白血病小讲课课件

【病因和发病机制】

一、病毒动物白血病，C型逆转录RNA病毒早已证实。人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型可引起成人T细胞白血病/淋巴瘤，EB病毒、HIV病毒与淋巴系统恶性肿瘤关系密切。病毒感染机体后，作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞染色体DNA内，一旦在某些理化因素作用下被激活表达而诱发白血病；或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染，直接致病。

【病因和发病机制】1二、放射线电离辐射可引起白血病，与剂量大小及放射部位有关，一次较大剂量或多次小剂量照射，均可致白血病。例：日本广岛和长崎原子弹爆炸，强直性脊柱炎和真性红细胞增多症放射治疗，X线工作者。三、化学物质苯、职业性接触苯、氯乙烯、金属毒物和长期应用抗癌药物(特别是多种烷化剂)。骨髓毒性的化学物质：氯霉素、磺胺、保泰松等。乙双吗啉。二、放射线2

四、遗传因素家族性白血病。某些遗传性疾病和免疫缺陷疾病患者易患白血病，如先天愚型(Down)综合征、先天性全血细胞减少、先天性血管扩张症。

五、其他血液病骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，最终都可能发展为白血病。

3

总之，病毒为主要的病因，电离辐射、化学物质、遗传为辅助因素，免疫功能缺陷有助于发病；染色体异常，癌基因活化，抑癌基因失活，基因突变是白血病发生的主要机制。两个阶段：①各种原因引起单个细胞原癌基因决定性的突变，导致克隆性的异常造血细胞生成；②进一步遗传学改变，一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活，直接引起细胞恶变。通常理化因素先引起单个细胞突变，而后因机体遗传易感性和免疫力低下，病毒感染、染色体畸变等激活了癌基因并使部分抑癌基因失活及凋亡抑制基因过度表达，导致突变细胞凋亡受阻，恶性增殖发生白血病。总之，病毒为主要的病因，电离辐射、化学物质、遗传为辅助因4

【分类】

（一）按病程、病情缓急和细胞分化程度分类

急性白血病

慢性白血病

（二）按白血病细胞的类型分类

淋巴细胞型

非淋巴细胞型

（三）按周围血中细胞数量分类

白细胞增多型

白细胞不增多型

（四）MICM分型

结合形态学（morphology）、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molecularbiology）

【分类】

（一）按病程、病情缓急和细胞分化程度分5

（五）WHO造血和淋巴组织肿瘤分类

１．急性髓细胞白血病(AML)(1)伴有非随机化性染色体易位的AML(2)伴多系病态造血的AML(3)治疗相关AML和骨髓增生异常综合征

(4)不另作分类的AML：微分化型AML、未成熟型AML、成熟型AML、急性粒单细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、急性巨核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性全髓白血病伴骨髓纤维化、粒细胞肉瘤等。

(5)急性双表型白血病（五）WHO造血和淋巴组织肿瘤分类6

２．急性淋巴细胞白血病

(1)B细胞白血病：前B原始淋巴细胞白血病、B幼淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、Burkitt细胞白血病。

(2)T细胞和NK细胞白血病：前T原始淋巴细胞白血病、T幼淋巴细胞白血病、T颗粒淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病、侵袭性自然杀伤细胞（NK）白血病等。２．急性淋巴细胞白血病7急性白血病急性白血病多于慢性白血病（约7∶1），在成人以急性非淋巴细胞性白血病多见，在儿童以急性淋巴细胞性白血病多见。

【分类】

(一)急性淋巴细胞性白血病：简称急淋L1:小细胞为主L2:大细胞为主L3:明显空泡,胞浆嗜碱深染

急性白血病8(二)急性非淋巴细胞性白血病：急非淋M0（急性髓细胞白血病微分化型）M1(急性粒细胞白血病未分化型)M2（急性粒细胞白血病部分分化型)M3（急性早幼粒细胞白血病）M4（急性粒-单细胞白血病)M5（急性单核细胞白血病）M6（急性红白血病）M7（急性巨核细胞白血病）(二)急性非淋巴细胞性白血病：急非淋9

【临床表现】

起病可急骤或缓慢，儿童、青年急，高热、贫血、出血；老年、部分青年缓，乏力、纳差、低热、微出血、骨痛。

一、正常血细胞减少引起的表现

1．贫血约2／3患者在确诊为急性白血病时有中度贫血。某些患者在发病前数月甚至数年，可出现贫血，随病程发展而加重。可见面色苍白、浮肿、乏力、心悸、气短等。

【临床表现】102．感染和发热半数发热起病。部位口腔和咽部最多见，肺部、肛周及皮肤、胃肠道、泌尿道也较常见，菌血症、败血症，主要死因之一。病原体：早期主要是革兰阳性球菌如粪链球菌、金黄色葡萄球菌等；以后长期抗生素或激素治疗，革兰阴性杆菌感染较多见，如绿脓杆菌、克雷白杆菌、大肠杆菌等。真菌感染：念珠菌、曲霉菌。病毒：麻疹、水痘、带状疱疹，易并发肺炎和脑炎。2．感染和发热半数发热起病。部位口腔和11

3．出血1／3起病有出血，皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄、牙龈出血，以及咯血、呕血、便血、尿血等。眼底出血可致视力减退、颅内出血可致抽搐、昏迷、死亡等。血小板减少、DIC。

二、白血病细胞浸润引起的临床表现

1．淋巴结和肝脾肿大占半数以上，颈部、腋下和腹股沟多见，质中无触痛。肝脾轻中度大，质中、表面光滑，可引起腹胀、食欲减退等症状。急淋多见。

3．出血1／3起病有出血，皮肤瘀点、瘀斑122.骨和关节胸骨下端压痛明显，助诊断。骨痛及关节痛儿童多，常被误诊为风湿关节炎。绿色瘤：骨膜无痛性肿块，多发于眼眶周围，也可其他骨。3．神经系统

脑膜浸润最多见，表现头痛、恶心、呕吐、视物模糊、颈项强直，不发热。儿童急淋多见，缓解期。脑脊液检查：压力高，细胞数增多，蛋白增多，糖降低，可检出白血病细胞。脑神经麻痹，尤其是动眼神经和面神经。周围血原始细胞显著增多时(>50×109／L)，白血病细胞淤滞，可引起脑梗塞，昏迷、死亡。2.骨和关节胸骨下端压痛明显，助诊断。134．口腔和皮肤牙龈肿胀多见于急性单核白血病。白血病疹、结节、斑块和溃疡等。蜂窝组织炎，病毒性皮炎如单纯或带状疱疹。

5.心肺弥漫性网状结节样改变。肺血管白细胞淤滞时，可呼吸窘迫综合征。心肌炎、心律紊乱、心衰，偶有心包炎。6.肾和胃肠道肾浸润，胃肠出血、梗阻等。4．口腔和皮肤牙龈肿胀多见于急性单核白血14

【实验室检查】

一、血象贫血正细胞正色素性，网织减少。血小板减少，常低于60×109/L。白细胞计数高低极不一致。原始和幼稚细胞显著增多，甚至95%以上。

二、骨髓象明显活跃或极度活跃，原始和幼稚细胞大量增生。原始细胞占非红系30%以上，诊断的主要依据。其他正常造血细胞受抑制。“裂孔”现象。低增生性白血病。

【实验室检查】15急性淋巴细胞白血病

正常骨髓

急性淋巴细胞白血病正常骨髓16

三、细胞化学染色染色方法急淋白血病急粒白血病急单白血病过氧化物酶—分化差—~+—~+（POX）分化好+~+++糖元（PAS）+~++—~+

—~+中粒碱性磷酸酶（NAP）正常或增高明显减低正常或增高非特异性酯酶——~++NaF抑制（NSE）三、细胞化学染色17

四、免疫学检查分型

HLA-DR

CD3CD7CD10CD13CD19CD22CD33TdTMPOB-ALL＋－－＋－＋－＋－－－＋－T-ALL－＋－＋－－－－－－＋－ANLL＋－－－－＋－－－＋－－＋单克隆抗体检测细胞膜、浆的抗原。

五、细胞遗传学检查

染色体和基因检测。如M3（15;17)(q22;q21),15染色体的早幼粒白血病基因（PML）与17号染色体维甲酸受体基因（RARa）形成PML/RARa融合基因。诊断分型、治疗监测。四、免疫学检查18六、骨髓细胞培养集落不生长或生长很少，集簇数目增多。动态观察预测疗效，药敏，指导个体化用药。七、其他检查

血尿尿酸增高，DIC机制障碍，脑脊液检查。六、骨髓细胞培养19

【诊断和鉴别诊断】

一、

诊断

①具有急性白血病的临床表现。

②周围血涂片有大量原始及幼稚细胞。

③骨髓象检查原始和早幼粒细胞（非红系细胞，NEC）>30％。进一步分型，便于治疗方案的选择和预后估计。

【诊断和鉴别诊断】20

二、鉴别诊断

1．骨髓增生异常综合征(MDS)

骨髓象表现为三系或二系血细胞病态造血，原始和早幼粒细胞<30％。2．某些感染引起的白细胞异常

类白血病反应无明显贫血和出血，血小板计数正常。传染性单核细胞增多症血中可出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，预后良好。骨髓象原始幼稚细胞均不增多。

二、鉴别诊断213．再生障碍性贫血

临床无肝脾、淋巴结肿大及胸骨压痛。外周血无幼稚细胞。骨髓检查，再障原始细胞不增多。４．特发性血小板减少性紫癜

贫血与出血成比例，白细胞不增多，无幼稚细胞。骨髓巨核细胞增多或正常而成熟型巨核细胞减少。

3．再生障碍性贫血22

【治疗】

治疗方法:

化学治疗支持对症治疗骨髓外白血病的防治骨髓移植

一、化学治疗

(一)化学治疗药物【治疗】23药物名称药物类别和作用急淋急非淋副作用泼尼松糖皮质激素，破坏+0类库欣征、溃疡、（Pred）淋巴细胞高血压、高血糖长春新碱生物碱，抑制RNA+±末梢神经炎、脱（VCR）合成，有丝分裂发、恶心、呕吐巯嘌呤抗嘌呤代谢，阻碍++骨髓抑制，肝损（6-MP）DNA合成硫鸟嘌呤同上++同上（6-TG）甲氨喋呤抗叶酸代谢，干扰+

±口、胃肠溃疡（MTX）叶酸还原吐、骨髓抑制阿糖胞苷抗嘧啶代谢，阻碍++口腔溃疡、恶心（Ara-C）DNA合成呕吐、骨髓抑制药物名称药物类别和作用急淋急非淋24药物名称药物类别和作用急淋急非淋副作用门冬酰胺酶夺取细胞内门冬+0肝胰损、发热（L-ASP）酰胺酸过敏反应柔红霉素抗生素，抑制DNA++骨髓抑制、口疡（DAUN）RNA合成心脏损害、脱发阿霉素同上++同上（ADM）高三尖杉酯碱生物碱0+骨髓抑制、心损（HH）胃肠反应环磷酰胺烷化剂±+骨髓抑制、脱发（CTX）出血性膀胱炎依托泊苷表鬼臼素衍生物—+骨髓抑制、胃（VP-16）肠反应维甲酸（ATRA）其他—+皮肤干燥、肝损药物名称药物类别和作用急淋急非淋25

（二）化学治疗策略

诱导缓解的目的是迅速消灭尽量多的白血病细胞，使骨髓的造血功能恢复正常，达到完全缓解的标准（症状、体征完全消失，血象、骨髓象基本恢复正常，骨髓中原始细胞小于5%）。

缓解后继续巩固和强化治疗，尽可能彻底消灭体内残存的白血病细胞，防止复发，以延长病人的生存期，争取达到治愈。重视髓外白血病的防治。烷化剂、抗代谢药、DNA插入药、有丝分裂抑制剂。注意：方案、剂量、毒性作用、用药停药时间等。早期、联合、充分、间歇治疗的原则。（二）化学治疗策略26（三）化疗方案方案简称药物剂量（mg）用法备注VPVCR1～2每周第1天1次，静脉注射完全缓解率50%，2～3周后无效，改用其他方案P40～60每日分次口服，4周为1疗程VLDPVCR1～2每周第1天，静脉注射4周为1疗程，小儿完全缓解率92%，成人完全缓解率77.8%L-ASP5000～10000U第16天开始，每天1次，静脉注射DAUN45第1～3天，每2周3次，静脉注射P40～60每日分次口服，共35日MVLDMTX50～60第1天1次，静脉注射每一疗程共10日，至少5个疗程，MTX可渐加量，难治性者完全缓解率79%（MOAD）VCR1～2第2天1次，静脉注射L-ASP20000U第2天1次，静脉注射DXM（地米）6.75每日分次口服，共10日急性淋巴细胞白血病（三）化疗方案方案简称药物剂量（mg）用法备27急性非淋巴细胞白血病DADAUN或ADM40第1～3天，每日1次，静脉注射每一疗程为7天，间隙1～2周，完全缓解率35%～85%Ara-C150第1～7天，每日1次，静脉滴注HOAPH4～6第1～5天或7天，静脉滴注每一疗程5～7天，间隙12周，完全缓解率60%VCR2第1天，静脉注射Ara-C150第1～5天或7天，静脉滴注P40～60每日分次口服DAVP-16DAUN40第1～3天，每日1次，静脉注射Ara-C150第1～7天，每日1次，静脉滴注VP-1675（M2•d）第1～5天或7天，静脉滴注急性非淋巴细胞白血病DADAUN或ADM40第1～3天，每日28

１．急性淋巴细胞白血病(ALL)的化学治疗（1）诱导缓解治疗

初治病例：

VP方案：长春新碱1．5mg／m2，静脉注射，每周第1天1次；泼尼松40～60mg/m2·d，每日分次口服，4周为1疗程。

VDP方案：长春新碱及泼尼松用法、用量同上；柔红霉素30～50mg／m2，静脉注射，每周第1、2天各1次。4周为l疗程。

VDCP方案：长春新碱及泼尼松用法、用量同上；柔红霉素30—50mg／m2，第1～3天和第15～17天，静脉注射；环磷酰胺600～800mg／m2，第1天和第15天，静脉注射，4周为1疗程。１．急性淋巴细胞白血病(ALL)的化学治疗29

VDLP方案：长春新碱、泼尼松及柔红霉素用法用量同上；左旋门冬酰胺酶5000～10000IU，静脉滴注，第17天开始，每日1次。4周为1疗程。

难治、复发病例治疗

①初治病例经标准化疗两个疗程未缓解；②第一次完全缓解(CR)6个月内复发；③第一次完全缓解(CR)6个月后复发，但用原诱导缓解方案治疗无效；④两次或多次复发。

治疗策略：①选择与原用药物无交叉耐药的药物组成新方案；②选用与常规药物作用机理迥然不同的新药；③加大药物剂量。VDLP方案：长春新碱、泼尼松及柔红霉素用法30

MOAD方案：氨甲喋呤100mg/m2，静注，第1天1次；长春新碱1.5mg／m2,静注，第2天1次；左旋门冬酰胺酶20000iu，静滴，第2天1次；地米6mg／m2，每日分次口服，l0d为1疗程。至少连用5个疗程。每个疗程的MTX剂量可按50％递增，直至达到225mg／m2。

HD—MTX方案：剂量从200mg／(m2·d)开始，几周后加至6g/(m2，d)，用法1／3剂量于30min内滴注完毕，其余2／3剂量持续静滴24h，MTX滴完12h后开始给予甲酰四氯叶酸钙，总剂量按MTX的10％计算，分8次注射，每次间隔6h。

大剂量阿糖胞苷方案：阿糖胞苷2g/m2，每12h1次，共8次；可加米托蒽醌12mg／(m2·d)连续3d。也可加胺吖啶3～5d，或柔红霉素，或左旋门冬酰胺酶。MOAD方案：氨甲喋呤100mg/m2，31

（2）缓解后治疗

巩固强化治疗：①原诱导缓解方案；②VA方案：威猛100～150mg静注，每周2~3次；阿糖胞苷100mg/m2,静滴，每12h1次。第1~7d，l周为1疗程；③MD—MTX方案：氨甲喋呤1～3g/m2静脉滴注，每周1次，1周为1疗程。交替进行，9个疗程。

脑膜白血病防治：①氨甲喋呤10mg/m2(或阿糖胞苷25～50mg／m2)加地米5mg鞘内注射，每周2次，共5次；②大或中剂量氨甲喋呤或阿糖胞苷静滴；③已有病变时加用头颅放射治疗240000CGY。

维持治疗：氨甲喋呤20mg/m2，每周1次口服；6—巯嘌呤75mg/m2，每日1次口服。联合应用3年以上。（2）缓解后治疗32

２．急性非淋巴细胞白血病(ANLL)的化学治疗

（1）诱导缓解治疗初治病例治疗：

DA3～7方案：柔红霉素第1~3d45mg／m2，静注，每日1次；阿糖胞苷第1~7d100mg/m2，静注。

DAC方案：柔红霉素第1~3d50mg/m2，静注，每日1次；阿糖胞苷第1~7d100mg／m2，静注，每日1次；依托泊苷(vpl6)第l~7d75mg／m2，静滴，每日1次。

HA方案：三尖杉酯碱第1~3d3～5m/次，静滴，每日1次；阿糖胞苷第1～7d150mg/次，静滴，每日1次。２．急性非淋巴细胞白血病(ANLL)的化学治33

诱导分化治疗：

小剂量阿糖胞苷：10~20mg/m2，静脉注射，每12h1次，连续15~21d为一疗程。

小剂量高三尖杉酯碱：0．25~1mg／次，静脉滴注，每日1次，总剂量14mg或直至完全缓解。

全反式维甲酸：30～45mg／m2，分3次口服，主要适用于M3型ANLL，直至完全缓解。诱导分化治疗：34

难治、复发病例治疗：①阿糖胞苷第1~10d，500mg／m2，半量静注，余量静滴；米托蒽醌第ld，5mg/m2，滴完阿糖胞苷6h后静注。②阿糖胞苷第1~6d，1000mg/m2，静脉滴注，6h内滴完；米托蒽醌第1d，6mg/m2，滴完阿糖胞苷6h后静注；依托泊苷第l~6d，80mg/m2，静脉滴注，1h滴完。③阿糖胞苷第1~3d及第8~10d，500mg／m2，半量静注，余量静滴；米托蒽醌第1~3d，12mg／m2，滴完阿糖胞苷6h后静注；依托泊苷第8~10d，200mg／m2，静脉滴注，每日1次。难治、复发病例治疗：35④米托蒽醌第1~5d，12mg／m2，静脉注射，每日1次；依托泊苷第1~5d，100mg／m2，静脉滴注，每日1次。⑤阿霉素第1~4d，15mg／m2，静脉滴注，每日1次；长春新碱第5~8d，0.5mg，静脉注射，每日1次。

（2）缓解后治疗

巩固强化：原方案巩固4~6疗程，或大、中剂量阿糖胞苷联合方案强化l~2疗程，或以米托蒽醌、依托泊苷等药联合方案强化2~3疗程。

④米托蒽醌第1~5d，12mg／m2，静脉注射，每日1次36

二、白血病的支持疗法

1.高白细胞血症紧急处理白细胞>200×109/L时，立即血细胞分离机清除过高白细胞，同时给予化疗和水化，并预防高尿酸血症、凝血异常等并发症。

2．感染防治清洁卫生。细菌培养和药敏试验，3阶段给药：

①哌拉西林6g(或氧氟沙星0．4g)、阿米卡星0．4g12h1次；

②72h无好转，阿米卡星改为万古霉素1g；

③再经72h无好转，头孢他啶或头孢哌酮，2g每8h或每12h1次，联合其他药物。二、白血病的支持疗法37真菌感染：制霉菌素50万U局部涂药，每日3次；全身性：氟康唑、咪康唑或酮康唑口服或静注。病毒感染：阿糖腺苷或γ-干扰素；奴卡菌：磺胺嘧啶口服；肺孢子虫病：戊胺脒3～5mg／kg深部肌注或乙胺嘧啶口服；毒浆虫病：乙胺嘧啶和磺胺嘧啶。2．出血的防治血小板低于20×109/L，可输血小板悬液，同时应严密观察有无DIC征象，并按有关情况作相应处理。真菌感染：制霉菌素50万U局部涂药，每日3次；38

3．纠正贫血输红细胞或全血。伴自身免疫性溶血者，可使用肾上腺皮质激素。白血病病情已缓解者，可用丙酸睾丸酮，或红细胞生成素。

4．高尿酸血症防治多饮水，口服碳酸氢钠1.0g，每日3次，口服别嘌醇0.1~0.2g,每日3次。血尿酸>600μmol／L时，应大量输液利尿。

三、造血干细胞移植骨髓移植和外周血干细胞移植。同基因骨髓移植。异基因骨髓移植。3．纠正贫血输红细胞或全血。伴自身免39慢性粒细胞白血病，30~40岁多见，因急变而亡。

【临床表现】缓慢，无明显症状，部分睥肿大或白细胞增多。

1．肝睥肿大约90％脾显著肿大，质硬无压痛。脾梗死，腹痛。肝脏肿大较轻。急变时淋巴结肿大。

2．感染、发热、出血和贫血多见于急变期，早期较少感染，高代谢可出现低热。

3．胸骨压痛75％胸骨体压痛。胫骨、肋骨压痛。

4．其他乏力、腹胀、食欲不振、消瘦、多汗等症状。眼底改变。皮肤粒细胞肉瘤。白细胞淤滞：头昏、耳鸣，颅内出血或呼吸窘迫合征。慢性白血病慢性粒细胞白血病，30~40岁多见，因急变而亡。40

【实验室检查】

一、血象白细胞显著增多为特征，一般在3万以上，个别超过10万，以中性晚幼粒和杆状核粒细胞为主，原粒和早幼粒细胞很少。嗜酸、嗜碱粒细胞增多，血象多样化。淋巴细胞比例降低，但绝对值高。早期血小板、红细胞正常或偏多，晚期则减少。

二、骨髓象增生明显活跃或极度活跃；主要为中、晚幼、杆状核粒细胞，原粒和早幼粒细胞不超过10％。嗜酸、嗜碱粒增多；红系减少，粒红比高；巨核细胞增多或正常，晚期减少。1/3骨髓纤维化。

三、中性粒细胞碱性磷酸酶酶活性显著降低或完全缺失。缓解时可恢复正常，复发又下降。鉴别类白血病反应及其他骨髓增生性疾病，估计预后。【实验室检查】41

四、细胞遗传学检测

90％~95％Ph‘染色体阳性。t(9;22)(q34;q11)，9号染色体上的原癌基因C—abl与22号染色体上的bcr基因易位融合。Ph’染色体阴性患者，进一步检测abl／bcr融合基因mRNA，预后更差。

【诊断和鉴别诊断】

一、诊断脾肿大、血象、骨髓象、Ph染色体检测诊断。

1.慢性期

①临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状；②肝脾肿大或不肿大；③血象：白细胞数增高，主要为中性中幼粒、晚幼粒和杆状核粒细胞。原粒细胞≤5%～10%。嗜酸或嗜碱粒增多，少量有核红细胞；④骨髓象：四、细胞遗传学检测90％~95％Ph‘42增生明显活跃或极度活跃，以粒细胞增生为主，中、晚幼粒和杆状核粒细胞增多，原粒细胞≤10%；⑤细胞遗传学检测：有Ph‘染色体；⑥粒-巨噬细胞集落形成试验：集落和集簇较正常明显增多。

2.加速期其中二项：①不明原因发热、贫血、出血加重及（或）骨骼疼痛；②脾进行性肿大；③非药物引起的血小板进行性减少或增高；④外周血或骨髓中原始细胞＞10%；⑤外周血嗜碱粒细胞＞20%；⑥骨髓中显著胶原纤维增生；⑦出现PH‘染色体以外的其他染色体异常；⑧对传统抗慢粒药物无效；⑨粒-巨噬细胞集落形成试验（CFU～GM）呈增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇/集落比值增高。增生明显活跃或极度活跃，以粒细胞增生为主，中、晚幼粒和杆状核43

3.急变期①原粒细胞，或原淋加幼淋，或原单加幼单，在外周血或骨髓中＞20%；②外周血中原粒加早幼粒细胞>30%；③骨髓中原粒加早幼粒细胞＞50%；④骨髓外原始细胞浸润。

二、鉴别诊断

1.类白血病反应

原发病因。临床：无贫血、出血及淋巴结、肝脾肿大。血象以成熟细胞为主，粒细胞中毒颗粒及空泡，碱性磷酸酶明显增高。骨髓增生明显活跃。PH＇染色体阴性。

2.原发性血小板增多症

血象：白细胞不超过50×109/L，血小板显著增高通常＞1000×109/L，可见异型血小板。骨髓以巨核系增生为主，PH＇染色体阴性。3.急变期①原粒细胞，或原淋加幼淋44

3.真性经红细胞增多症皮肤黏膜呈暗红色，红细胞数＞6.5×1012/L，血红蛋白＞180gL，中性粒细胞碱性磷酸酶增高，PH＇染色体阴性。

4.原发性骨髓纤维化白细胞数可增多，一般（10～20）×109/L，很少超过50×109/L，分类以成熟中性粒细胞为主，碱性磷酸酶增高，有核红细胞及异形红细胞明显增多。PH＇染色本阴性。3.真性经红细胞增多症皮肤黏膜呈暗红色45

【治疗】

一、慢性期治疗

1.化学治疗

羟基脲：慢粒首选。开始剂量2g/d，一次或分次口服，如白细胞数明显增多，可加至6g/d，白细胞下降后减量，以后用0.5～1.0g／d维持。

白消安（马利兰）：4～6mg／d分次口服，白细胞下降后减量，当白细胞＜5×109／L或血小板＜100×109／L时停药。

靛玉红：150~200mg／d分次口服。

异靛甲：开始小剂量50mg/d，逐渐加量至75~150mg／d，分次口服。

二溴甘露醇：0.25~0.5g／d，分次口服。【治疗】46

联合化疗,HT方案：

羟基脲第1～7d，0.5~1g每日2次或每日3次

6—MP或6—TG第l～7d，50mg每日2次或每日3次休息5～7d重复应用。

2.γ—干扰素500万—900万U皮下或肌注，每日1次。

3.放射治疗脾区深部X线照射。适用于脾极度肿大及白细胞明显增多患者。

4.骨髓移植

二、加速期和急变期治疗

按急性白血病治疗。联合化疗,HT方案：47

【病因和发病机制】

一、病毒动物白血病，C型逆转录RNA病毒早已证实。人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型可引起成人T细胞白血病/淋巴瘤，EB病毒、HIV病毒与淋巴系统恶性肿瘤关系密切。病毒感染机体后，作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞染色体DNA内，一旦在某些理化因素作用下被激活表达而诱发白血病；或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染，直接致病。

【病因和发病机制】48二、放射线电离辐射可引起白血病，与剂量大小及放射部位有关，一次较大剂量或多次小剂量照射，均可致白血病。例：日本广岛和长崎原子弹爆炸，强直性脊柱炎和真性红细胞增多症放射治疗，X线工作者。三、化学物质苯、职业性接触苯、氯乙烯、金属毒物和长期应用抗癌药物(特别是多种烷化剂)。骨髓毒性的化学物质：氯霉素、磺胺、保泰松等。乙双吗啉。二、放射线49

四、遗传因素家族性白血病。某些遗传性疾病和免疫缺陷疾病患者易患白血病，如先天愚型(Down)综合征、先天性全血细胞减少、先天性血管扩张症。

五、其他血液病骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，最终都可能发展为白血病。

50

总之，病毒为主要的病因，电离辐射、化学物质、遗传为辅助因素，免疫功能缺陷有助于发病；染色体异常，癌基因活化，抑癌基因失活，基因突变是白血病发生的主要机制。两个阶段：①各种原因引起单个细胞原癌基因决定性的突变，导致克隆性的异常造血细胞生成；②进一步遗传学改变，一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活，直接引起细胞恶变。通常理化因素先引起单个细胞突变，而后因机体遗传易感性和免疫力低下，病毒感染、染色体畸变等激活了癌基因并使部分抑癌基因失活及凋亡抑制基因过度表达，导致突变细胞凋亡受阻，恶性增殖发生白血病。总之，病毒为主要的病因，电离辐射、化学物质、遗传为辅助因51

【分类】

（一）按病程、病情缓急和细胞分化程度分类

急性白血病

慢性白血病

（二）按白血病细胞的类型分类

淋巴细胞型

非淋巴细胞型

（三）按周围血中细胞数量分类

白细胞增多型

白细胞不增多型

（四）MICM分型

结合形态学（morphology）、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molecularbiology）

【分类】

（一）按病程、病情缓急和细胞分化程度分52

（五）WHO造血和淋巴组织肿瘤分类

１．急性髓细胞白血病(AML)(1)伴有非随机化性染色体易位的AML(2)伴多系病态造血的AML(3)治疗相关AML和骨髓增生异常综合征

(4)不另作分类的AML：微分化型AML、未成熟型AML、成熟型AML、急性粒单细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、急性巨核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性全髓白血病伴骨髓纤维化、粒细胞肉瘤等。

(5)急性双表型白血病（五）WHO造血和淋巴组织肿瘤分类53

２．急性淋巴细胞白血病

(1)B细胞白血病：前B原始淋巴细胞白血病、B幼淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病、Burkitt细胞白血病。

(2)T细胞和NK细胞白血病：前T原始淋巴细胞白血病、T幼淋巴细胞白血病、T颗粒淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病、侵袭性自然杀伤细胞（NK）白血病等。２．急性淋巴细胞白血病54急性白血病急性白血病多于慢性白血病（约7∶1），在成人以急性非淋巴细胞性白血病多见，在儿童以急性淋巴细胞性白血病多见。

【分类】

(一)急性淋巴细胞性白血病：简称急淋L1:小细胞为主L2:大细胞为主L3:明显空泡,胞浆嗜碱深染

急性白血病55(二)急性非淋巴细胞性白血病：急非淋M0（急性髓细胞白血病微分化型）M1(急性粒细胞白血病未分化型)M2（急性粒细胞白血病部分分化型)M3（急性早幼粒细胞白血病）M4（急性粒-单细胞白血病)M5（急性单核细胞白血病）M6（急性红白血病）M7（急性巨核细胞白血病）(二)急性非淋巴细胞性白血病：急非淋56

【临床表现】

起病可急骤或缓慢，儿童、青年急，高热、贫血、出血；老年、部分青年缓，乏力、纳差、低热、微出血、骨痛。

一、正常血细胞减少引起的表现

1．贫血约2／3患者在确诊为急性白血病时有中度贫血。某些患者在发病前数月甚至数年，可出现贫血，随病程发展而加重。可见面色苍白、浮肿、乏力、心悸、气短等。

【临床表现】572．感染和发热半数发热起病。部位口腔和咽部最多见，肺部、肛周及皮肤、胃肠道、泌尿道也较常见，菌血症、败血症，主要死因之一。病原体：早期主要是革兰阳性球菌如粪链球菌、金黄色葡萄球菌等；以后长期抗生素或激素治疗，革兰阴性杆菌感染较多见，如绿脓杆菌、克雷白杆菌、大肠杆菌等。真菌感染：念珠菌、曲霉菌。病毒：麻疹、水痘、带状疱疹，易并发肺炎和脑炎。2．感染和发热半数发热起病。部位口腔和58

3．出血1／3起病有出血，皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄、牙龈出血，以及咯血、呕血、便血、尿血等。眼底出血可致视力减退、颅内出血可致抽搐、昏迷、死亡等。血小板减少、DIC。

二、白血病细胞浸润引起的临床表现

1．淋巴结和肝脾肿大占半数以上，颈部、腋下和腹股沟多见，质中无触痛。肝脾轻中度大，质中、表面光滑，可引起腹胀、食欲减退等症状。急淋多见。

3．出血1／3起病有出血，皮肤瘀点、瘀斑592.骨和关节胸骨下端压痛明显，助诊断。骨痛及关节痛儿童多，常被误诊为风湿关节炎。绿色瘤：骨膜无痛性肿块，多发于眼眶周围，也可其他骨。3．神经系统

脑膜浸润最多见，表现头痛、恶心、呕吐、视物模糊、颈项强直，不发热。儿童急淋多见，缓解期。脑脊液检查：压力高，细胞数增多，蛋白增多，糖降低，可检出白血病细胞。脑神经麻痹，尤其是动眼神经和面神经。周围血原始细胞显著增多时(>50×109／L)，白血病细胞淤滞，可引起脑梗塞，昏迷、死亡。2.骨和关节胸骨下端压痛明显，助诊断。604．口腔和皮肤牙龈肿胀多见于急性单核白血病。白血病疹、结节、斑块和溃疡等。蜂窝组织炎，病毒性皮炎如单纯或带状疱疹。

5.心肺弥漫性网状结节样改变。肺血管白细胞淤滞时，可呼吸窘迫综合征。心肌炎、心律紊乱、心衰，偶有心包炎。6.肾和胃肠道肾浸润，胃肠出血、梗阻等。4．口腔和皮肤牙龈肿胀多见于急性单核白血61

【实验室检查】

一、血象贫血正细胞正色素性，网织减少。血小板减少，常低于60×109/L。白细胞计数高低极不一致。原始和幼稚细胞显著增多，甚至95%以上。

二、骨髓象明显活跃或极度活跃，原始和幼稚细胞大量增生。原始细胞占非红系30%以上，诊断的主要依据。其他正常造血细胞受抑制。“裂孔”现象。低增生性白血病。

【实验室检查】62急性淋巴细胞白血病

正常骨髓

急性淋巴细胞白血病正常骨髓63

三、细胞化学染色染色方法急淋白血病急粒白血病急单白血病过氧化物酶—分化差—~+—~+（POX）分化好+~+++糖元（PAS）+~++—~+

—~+中粒碱性磷酸酶（NAP）正常或增高明显减低正常或增高非特异性酯酶——~++NaF抑制（NSE）三、细胞化学染色64

四、免疫学检查分型

HLA-DR

CD3CD7CD10CD13CD19CD22CD33TdTMPOB-ALL＋－－＋－＋－＋－－－＋－T-ALL－＋－＋－－－－－－＋－ANLL＋－－－－＋－－－＋－－＋单克隆抗体检测细胞膜、浆的抗原。

五、细胞遗传学检查

染色体和基因检测。如M3（15;17)(q22;q21),15染色体的早幼粒白血病基因（PML）与17号染色体维甲酸受体基因（RARa）形成PML/RARa融合基因。诊断分型、治疗监测。四、免疫学检查65六、骨髓细胞培养集落不生长或生长很少，集簇数目增多。动态观察预测疗效，药敏，指导个体化用药。七、其他检查

血尿尿酸增高，DIC机制障碍，脑脊液检查。六、骨髓细胞培养66

【诊断和鉴别诊断】

一、

诊断

①具有急性白血病的临床表现。

②周围血涂片有大量原始及幼稚细胞。

③骨髓象检查原始和早幼粒细胞（非红系细胞，NEC）>30％。进一步分型，便于治疗方案的选择和预后估计。

【诊断和鉴别诊断】67

二、鉴别诊断

1．骨髓增生异常综合征(MDS)

骨髓象表现为三系或二系血细胞病态造血，原始和早幼粒细胞<30％。2．某些感染引起的白细胞异常

类白血病反应无明显贫血和出血，血小板计数正常。传染性单核细胞增多症血中可出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，预后良好。骨髓象原始幼稚细胞均不增多。

二、鉴别诊断683．再生障碍性贫血

临床无肝脾、淋巴结肿大及胸骨压痛。外周血无幼稚细胞。骨髓检查，再障原始细胞不增多。４．特发性血小板减少性紫癜

贫血与出血成比例，白细胞不增多，无幼稚细胞。骨髓巨核细胞增多或正常而成熟型巨核细胞减少。

3．再生障碍性贫血69

【治疗】

治疗方法:

化学治疗支持对症治疗骨髓外白血病的防治骨髓移植

一、化学治疗

(一)化学治疗药物【治疗】70药物名称药物类别和作用急淋急非淋副作用泼尼松糖皮质激素，破坏+0类库欣征、溃疡、（Pred）淋巴细胞高血压、高血糖长春新碱生物碱，抑制RNA+±末梢神经炎、脱（VCR）合成，有丝分裂发、恶心、呕吐巯嘌呤抗嘌呤代谢，阻碍++骨髓抑制，肝损（6-MP）DNA合成硫鸟嘌呤同上++同上（6-TG）甲氨喋呤抗叶酸代谢，干扰+

±口、胃肠溃疡（MTX）叶酸还原吐、骨髓抑制阿糖胞苷抗嘧啶代谢，阻碍++口腔溃疡、恶心（Ara-C）DNA合成呕吐、骨髓抑制药物名称药物类别和作用急淋急非淋71药物名称药物类别和作用急淋急非淋副作用门冬酰胺酶夺取细胞内门冬+0肝胰损、发热（L-ASP）酰胺酸过敏反应柔红霉素抗生素，抑制DNA++骨髓抑制、口疡（DAUN）RNA合成心脏损害、脱发阿霉素同上++同上（ADM）高三尖杉酯碱生物碱0+骨髓抑制、心损（HH）胃肠反应环磷酰胺烷化剂±+骨髓抑制、脱发（CTX）出血性膀胱炎依托泊苷表鬼臼素衍生物—+骨髓抑制、胃（VP-16）肠反应维甲酸（ATRA）其他—+皮肤干燥、肝损药物名称药物类别和作用急淋急非淋72

（二）化学治疗策略

诱导缓解的目的是迅速消灭尽量多的白血病细胞，使骨髓的造血功能恢复正常，达到完全缓解的标准（症状、体征完全消失，血象、骨髓象基本恢复正常，骨髓中原始细胞小于5%）。

缓解后继续巩固和强化治疗，尽可能彻底消灭体内残存的白血病细胞，防止复发，以延长病人的生存期，争取达到治愈。重视髓外白血病的防治。烷化剂、抗代谢药、DNA插入药、有丝分裂抑制剂。注意：方案、剂量、毒性作用、用药停药时间等。早期、联合、充分、间歇治疗的原则。（二）化学治疗策略73（三）化疗方案方案简称药物剂量（mg）用法备注VPVCR1～2每周第1天1次，静脉注射完全缓解率50%，2～3周后无效，改用其他方案P40～60每日分次口服，4周为1疗程VLDPVCR1～2每周第1天，静脉注射4周为1疗程，小儿完全缓解率92%，成人完全缓解率77.8%L-ASP5000～10000U第16天开始，每天1次，静脉注射DAUN45第1～3天，每2周3次，静脉注射P40～60每日分次口服，共35日MVLDMTX50～60第1天1次，静脉注射每一疗程共10日，至少5个疗程，MTX可渐加量，难治性者完全缓解率79%（MOAD）VCR1～2第2天1次，静脉注射L-ASP20000U第2天1次，静脉注射DXM（地米）6.75每日分次口服，共10日急性淋巴细胞白血病（三）化疗方案方案简称药物剂量（mg）用法备74急性非淋巴细胞白血病DADAUN或ADM40第1～3天，每日1次，静脉注射每一疗程为7天，间隙1～2周，完全缓解率35%～85%Ara-C150第1～7天，每日1次，静脉滴注HOAPH4～6第1～5天或7天，静脉滴注每一疗程5～7天，间隙12周，完全缓解率60%VCR2第1天，静脉注射Ara-C150第1～5天或7天，静脉滴注P40～60每日分次口服DAVP-16DAUN40第1～3天，每日1次，静脉注射Ara-C150第1～7天，每日1次，静脉滴注VP-1675（M2•d）第1～5天或7天，静脉滴注急性非淋巴细胞白血病DADAUN或ADM40第1～3天，每日75

１．急性淋巴细胞白血病(ALL)的化学治疗（1）诱导缓解治疗

初治病例：

VP方案：长春新碱1．5mg／m2，静脉注射，每周第1天1次；泼尼松40～60mg/m2·d，每日分次口服，4周为1疗程。

VDP方案：长春新碱及泼尼松用法、用量同上；柔红霉素30～50mg／m2，静脉注射，每周第1、2天各1次。4周为l疗程。

VDCP方案：长春新碱及泼尼松用法、用量同上；柔红霉素30—50mg／m2，第1～3天和第15～17天，静脉注射；环磷酰胺600～800mg／m2，第1天和第15天，静脉注射，4周为1疗程。１．急性淋巴细胞白血病(ALL)的化学治疗76

VDLP方案：长春新碱、泼尼松及柔红霉素用法用量同上；左旋门冬酰胺酶5000～10000IU，静脉滴注，第17天开始，每日1次。4周为1疗程。

难治、复发病例治疗

①初治病例经标准化疗两个疗程未缓解；②第一次完全缓解(CR)6个月内复发；③第一次完全缓解(CR)6个月后复发，但用原诱导缓解方案治疗无效；④两次或多次复发。

治疗策略：①选择与原用药物无交叉耐药的药物组成新方案；②选用与常规药物作用机理迥然不同的新药；③加大药物剂量。VDLP方案：长春新碱、泼尼松及柔红霉素用法77

MOAD方案：氨甲喋呤100mg/m2，静注，第1天1次；长春新碱1.5mg／m2,静注，第2天1次；左旋门冬酰胺酶20000iu，静滴，第2天1次；地米6mg／m2，每日分次口服，l0d为1疗程。至少连用5个疗程。每个疗程的MTX剂量可按50％递增，直至达到225mg／m2。

HD—MTX方案：剂量从200mg／(m2·d)开始，几周后加至6g/(m2，d)，用法1／3剂量于30min内滴注完毕，其余2／3剂量持续静滴24h，MTX滴完12h后开始给予甲酰四氯叶酸钙，总剂量按MTX的10％计算，分8次注射，每次间隔6h。

大剂量阿糖胞苷方案：阿糖胞苷2g/m2，每12h1次，共8次；可加米托蒽醌12mg／(m2·d)连续3d。也可加胺吖啶3～5d，或柔红霉素，或左旋门冬酰胺酶。MOAD方案：氨甲喋呤100mg/m2，78

（2）缓解后治疗

巩固强化治疗：①原诱导缓解方案；②VA方案：威猛100～150mg静注，每周2~3次；阿糖胞苷100mg/m2,静滴，每12h1次。第1~7d，l周为1疗程；③MD—MTX方案：氨甲喋呤1～3g/m2静脉滴注，每周1次，1周为1疗程。交替进行，9个疗程。

脑膜白血病防治：①氨甲喋呤10mg/m2(或阿糖胞苷25～50mg／m2)加地米5mg鞘内注射，每周2次，共5次；②大或中剂量氨甲喋呤或阿糖胞苷静滴；③已有病变时加用头颅放射治疗240000CGY。

维持治疗：氨甲喋呤20mg/m2，每周1次口服；6—巯嘌呤75mg/m2，每日1次口服。联合应用3年以上。（2）缓解后治疗79

２．急性非淋巴细胞白血病(ANLL)的化学治疗

（1）诱导缓解治疗初治病例治疗：

DA3～7方案：柔红霉素第1~3d45mg／m2，静注，每日1次；阿糖胞苷第1~7d100mg/m2，静注。

DAC方案：柔红霉素第1~3d50mg/m2，静注，每日1次；阿糖胞苷第1~7d100mg／m2，静注，每日1次；依托泊苷(vpl6)第l~7d75mg／m2，静滴，每日1次。

HA方案：三尖杉酯碱第1~3d3～5m/次，静滴，每日1次；阿糖胞苷第1～7d150mg/次，静滴，每日1次。２．急性非淋巴细胞白血病(ANLL)的化学治80

诱导分化治疗：

小剂量阿糖胞苷：10~20mg/m2，静脉注射，每12h1次，连续15~21d为一疗程。

小剂量高三尖杉酯碱：0．25~1mg／次，静脉滴注，每日1次，总剂量14mg或直至完全缓解。

全反式维甲酸：30～45mg／m2，分3次口服，主要适用于M3型ANLL，直至完全缓解。诱导分化治疗：81

难治、复发病例治疗：①阿糖胞苷第1~10d，500mg／m2，半量静注，余量静滴；米托蒽醌第ld，5mg/m2，滴完阿糖胞苷6h后静注。②阿糖胞苷第1~6d，1000mg/m2，静脉滴注，6h内滴完；米托蒽醌第1d，6mg/m2，滴完阿糖胞苷6h后静注；依托泊苷第l~6d，80mg/m2，静脉滴注，1h滴完。③阿糖胞苷第1~3d及第8~10d，500mg／m2，半量静注，余量静滴；米托蒽醌第1~3d，12mg／m2，滴完阿糖胞苷6h后静注；依托泊苷第8~10d，200mg／m2，静脉滴注，每日1次。难治、复发病例治疗：82④米托蒽醌第1~5d，12mg／m2，静脉注射，每日1次；依托泊苷第1~5d，100mg／m2，静脉滴注，每日1次。⑤阿霉素第1~4d，15mg／m2，静脉滴注，每日1次；长春新碱第5~8d，0.5mg，静脉注射，每日1次。

（2）缓解后治疗

巩固强化：原方案巩固4~6疗程，或大、中剂量阿糖胞苷联合方案强化l~2疗程，或以米托蒽醌、依托泊苷等药联合方案强化2~3疗程。

④米托蒽醌第1~5d，12mg／m2，静脉注射，每日1次83

二、白血病的支持疗法

1.高白细胞血症紧急处理白细胞>200×109/L时，立即血细胞分离机清除过高白细胞，同时给予化疗和水化，并预防高尿酸血症、凝血异常等并发症。

2．感染防治清洁卫生。细菌培养和药敏试验，3阶段给药：

①哌拉西林6g(或氧氟沙星0．4g)、阿米卡星0．4g12h1次；

②72h无好转，阿米卡星改为万古霉素1g；

③再经72h无好转，头孢他啶或头孢哌酮，2g每8h或每12h1次，联合其他药物。二、白血病的支持疗法84真菌感染：制霉菌素50万U局部涂药，每日3次；全身性：氟康唑、咪康唑或酮康唑口服或静注。病毒感染：阿糖腺苷或γ-干扰素；奴卡菌：磺胺嘧啶口服；肺孢子虫病：戊胺脒3～5mg／kg深部肌注或乙胺嘧啶口服；毒浆虫病：乙胺嘧啶和磺胺嘧啶。2．出血的防治血小板低于20×109/L，可输血小板悬液，同时应严密观察有无DIC征象，并按有关情况作相应处理。真菌感染：制霉菌素50万U局部涂药，每日3次；85

3．纠正贫血输红细胞或全血。伴自身免疫性溶血者，可使用肾上腺皮质激素。白