工艺验证及无菌转移培训课件

2022/12/311工艺验证及无菌转移

2022/12/231工艺验证及无菌转移

重点议题法规要求验证定义验证目的工艺验证的原则工艺验证与风险管理工艺验证的分类工艺验证过程无菌转运及产品转运2022/12/312重点议题法规要求2022/12/232一、法规要求第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。2022/12/313一、法规要求第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器一、法规要求第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。2022/12/314一、法规要求第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并二、验证定义证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。（新版GMP）“指有文件证明的，按照生产工艺并在规定的参数进行操作能够有效的始终如一的生产出符合质量标准和质量特性的中间体和原料药

”（ICHQ7）2022/12/315二、验证定义证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达二、工艺验证定义建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品(FDA1987）书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。(EU2001)规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。（PIC/S2001）2022/12/316二、工艺验证定义建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始终如一建立文件证明提供高度的保证一个特定的工艺过程会

始终如一地生产出一种符合预定规格及质量的产品

二、工艺验证定义通过总体规划和实施方案在生产工艺允许的范围内多次取样并检验用文件形式批准的产品工艺及产品质量标准2022/12/3172022/12/31建立文件证明

二、工艺验证定义通过总体规划和实施方案在生产工三、工艺验证的目的保证产品安全有效，保护病人生命及健康符合法律法规的要求降低质量成本2022/12/318三、工艺验证的目的保证产品安全有效，保护病人生命及健康202工艺验证的成本与收益高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益员工对生产工艺更好地了解,提高工作效率减少偏差发生率，降低返工/退货的批次，避免召回更高的一次性正确率2022/12/319工艺验证的成本与收益高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益202022/12/3110工艺验证文件=方案和记录

证据=良好的科学性和扩大抽样

一致性=由相同的工艺多次批的生产

预先制定的=产品的生产的了解2022/12/2310工艺验证文件=方案和记录

2022/12/3111工艺验证不是!一个实验优化研究

工艺改进方案

生产能力研究

“最坏状况”测试2022/12/2311工艺验证不是!一个实验2022/12/3112ObjectiveofProcessValidation一致性的证据一个经证实的，不是探索的工艺2022/12/2312Objectiveof一致性的证据2022/12/3113工艺验证

制剂Vs.APIs 验证所有的生产步骤，包括清洗，称重，称量，混合，总混，填充，包装和帖签 验证对API的质量和纯度有影响的关键工艺步骤制剂APIs2022/12/2313工艺验证

制剂Vs.APIs 验2022/12/3114关键的定义

“一个工艺步骤，工艺条件，检测要求，或任何其它相关的参数或项目，这些必须被控制在预先设定的标准中以确保符合其质量标准。”2022/12/2314关键的定义

“一个工艺步骤，工艺四、工艺验证十大原则充分的验证准备工作工艺验证并非试验必须对验证工艺深刻理解确定验证对象和范围确定关键工艺参数2022/12/3115四、工艺验证十大原则充分的验证准备工作2022/12/231工艺验证十大原则确定验证批次确定取样计划确定测试项目明确责任讨论2022/12/3116工艺验证十大原则确定验证批次2022/12/2316171）充分的准备工作有完善的操作标准；分析方法经过验证；关键检测仪器经过校验；生产设备设施/公共服务系统经过验证；现场有批生产记录操作人员经过培训，并获得相应资质；完成实验性工作2022/12/3117171）充分的准备工作有完善的操作标准；2022/12/23182）工艺验证并非实验验证的目的在于建立工艺的一致性；验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义；验证发现参数偏差后的处理2022/12/3118182）工艺验证并非实验验证的目的在于建立工艺的一致性；20193）必须对验证工艺深刻理解对于工艺的理解直接影响到工艺验证执行下列内容非常重要整个工艺分为几个阶段；每个阶段需要达成哪些目标；如何对这些目标进行衡量；有哪些因素会对过程的结果造成影响。2022/12/3119193）必须对验证工艺深刻理解对于工艺的理解直接影响到工艺验204）确定验证对象和范围确定验证范围列出所有的产品清单，包括不同的规格列出所有的工艺流程列出所涉及的所有生产设备和介质明确验证的起点与终点2022/12/3120204）确定验证对象和范围确定验证范围2022/12/232214）确定验证对象和范围工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进行验证。对于同一种产品存在不同的浓度或灌装规格，则需要根据列出的表格进行风险评估，减少工作量。明确验证的范围，待验证工艺是否包括其他工艺例如冻干粉针剂其灌装部件的灭菌工艺2022/12/3121214）确定验证对象和范围工艺验证又是产品验证，不同的产品必225）确定关键工艺参数关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的参数关键工艺指标：产品可以衡量的属性，这个属性将影响产品的安全，有效。举例：以一个特定的配液工艺来说，溶液温度必须严格进行控制；如果温度过高，将可能导致产品的变性降解关键工艺参数=温度关键工艺指标=降解产物限度2022/12/3122225）确定关键工艺参数关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的235）确定关键工艺参数可以从以下各方面确定和获得各类相关参数：进行新产品研发的相关部门；以往的生产加工经验；厂房、设备设施的相关数据。2022/12/3123235）确定关键工艺参数可以从以下各方面确定和获得各类相关参245）确定关键工艺参数关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明其工艺适用性用风险评估的方法确定恶劣条件，而非简单的挑战所有关键参数的极限恶劣条件应是发生概率较大的情况，不是百年一遇的情况2022/12/3124245）确定关键工艺参数关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此256）确定验证批次同一工艺所有品种及规格必须得到验证验证批量应与商业批相同或具有代表性通常对于一个工艺，至少3批验证批被认为是可接受的2022/12/3125256）确定验证批次同一工艺所有品种及规格必须得到验证202267）确定取样计划取样地点取样方式取样工具样品数目样品规格样品标签样品储存2022/12/3126267）确定取样计划取样地点2022/12/2326278）确定测试计划一般是以加强的方式，测试更密集应至少涵盖将来例行检测项目可接受的标准必须是：清晰明了可操作性强条理清楚相关性强2022/12/3127278）确定测试计划一般是以加强的方式，测试更密集2022/289）明确责任在验证开始时明确职责，并文件化谁组织验证谁组织生产谁对样品进行检测谁对结果进行汇报谁撰写相关报告2022/12/3128289）明确责任2022/12/23282910）讨论讨论对于工艺验证的成败有着直接影响建立一个跨功能的验证团队讨论验证方案QA:GMP与检测资源方面稳定性:可能需要制订额外的稳定性检测方案生产:资源、时间表等法规规范:相关的法规规范产品工艺:在引进新产品新工艺时尤其重要确保所有相关人员在制订草案的时候就参与咨询讨论2022/12/31292910）讨论讨论对于工艺验证的成败有着直接影响2022/130五、工艺验证与风险管理利用风险识别，识别需要验证的工艺，工艺的范围，其他牵涉的工艺评估风险确定关键工艺参数和验证的项目验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险通过验证后的培训分享已知的风险2022/12/313030五、工艺验证与风险管理利用风险识别，识别需要验证的工艺，六、验证的分类前验证（预验证）概念：前验证是正式投放前的质量活动，系指在某工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。

前验证的意义：前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件。它是一个新品种开发计划的终点，也是常规生产的起点。

2022/12/3131六、验证的分类前验证（预验证）2022/12/2331同步验证同步验证

概念：同步验证是生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到设计要求的活动

采用这种验证方式的先决条件

有完善的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分

有经过验证的检验方法，灵敏度、选择性、准确性、重现性和可靠性等比较好对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握

2022/12/3132同步验证同步验证2022/12/2332回顾性验证回顾性验证

概念：回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控以积累了充分的历史数据，可采用回顾性验证的方式

2022/12/3133回顾性验证回顾性验证2022/12/2333回顾性验证回顾性验证应具备必要的条件

一般应有10-30批的数据，数据量越大，越有助于验证结果的可靠性

检验方法应可靠，检验结果应当定量化，以供统计分析

生产记录符合GMP的要求

工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。如原料标准，洁净区的级别，分析方法，生物控制等

2022/12/3134回顾性验证回顾性验证应具备必要的条件2022/12/233再验证再验证

概念：再验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种物料已经经过验证并在使用一个阶段以后再进行验证，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的再次验证

再验证进行的情况

关键设备大修或更换

批次数量级的变更

趋势分析中发现有系统性偏差

生产作业有关的变更

2022/12/3135再验证再验证2022/12/2335

七、验证全过程制定工艺过程公用设施/附属设备确认安装确认/操作确认结果性能确认(工艺验证)结果已验证的工艺过程工艺过程制定或修改失败原因分析失败失败通过通过*但不是每次整个

过程需要进行重

复，应根据需要

判定。2022/12/3136

七、验证全过程制定工艺过程公用设施/附属设备确认安装确认/工艺过程的标准及相关培训记录批生产记录/设施历史记录原材料/成品的质量标准质量检验取样计划实验室测试方法，相关的方法验证及培训记录

工艺验证包含的基本文件2022/12/3137工艺过程的标准及相关培训记录

工艺验证包含的基本文件2022

性能确认(工艺验证)活动流程图流程工艺流程评价工艺参数评价选择重要工艺参数验证过程设计确定取样计划校准仪表及记录选择分析方法设备IQ/OQ确认批记录评价取样方法/分析方法验证SOP/人员培训重要支持系统原材料,包材确认要素2022/12/3138

性能确认(工艺验证)活动流程图流程工艺流程评价工艺参数评

性能确认活动流程图初试的验证方案验证方案的确认确定的验证方案验证实施及报告2022/12/3139

性能确认活动流程图初试的验证方案验证方案的确认确定的验证方在验证某一工艺过程和产品制造之前，必须确认所用的设备等都在所要求的工艺参数范围之内确认IQ/OQ已经完成，并符合必要的验证标准确认运行范围－最大与最小范围区间，能确保进行始终如一地操作设备SOP及预防维修计划已完成IQ/OQ状态的确认2022/12/3140在验证某一工艺过程和产品制造之前，必须确认所用的设备等都在所检查工艺设备及生产过程所附的各种仪表，确保在校验的有效期内复核以前的校验记录，确保校验正确计量器具的校验和记录2022/12/3141检查工艺设备及生产过程所附的各种仪表，确保在校验的有效期内计工艺过程能够正常运行收集工艺过程相关的所有记录评审以下内容：工艺过程与操作与要求是否一致所有关键过程的文件记录关键数据如数量的计算等对于关键的工序要有足够的详细说明以保证工艺过程严格地重现批生产记录的评审2022/12/3142工艺过程能够正常运行批生产记录的评审2022/12/2342比较典型的批记录差错：设定点的单一数据原材料的供应商及改变未经过确认正确的条件：所有的设定包括一个范围或允许的公差对于供应商及原材料的质量标准必须经过验证确认批生产记录的评审2022/12/3143比较典型的批记录差错：批生产记录的评审2022/12/234编制工艺过程操作及设备标准操作程序确认与生产相关的人员均已得到培训如果操作设定包含在标准程序中，则必须严格执行操作程序如果可能，用批生产记录和标准操作程序共同来确认生产过程标准操作程序及培训记录的确认2022/12/3144编制工艺过程操作及设备标准操作程序标准操作程序及培训记录的确工艺流程复核与确认包括的内容:设备仪表和控制原材料/中间产品批生产记录/设备历史记录标准操作程序中间产品/成品的检验工艺流程图的复核与确认2022/12/3145工艺流程复核与确认包括的内容:工艺流程图的复核与确认2022用标准操作程序和工艺规程(或批生产记录)构成工艺流程图流程图从第一个工序开始,包括以下内容:工艺过程中每一个工序所使用的主要设备关键工艺参数控制范围进入下一工序的条件工艺过程中每一步工序物料的投入与产出工艺过程中每一工序均进行质量控制工艺流程图的复核与确认2022/12/3146用标准操作程序和工艺规程(或批生产记录)构成工艺流程图工艺流确定所有关键中间产品和成品的质量标准确定在整个过程过程及最终产品取样要求和检验方法采用此确认能够使得关键产品在工艺过程中的严格管理和放行重要的工艺过程质量标准可采用比对的方法工艺指标的的确认2022/12/3147确定所有关键中间产品和成品的质量标准确定在整个过程过程及最终使用已复核的工艺规程(或批生产记录),保证所有的设定点与在流程内的各种工艺参数,确定关键的工艺参数在每一个数值后确定变量是否符合:受控制的可改变的可观察的选择关键的工艺参数2022/12/3148使用已复核的工艺规程(或批生产记录),保证所有的设定点与在流受控制的变量规定了工艺参数设定值及其范围,在该范围内允许进行调整,维持工艺运行可变的工艺参数对工艺过程有潜在影响,对成品特性有潜在影响的变量,在低值,正常值及高值处进行测试,以证明在各设定点都能成功地生产出符合要求的产品可观察的

这类参数是少数,在生产过程中可观察到,可以记录,可以进行评价如PH,一般不因工艺参数的变化而变化,而因物料的变化而改变.在最终产品形成之前,可以检查PH值,确认是否在正常范围选择关键的工艺参数2022/12/3149受控制的变量选择关键的工艺参数2022/12/2349重要支持系统工厂每天运行的公用系统HVAC水系统蒸汽压缩空气氮气排水系统四个阶段：用户需求设计DQIQ/OQ监测控制2022/12/3150重要支持系统工厂每天运行的公用系统四个阶段：2022/12/原材料及包装材料所使用的原材料及包装材料必须符合其质量标准原材料及包装材料改变供户,可能会影响验证结果

当同一供户的主要生产工艺、设备、条件等发生改变，也可能会影响验证结果2022/12/3151原材料及包装材料所使用的原材料及包装材料必须符合其质量标准2应在验证方案中说明在工艺过程中的取样及成品取样数量和种类为了保证每一个工艺过程参数均有对应的样品来进行测试以确定适用性,在验证方案中确定取样计划是非常重要的验证的取样往往超过常规取样计划,如数量、频次等确定取样计划2022/12/3152应在验证方案中说明在工艺过程中的取样及成品取样数量和种类确定对于每一个样品，要确保有测试该样品合适的分析方法不仅限于成品的检验方法,还应包括中间体以及过程检验的方法每种检验方法应在验证方案中进行明确规定选择检验方法2022/12/3153对于每一个样品，要确保有测试该样品选择检验方法2022/12取样方法和检验方法的验证必须在工艺验证实施前执行确认分析方法验证文件，确保所选择的分析方法均有文件化的验证报告要保证检验人员经过培训并通过资格确认取样方法和检验方法的验证2022/12/3154取样方法和检验方法的验证必须在工艺验证实施前执行取样方法和检在设计审定中注意以下几项潜在影响:多批生产的紧凑性班次改变/操作人员改变工具/设备的改变原材料改变工艺过程中环境的改变验证过程的设计2022/12/3155在设计审定中注意以下几项潜在影响:验证过程的设计2022/1这些外部的影响对能否生产出始终如一的产品仍然是很重要的通过测试确认这些因素对工艺过程是合适的工艺参数极值与外部因素有不同的组合从组合中选择重要的对工艺过程有影响的因素验证过程的设计2022/12/3156这些外部的影响对能否生产出始终如一的产品仍然是很重要的验证过

工艺验证批次要求工艺验证应至少连续进行三批，三批验证的工艺流程及工艺参数应确保一致，以证明工艺验证过程的重现性。如在验证过程中发现由于工艺过程的问题而导致出现偏离可接受标准的现象时，应及时修改工艺并重新实施三批验证。2022/12/3157

工艺验证批次要求工艺验证应至少连续进行三批，三批验证的工艺工艺概述工艺流程图（包括主要工艺步骤）每步骤所使用的主要设备主要原辅料供户批量验证目的工艺验证方案内容2022/12/3158工艺概述工艺验证方案内容2022/12/2358工艺验证方案验证内容（按关键工艺步骤）每一步骤的名称、关键参数及验证目的取样方案（取样点/取样量/取样器）检验方法可接受标准相关附件2022/12/3159工艺验证方案验证内容（按关键工艺步骤）2022/12/235验证过程描述验证时间、产品、批号等是否按验证草案执行，有无变更验证结果每步骤的检验结果检验结果统计与分析（与可接受标准比较）偏差分析与解决方法验证结论工艺验证报告2022/12/3160验证过程描述工艺验证报告2022/12/2360工艺变更控制与再验证当出现以下变化时，应对变更进行评价，必要时实施再验证工艺流程及参数改变处方改变设备改变质量标准改变原辅料改变或供户改变内包装材料改变2022/12/3161工艺变更控制与再验证当出现以下变化时，应对变更进行评价，必要工艺变更控制与再验证当未出现以上变化时，应定期依据以下数据对现行的工艺进行评价以确认是否需要实施再验证。所有检验及过程控制数据（包括稳定性数据）所有工艺偏差汇总变更记录客户投诉/质量退货汇总2022/12/3162工艺变更控制与再验证当未出现以上变化时，应定期依据以下数据对工艺验证中那些步骤需要重点考察？2022/12/3163工艺验证中那些步骤需要重点考察？2022/12/2363重点考察步骤举例：固体制剂的重要步骤片剂胶囊剂—粘合液制备—预混—制粒与干燥—总混—整粒—灌装—总混—包装—压片—包衣—包装2022/12/3164重点考察步骤举例：固体制剂的重要步骤2022/12/2364重点考察步骤举例：非固体制剂分散过程:在液体/半固体中活性物料关键辅料溶解过程:在液体活性物料防腐剂抗氧剂非活性成份2022/12/3165重点考察步骤举例：非固体制剂2022/12/2365重点考察步骤举例：非固体制剂转移与混合:液体-液体过滤转移与混合沉淀:转移与混合最终导致沉淀疏水性药物转移溶化与混合2022/12/3166重点考察步骤举例：非固体制剂2022/12/2366重点考察步骤举例：非固体制剂温度/PH/粘度/体积调整粘度调节与混合PH调节与混合最终产量(体积)2022/12/3167重点考察步骤举例：非固体制剂2022/12/2367无菌转移无菌转移的原则要求无菌转移的方式无菌转移的验证2022/12/3168无菌转移无菌转移的原则要求2022/12/2368无菌转移无菌要求生产的原则：无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。2022/12/3169无菌转移无菌要求生产的原则：2022/12/2369无菌生产的操作环境非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级

--处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级

--处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放2022/12/3170无菌生产的操作环境非最终灭菌产品的无菌生产操作示例2022/无菌生产的操作环境C级

--灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制;

--产品的过滤D级

--直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌2022/12/3171无菌生产的操作环境C级2022/12/2371无菌生产的操作环境（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。2022/12/3172无菌生产的操作环境（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。2隔离操作技术采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌生产的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。2022/12/3173隔离操作技术采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并无菌转移无菌的层流小车：全自动的转运装置；人工转移的无菌小车；胶塞的无菌转移；铝盖的无菌转移；相应灭菌后的器具的无菌转移；2022/12/3174无菌转移无菌的层流小车：2022/12/2374无菌转移进行相应的验证确保无菌状态。培养基模拟灌装验证；器具保存方式及保存期验证；工作服保存方式及保存期验证；物料转移方式验证；2022/12/3175无菌转移进行相应的验证确保无菌状态。2022/12/2375参考资料2010版GMP法规；2010版GMP实施指南；ICHQ系列指南FDA/cGMP2022/12/3176参考资料2010版GMP法规；2022/12/2376演讲完毕，谢谢观看！演讲完毕，谢谢观看！2022/12/3178工艺验证及无菌转移

2022/12/231工艺验证及无菌转移

重点议题法规要求验证定义验证目的工艺验证的原则工艺验证与风险管理工艺验证的分类工艺验证过程无菌转运及产品转运2022/12/3179重点议题法规要求2022/12/232一、法规要求第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。2022/12/3180一、法规要求第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器一、法规要求第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。2022/12/3181一、法规要求第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并二、验证定义证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。（新版GMP）“指有文件证明的，按照生产工艺并在规定的参数进行操作能够有效的始终如一的生产出符合质量标准和质量特性的中间体和原料药

”（ICHQ7）2022/12/3182二、验证定义证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达二、工艺验证定义建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品(FDA1987）书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。(EU2001)规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。（PIC/S2001）2022/12/3183二、工艺验证定义建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始终如一建立文件证明提供高度的保证一个特定的工艺过程会

始终如一地生产出一种符合预定规格及质量的产品

二、工艺验证定义通过总体规划和实施方案在生产工艺允许的范围内多次取样并检验用文件形式批准的产品工艺及产品质量标准2022/12/31842022/12/31建立文件证明

二、工艺验证定义通过总体规划和实施方案在生产工三、工艺验证的目的保证产品安全有效，保护病人生命及健康符合法律法规的要求降低质量成本2022/12/3185三、工艺验证的目的保证产品安全有效，保护病人生命及健康202工艺验证的成本与收益高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益员工对生产工艺更好地了解,提高工作效率减少偏差发生率，降低返工/退货的批次，避免召回更高的一次性正确率2022/12/3186工艺验证的成本与收益高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益202022/12/3187工艺验证文件=方案和记录

证据=良好的科学性和扩大抽样

一致性=由相同的工艺多次批的生产

预先制定的=产品的生产的了解2022/12/2310工艺验证文件=方案和记录

2022/12/3188工艺验证不是!一个实验优化研究

工艺改进方案

生产能力研究

“最坏状况”测试2022/12/2311工艺验证不是!一个实验2022/12/3189ObjectiveofProcessValidation一致性的证据一个经证实的，不是探索的工艺2022/12/2312Objectiveof一致性的证据2022/12/3190工艺验证

制剂Vs.APIs 验证所有的生产步骤，包括清洗，称重，称量，混合，总混，填充，包装和帖签 验证对API的质量和纯度有影响的关键工艺步骤制剂APIs2022/12/2313工艺验证

制剂Vs.APIs 验2022/12/3191关键的定义

“一个工艺步骤，工艺条件，检测要求，或任何其它相关的参数或项目，这些必须被控制在预先设定的标准中以确保符合其质量标准。”2022/12/2314关键的定义

“一个工艺步骤，工艺四、工艺验证十大原则充分的验证准备工作工艺验证并非试验必须对验证工艺深刻理解确定验证对象和范围确定关键工艺参数2022/12/3192四、工艺验证十大原则充分的验证准备工作2022/12/231工艺验证十大原则确定验证批次确定取样计划确定测试项目明确责任讨论2022/12/3193工艺验证十大原则确定验证批次2022/12/2316941）充分的准备工作有完善的操作标准；分析方法经过验证；关键检测仪器经过校验；生产设备设施/公共服务系统经过验证；现场有批生产记录操作人员经过培训，并获得相应资质；完成实验性工作2022/12/3194171）充分的准备工作有完善的操作标准；2022/12/23952）工艺验证并非实验验证的目的在于建立工艺的一致性；验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义；验证发现参数偏差后的处理2022/12/3195182）工艺验证并非实验验证的目的在于建立工艺的一致性；20963）必须对验证工艺深刻理解对于工艺的理解直接影响到工艺验证执行下列内容非常重要整个工艺分为几个阶段；每个阶段需要达成哪些目标；如何对这些目标进行衡量；有哪些因素会对过程的结果造成影响。2022/12/3196193）必须对验证工艺深刻理解对于工艺的理解直接影响到工艺验974）确定验证对象和范围确定验证范围列出所有的产品清单，包括不同的规格列出所有的工艺流程列出所涉及的所有生产设备和介质明确验证的起点与终点2022/12/3197204）确定验证对象和范围确定验证范围2022/12/232984）确定验证对象和范围工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进行验证。对于同一种产品存在不同的浓度或灌装规格，则需要根据列出的表格进行风险评估，减少工作量。明确验证的范围，待验证工艺是否包括其他工艺例如冻干粉针剂其灌装部件的灭菌工艺2022/12/3198214）确定验证对象和范围工艺验证又是产品验证，不同的产品必995）确定关键工艺参数关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的参数关键工艺指标：产品可以衡量的属性，这个属性将影响产品的安全，有效。举例：以一个特定的配液工艺来说，溶液温度必须严格进行控制；如果温度过高，将可能导致产品的变性降解关键工艺参数=温度关键工艺指标=降解产物限度2022/12/3199225）确定关键工艺参数关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的1005）确定关键工艺参数可以从以下各方面确定和获得各类相关参数：进行新产品研发的相关部门；以往的生产加工经验；厂房、设备设施的相关数据。2022/12/31100235）确定关键工艺参数可以从以下各方面确定和获得各类相关参1015）确定关键工艺参数关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明其工艺适用性用风险评估的方法确定恶劣条件，而非简单的挑战所有关键参数的极限恶劣条件应是发生概率较大的情况，不是百年一遇的情况2022/12/31101245）确定关键工艺参数关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此1026）确定验证批次同一工艺所有品种及规格必须得到验证验证批量应与商业批相同或具有代表性通常对于一个工艺，至少3批验证批被认为是可接受的2022/12/31102256）确定验证批次同一工艺所有品种及规格必须得到验证2021037）确定取样计划取样地点取样方式取样工具样品数目样品规格样品标签样品储存2022/12/31103267）确定取样计划取样地点2022/12/23261048）确定测试计划一般是以加强的方式，测试更密集应至少涵盖将来例行检测项目可接受的标准必须是：清晰明了可操作性强条理清楚相关性强2022/12/31104278）确定测试计划一般是以加强的方式，测试更密集2022/1059）明确责任在验证开始时明确职责，并文件化谁组织验证谁组织生产谁对样品进行检测谁对结果进行汇报谁撰写相关报告2022/12/31105289）明确责任2022/12/232810610）讨论讨论对于工艺验证的成败有着直接影响建立一个跨功能的验证团队讨论验证方案QA:GMP与检测资源方面稳定性:可能需要制订额外的稳定性检测方案生产:资源、时间表等法规规范:相关的法规规范产品工艺:在引进新产品新工艺时尤其重要确保所有相关人员在制订草案的时候就参与咨询讨论2022/12/311062910）讨论讨论对于工艺验证的成败有着直接影响2022/1107五、工艺验证与风险管理利用风险识别，识别需要验证的工艺，工艺的范围，其他牵涉的工艺评估风险确定关键工艺参数和验证的项目验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险通过验证后的培训分享已知的风险2022/12/3110730五、工艺验证与风险管理利用风险识别，识别需要验证的工艺，六、验证的分类前验证（预验证）概念：前验证是正式投放前的质量活动，系指在某工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。

前验证的意义：前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件。它是一个新品种开发计划的终点，也是常规生产的起点。

2022/12/31108六、验证的分类前验证（预验证）2022/12/2331同步验证同步验证

概念：同步验证是生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到设计要求的活动

采用这种验证方式的先决条件

有完善的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分

有经过验证的检验方法，灵敏度、选择性、准确性、重现性和可靠性等比较好对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握

2022/12/31109同步验证同步验证2022/12/2332回顾性验证回顾性验证

概念：回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控以积累了充分的历史数据，可采用回顾性验证的方式

2022/12/31110回顾性验证回顾性验证2022/12/2333回顾性验证回顾性验证应具备必要的条件

一般应有10-30批的数据，数据量越大，越有助于验证结果的可靠性

检验方法应可靠，检验结果应当定量化，以供统计分析

生产记录符合GMP的要求

工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。如原料标准，洁净区的级别，分析方法，生物控制等

2022/12/31111回顾性验证回顾性验证应具备必要的条件2022/12/233再验证再验证

概念：再验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种物料已经经过验证并在使用一个阶段以后再进行验证，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的再次验证

再验证进行的情况

关键设备大修或更换

批次数量级的变更

趋势分析中发现有系统性偏差

生产作业有关的变更

2022/12/31112再验证再验证2022/12/2335

七、验证全过程制定工艺过程公用设施/附属设备确认安装确认/操作确认结果性能确认(工艺验证)结果已验证的工艺过程工艺过程制定或修改失败原因分析失败失败通过通过*但不是每次整个

过程需要进行重

复，应根据需要

判定。2022/12/31113

七、验证全过程制定工艺过程公用设施/附属设备确认安装确认/工艺过程的标准及相关培训记录批生产记录/设施历史记录原材料/成品的质量标准质量检验取样计划实验室测试方法，相关的方法验证及培训记录

工艺验证包含的基本文件2022/12/31114工艺过程的标准及相关培训记录

工艺验证包含的基本文件2022

性能确认(工艺验证)活动流程图流程工艺流程评价工艺参数评价选择重要工艺参数验证过程设计确定取样计划校准仪表及记录选择分析方法设备IQ/OQ确认批记录评价取样方法/分析方法验证SOP/人员培训重要支持系统原材料,包材确认要素2022/12/31115

性能确认(工艺验证)活动流程图流程工艺流程评价工艺参数评

性能确认活动流程图初试的验证方案验证方案的确认确定的验证方案验证实施及报告2022/12/31116

性能确认活动流程图初试的验证方案验证方案的确认确定的验证方在验证某一工艺过程和产品制造之前，必须确认所用的设备等都在所要求的工艺参数范围之内确认IQ/OQ已经完成，并符合必要的验证标准确认运行范围－最大与最小范围区间，能确保进行始终如一地操作设备SOP及预防维修计划已完成IQ/OQ状态的确认2022/12/31117在验证某一工艺过程和产品制造之前，必须确认所用的设备等都在所检查工艺设备及生产过程所附的各种仪表，确保在校验的有效期内复核以前的校验记录，确保校验正确计量器具的校验和记录2022/12/31118检查工艺设备及生产过程所附的各种仪表，确保在校验的有效期内计工艺过程能够正常运行收集工艺过程相关的所有记录评审以下内容：工艺过程与操作与要求是否一致所有关键过程的文件记录关键数据如数量的计算等对于关键的工序要有足够的详细说明以保证工艺过程严格地重现批生产记录的评审2022/12/31119工艺过程能够正常运行批生产记录的评审2022/12/2342比较典型的批记录差错：设定点的单一数据原材料的供应商及改变未经过确认正确的条件：所有的设定包括一个范围或允许的公差对于供应商及原材料的质量标准必须经过验证确认批生产记录的评审2022/12/31120比较典型的批记录差错：批生产记录的评审2022/12/234编制工艺过程操作及设备标准操作程序确认与生产相关的人员均已得到培训如果操作设定包含在标准程序中，则必须严格执行操作程序如果可能，用批生产记录和标准操作程序共同来确认生产过程标准操作程序及培训记录的确认2022/12/31121编制工艺过程操作及设备标准操作程序标准操作程序及培训记录的确工艺流程复核与确认包括的内容:设备仪表和控制原材料/中间产品批生产记录/设备历史记录标准操作程序中间产品/成品的检验工艺流程图的复核与确认2022/12/31122工艺流程复核与确认包括的内容:工艺流程图的复核与确认2022用标准操作程序和工艺规程(或批生产记录)构成工艺流程图流程图从第一个工序开始,包括以下内容:工艺过程中每一个工序所使用的主要设备关键工艺参数控制范围进入下一工序的条件工艺过程中每一步工序物料的投入与产出工艺过程中每一工序均进行质量控制工艺流程图的复核与确认2022/12/31123用标准操作程序和工艺规程(或批生产记录)构成工艺流程图工艺流确定所有关键中间产品和成品的质量标准确定在整个过程过程及最终产品取样要求和检验方法采用此确认能够使得关键产品在工艺过程中的严格管理和放行重要的工艺过程质量标准可采用比对的方法工艺指标的的确认2022/12/31124确定所有关键中间产品和成品的质量标准确定在整个过程过程及最终使用已复核的工艺规程(或批生产记录),保证所有的设定点与在流程内的各种工艺参数,确定关键的工艺参数在每一个数值后确定变量是否符合:受控制的可改变的可观察的选择关键的工艺参数2022/12/31125使用已复核的工艺规程(或批生产记录),保证所有的设定点与在流受控制的变量规定了工艺参数设定值及其范围,在该范围内允许进行调整,维持工艺运行可变的工艺参数对工艺过程有潜在影响,对成品特性有潜在影响的变量,在低值,正常值及高值处进行测试,以证明在各设定点都能成功地生产出符合要求的产品可观察的

这类参数是少数,在生产过程中可观察到,可以记录,可以进行评价如PH,一般不因工艺参数的变化而变化,而因物料的变化而改变.在最终产品形成之前,可以检查PH值,确认是否在正常范围选择关键的工艺参数2022/12/31126受控制的变量选择关键的工艺参数2022/12/2349重要支持系统工厂每天运行的公用系统HVAC水系统蒸汽压缩空气氮气排水系统四个阶段：用户需求设计DQIQ/OQ监测控制2022/12/31127重要支持系统工厂每天运行的公用系统四个阶段：2022/12/原材料及包装材料所使用的原材料及包装材料必须符合其质量标准原材料及包装材料改变供户,可能会影响验证结果

当同一供户的主要生产工艺、设备、条件等发生改变，也可能会影响验证结果2022/12/31128原材料及包装材料所使用的原材料及包装材料必须符合其质量标准2应在验证方案中说明在工艺过程中的取样及成品取样数量和种类为了保证每一个工艺过程参数均有对应的样品来进行测试以确定适用性,在验证方案中确定取样计划是非常重要的验证的取样往往超过常规取样计划,如数量、频次等确定取样计划2022/12/31129应在验证方案中说明在工艺过程中的取样及成品取样数量和种类确定对于每一个样品，要确保有测试该样品合适的分析方法不仅限于成品的检验方法,还应包括中间体以及过程检验的方法每种检验方法应在验证方案中进行明确规定选择检验方法2022/12/31130对于每一个样品，要确保有测试该样品选择检验方法2022/12取样方法和检验方法的验证必须在工艺验证实施前执行确认分析方法验证文件，确保所选择的分析方法均有文件化的验证报告要保证检验人员经过培训并通过资格确认取样方法和检验方法的验证2022/12/31131取样方法和检验方法的验证必须在工艺验证实施前执行取样方法和检在设计审定中注意以下几项潜在影响:多批生产的紧凑性班次改变/操作人员改变工具/设备的改变原材料改变工艺过程中环境的改变验证过程的设计2022/12/31132在设计审定中注意以下几项潜在影响:验证过程的设计2022/1这些外部的影响对能否生产出始终如一的产品仍然是很重要的通过测试确认这些因素对工艺过程是合适的工艺参数极值与外部因素有不同的组合从组合中选择重要的对工艺过程有影响的因素验证过程的设计2022/12/31133这些外部的影响对能否生产出始终如一的产品仍然是很重要的验证过

工艺验证批次要求工艺验证应至少连续进行三批，三批验证的工艺流程及工艺参数应确保一致，以证明工艺验证过程的重现性。如在验证过程中发现由于工艺过程的问题而导致出现偏离可接受标准的现象时，应及时修改工艺并重新实施三批验证。2022/12/31134

工艺验证批次要求工艺验证应至少连续进行三批，三批验证的工艺工艺概述工艺流程图（包括主要工艺步骤）每步骤所使用的主要设备主要原辅料供户批量验证目的工艺验证方案内容2022/12/31135工艺概述工艺验证方案内容2022/12/2358工艺验证方案验证内容（按关键工艺步骤）每一步骤的名称、关键参数及验证目的取样方案（取样点/取样量/取样器）检验方法可接受标准相关附件2022/12/31136工艺验证方案验证内容（按关键工艺步骤）2022/12/235验证过程描述验证时间、产品、批号等是否按验证草案执行，有无变更验证结果每步骤的检验结果检验结果统计与分析（与可接受标准比较）偏差分析与解决方法验证结论工艺验证报告2022/12/31137验证过程描述工艺验证报告2022/12/2360工艺变更控制与再验证当出现以下变化时，应对变更进行评价，必要时实施再验证工艺流程及参数改变处方改变设备改变质量标准改变原辅料改变或供户改变内包装材料改变2022/12/31138工艺变更控制与再验证当出现以下变化时，应对变更进行评价，必要工艺变更控制与再验证当未出现以上变化时，应定期依据以下数据对现行的工艺进行评价以确认是否需要实施再验证。所有检验及过程控制数据（包括稳定性数据）所有工艺偏差汇总