过渡批2

制定为

600kg验证批&商

业批中试过渡批1

15kgBE批&注册

批

433.9kgMEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药64批量放大实例：盐酸二甲双胍骨架缓释片

批量放大过程中关键工艺参数的过渡：根据不同批量的需求，选择合适产能的生产设备，小试设备与中试设备之间，中试设备与大生产设备之间关键工艺参数的过渡，需要理论结合实际进行确定。本产品中最关键的工艺参数即搅拌桨的转速。

根据Froude

常数相似原则进行过渡参数

的理论计算；实际上该值是有偏差的，

还需根据大设备参数的上下限和批量进

行校正。美迪西生物医药32MEDICILON.COMMEDICILO32Lot#小试中试过渡批1中试过渡批2注册批(BE)Batchweight200g15kg397.8kg433.9kgMaterialVolume%2562.249.353.8Amountofwater8%(weight/totalweight)8%(weight/totalweight)8%(weight/totalweight)8%(weight/totalweight)Pre-mixingMixerspeed(rpm)3003008080Chopperspeed(rpm)100010010001000Time(min)3333Mixertorque(%)N/A39-4012-1413-15WetgranulationMixerspeed(rpm)110252525Chopperspeed(rpm)300300300300Time(min)445.56Mixertorque(%)N/A2513-1415WetstirringMixerspeed(rpm)6001008080Chopperspeed(rpm)1000100010001000Time(min)1133Mixertorque(%)N/A27-2817-1818-20WetmillComill3*3mm;DryingTemp.45℃45℃45℃50℃Airflow350-80m/h3500-1000m/h32000~6000m/h32000~5000m/hTime10min10min50min2partstodryDrymillComill2mm65Fizmill1.25mm检测项目小试中试过渡批1中试过渡批2注册批BD(g/ml)0.4590.4770.4750.472TD(g/ml)0.6000.6660.6600.704PSD%40M60M80M100M120MPAN12.44.6108.81912.99.517.6117.816.815.87.416.854.6Hardness（kp）252420.827.2Thickness(mm)7.127.056.787.11美迪西生物医药33MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药批量放大实例：盐酸二甲双胍骨架缓释片

各阶段关键工艺参数的对比MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药66批量放大实例：盐酸二甲双胍骨架缓释片各阶段关键中间体检测结果：Lot#小试中试过渡批1中试过渡批2注册批(BE)Batch33Release

(%)Release

(%)Release

(%)美迪西生物医药34MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药67批量放大实例：盐酸二甲双胍骨架缓释片溶出曲线：0100

90

80

70

60

50

40

30

20

1002481012

6Time(h)Dfiles

of

Metformin

ER

Tablets,

750mg,Basket100rpm,pH6.8

Buffer

RLD

小试

中试过渡批1

中试过渡批2

注册批0120100

80

60

40

2002481012

6Time(h)

Dfiles

of

Metformin

HClTablets,750mg,Basket100rpm,pH4.5

Buffer

RLD

小试

中试过渡批1

中试过渡批2

注册批05040302010100

90

80

70

6002481012

6Time(h)

Dfiles

of

Metformin

HClTablets,750mg,Basket100rpm,pH1.2

BufferRLD小试中试过渡批1中试过渡批2注册批BE一次性通过！MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药68仿制药一致性评价研发的关键技术BE一致性的保证：

资料调研

溶出充分研究

人体预BERelease(%)Release(%)Release34美迪西生物医药35MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药69BE一致性的保证-资料调研FDA以及日本说明书、各国药典，FDA推荐溶出介质FDABE研究指导原则、MA、FDA公开审评信息、日本医药品IF原研相关专利、相关中英文文献阿根廷药监部门公开信息（有原研处方用量可参考-25%可获得）

关键信息：

原料：原料晶型，晶癖，粒度（影响溶出的关键因素），解离常数，溶解度以及溶液稳定性数据；

辅料：辅料分型和级别调研；通过参考FDA或日本其他仿制药辅料，可判断改变辅料种类对BE的影响

（dailymed）

制剂工艺：缓释机理确认，直压/湿法，粉末层积/液相层积，包衣层的解析

溶出方法：

USP/CP/JP，FDA推荐介质以及日本溶出度数据库推荐溶出方法，文献显示具有体内外相关性

的溶出方法；

药代动力学：吸收情况，是否有强首过效应，是否高变异，Cmax，Tmax以及半衰期等关键参数；

BE：BE研究的基本要求，小规格豁免情况MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药70BE一致性的保证-BE研究

如何保证BE一致？

Million

Dollar

Question溶出曲线

一致≠BE一致被证明有体内外相关性的溶出曲线，才能预示BE的结果。多次预BE的结果——体内外相关性的溶出曲线在药学研究过程中，虽更多条溶出曲线拟合，BE风险可能更小，但一致性评价有时限，不应过度追求多条溶出曲线的拟合，盲目拉长研究周期。自制产品的质量与参比制剂尽量全面一致，并配合预BE研究才能提高BE的通过率。产品质量绝不仅仅是溶出曲线，从原料药的性质（粒度、晶型、异构体、杂质等），到辅料的种类、型号、用量，到生产工艺，到最终产品的硬度、崩解时限、溶出曲线、稳定性、pH值等等方面，应尽量与参比保持一致。美迪西生物医药35MEDICILON.COMMEDICILO35美迪西生物医药36MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药71BE一致性的保证-BE研究基本思路：MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药72BE一致性的保证-BE研究案例MR

片含药物Z，一种化学稳定的BCS

I

类化合物。为匹配RLD，MR

片设计为速释(IR)颗粒、延迟释放(ER)包衣微丸和外加缓冲剂和其他辅料一起压制为刻痕片。选择Kollicoat

SR

30

D

(聚醋酸乙烯脂30%水分散体)为控制释放率的聚合物商品名MR

片设计为一日一次给药，提供类似于IR

产品的立即发挥治疗缓解，同时维持治疗作用。参比制剂药代曲线如下：美迪西生物医药36MEDICILON.COMMEDICILO36美迪西生物医药37MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药73BE一致性的保证-BE研究案例第一个原型处方：F1含25%理论聚合物包衣的层积上药微丸。首先采用桨法50rpm在不同pH介质下（900ml）与RLD进行溶出曲线对比，结果拟合良好。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药74BE一致性的保证-BE研究案例F-1

进行试验性BE

研究。该研究为比较原型与RLD

在12

个健康受试者内的随机单剂量双向交叉研究。表6显示了原型F-1

相对RLD

的药动学参数的几何均数比值。美迪西生物医药37MEDICILON.COMMEDICILO37美迪西生物医药38MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药75BE一致性的保证-BE研究案例尝试改变溶剂体积，以提高区分力：结果显示，不同体积介质未体现出差异；尝试改变搅拌转速；（直接调至25rpm有些极端，可选择35rpm-50rpm之间）；结果显示25rpm条件下，溶出数据RSD太大。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药76BE一致性的保证-BE研究案例采用篮法，在50,

75

和100

rpm

转速的900

mL体积的pH

6.8

磷酸盐缓冲液中进行原型F-1

和RLD

的溶出测试。结果篮法不但不能区分处方，而且溶出rsd仍然很大。美迪西生物医药38MEDICILON.COMMEDICILO38美迪西生物医药39MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药77BE一致性的保证-BE研究案例用USP装置3

在5

和10

dpm

的250

mL溶出介质中，原型处方(F-1)和RLD

体外释放性能的比较。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药78BE一致性的保证-BE研究案例解卷原型F-1

的PK

曲线，得到体内药物释放分数。以体内药物释放分数对用USP装置3在5

和10

dpm

的体外药物释放分数作图。左图和右图分别显示了在5

和10

dpm所得的IVIVR。美迪西生物医药39MEDICILON.COMMEDICILO39美迪西生物医药40MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药79BE一致性的保证-BE研究案例理论聚合物包衣浓度从25%

(F-1)增加至30%

(F-2)导致处方显示的药物释放曲线类似于用USP装置3

的RLD

药物释放曲线。但是，35%的理论聚合物包衣(F-3)显示药物释放曲线较慢。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药80BE一致性的保证-BE研究案例进行了原型F-2

和F-3

与RLD

比较的第二次试验性BE

研究。该研究包括在12

名健康受试者内的随机单剂量三向交叉研究。表7

显示了原型F1，F-2

和F-3

相对RLD

的药动学参数的几何均数比值。虽然原型F1和F-3

的Cmax

比值不符合生物等效性限度(0.8-1.25)，但原型F-2

的所有比值都是可接受的。美迪西生物医药40MEDICILON.COMMEDICILO40美迪西生物医药41THANK

YOU感谢您的关注

Shanghai

Medicilon

Inc.

上海美迪西生物医药股份有限公司

T

+86

21

5859

1500MEDICILON.COM美迪西生物医药41THANKYOU41美迪西生物医药1MEDICILON

美迪西生物医药

仿制药一致性评价现状及关键技术

李国栋MEDICILON.COMMEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药2Outline•

仿制药一致性评价现状•

仿制药一致性评价的关键技术美迪西生物医药1MEDICILON 仿制药一致性评价现状及42美迪西生物医药2MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药3仿制药一致性评价现状仿制药一致性评价现状及关键技术MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药4首批仿制药一致性评价

市场现状：

上市药品批准文号中＞90%为仿制药文号。

2018年底前需要完成一致性评价的有289个品种，17740个批准文号。

政策要求：

对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应

在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。

自首家品种通过一致性评价后，其他企业的相同品种三年内需通过一致性评价，逾期不予注册。

关注后续品种。美迪西生物医药2MEDICILON.COMMEDICILON43首批仿制药一致性评价企业所持批准文号数量TOP10排名企业名称批准文号数量药品品种数量1上海医药集团5051642华润双鹤211993广州白云山200994哈药集团144695上海复星132736甘肃兰药119567石药集团106688广东众生84599太极集团835310华北制药794910海南制药7948美迪西生物医药3MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药5首批仿制药一致性评价

2018年底前需要完成一致性评价的有289个品种，17740个批准文号。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药6

50%基

本不承

接项目目前通过临床机构资格复查的基地

约239家药物临床试验机构

部分主

要接创

新药

因风险大，很多临床机构并不接收BE项目；

临床机构的紧缺导致BE费用超过300万，

如果BE失败1-2次，代价是很大的；

如何保证自制制剂质量？保证BE通过率呢？

初步估计100家

可承接

BE首批仿制药一致性评价企业所持批准文号数量TOP10排名企业名44美迪西生物医药4MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药7

日本日本的一致性评价方法前两次偏重于溶出曲线的拟合，第三次更重视

生物等效性国内仿制药一致性评价方法初期想法偏重于溶出曲线的拟合，目前与

美国的方法更相近

中国仿制药一致性评价方法

美国仿制药一致性评价

的方法偏重于BE一致

美国MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药8政策对于一致性评价的支持CFDA专门成立一致性评价办公室资质得到认定的临床试验机构不断增加关于一致性评价的政策和法规不断完善BE由审批制转变为备案制1234开放原辅料与制剂关联审评5美迪西生物医药4MEDICILON.COMMEDICILON45美迪西生物医药5MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药9仿制药一致性评价的关键技术仿制药一致性评价现状及关键技术MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药10仿制药一致性评价研发的关键目标BE一致可放大

生产稳定性

优美迪西生物医药5MEDICILON.COMMEDICILON46美迪西生物医药6MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药11仿制药一致性评价研发的关键技术稳定性优的保证：

资料调研

对原研制剂的解析

处方前研究，尤其是原辅料相容性研究

处方稳定研究提前进行MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药12一致性评价关键技术-文献检索

参比制剂（产品之目标）：

申报资料：

根据参比制剂选择和确定原则，确定参比制剂，全面查询参比制剂相关的FDA申报资料、EMA的

assessment

report、PMDA的IF文件、日本橙皮书溶出曲线和BE数据、阿根廷药监部门公开信息等等。

相关专利：

参比制剂专利申请时名称不一定是药物名称，可以通过结构、化学式等筛选；

参比制剂的处方工艺信息有可能会出现在原研公司其他产品的专利上，需要重点关注。

例：辉瑞的马来酸氨氯地平的专利中出现了很多苯磺酸氨氯地平片的很多相关信息。美迪西生物医药6MEDICILON.COMMEDICILON47美迪西生物医药7MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药13一致性评价关键技术-文献检索

原料药（产品之基础）：

原料药结构、原料药稳定性(可以预测API与哪些辅料不相容，在那些条件下易降解)

例：结构中有伯氨基的药物，会与乳糖等发生美拉德反应，与有机酸酯化，易被氧化。

溶解度（可预测其在各溶出介质中的溶出速度，帮助寻找有区分力的溶出曲线）

BCS分类、绝对生物利用度（可预测产品的BE难度，BCSⅣ类难度最高，生物利用度越低，BE难度越高）

晶型（影响产品的表观溶解度和BE）

粒度影响大小（水溶性相对差的产品，粒径对BE影响显著）

引湿性（对水分敏感的产品和产品包装储存重要）。MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药14一致性评价关键技术-文献检索

辅料：

辅料种类和型号调研

（如肠溶包衣材料种类和型号非常重要）

辅料生产工艺和供应商内控标准（辅料杂质中可能显著影响原料稳定性）例：日本曹达的HPC生产工艺中用到乙酸进行中和，因此残留乙酸，而COA中并不体现。

利格列汀的结构中有一个伯氨基，在有干燥剂的情况下，会与HPC中残留的乙酸脱水生成酰胺。美迪西生物医药7MEDICILON.COMMEDICILON48美迪西生物医药8MEDICILON.COMMEDICILON

美迪西生物医药15一致性评价关键技术-文献检索

包材以及储存条件：包装材料，有无干燥剂，储存条件等例：苯磺酸氨氯地平片参比制剂的铝塑包材是棕色的，说明该产品对光敏感。

质量标准：应查询各国药典上对该产品制