药物不良反应监测的方法课件

合理用药药物不良反应监测的方法课件1第一章合理用药概论第一章2第一节合理用药的必要性第一节3不合理用药已成为威胁患者健康的主要杀手。据WHO统计,全球的病人中有1/3是死于不合理用药，而不是疾病本身。我国不合理用药占用药者的12%至32%。不合理用药已成为威胁患者健康的主要杀手。据WHO统计,全球的4全国每年5000多万住院病人中至少有250万人与药物不良反应有关，引起死亡约达19万人之多，平均每天死亡约520人。全国每年5000多万住院病人中至少有250万人与药物不良反应5不合理用药是指所用的药物不能产生有益的治疗效果甚或有害者，或者预期的效果与药物的潜在毒副作用或代价相比得不偿失者。医生为了取悦病人和增加收入，不按指征或超需要应用非必需的和无价值的药品，亦称为滥用药物、过度用药和大处方，这些概念与不合理用药相同。不合理用药是指所用的药物不能产生有益的治疗效果甚或有害者，或6一、临床用药中存在的问题用药指征不强或无指征用药在抗生素、激素和维生素类最为突出一、临床用药中存在的问题7肚子痛用什么药？止痛药？止泻药？消炎药？胃药？其实，擅自用哪一种都可能是错误的选择。要知道，腹痛的原因有数十种，缺乏医学专业知识的普通百姓，怎能轻易判断自己腹痛的病因，又怎能做到对症用药呢？肚子痛用什么药？止痛药？止泻药？消炎药？胃药？其实，擅自用哪8未弄清楚病因和药物的适应症时就随意用药。这种不合理用药发生率最高，对健康的危害也最大。要知道许多症状可能相同或相似，其病因却不相同，治疗方法也更是迥然不同。用药不对症，不仅不能治愈疾病，而且还会延误原有疾病的正常治疗，甚至会因为所用药物的不良反应而增添药源性疾病。未弄清楚病因和药物的适应症时就随意用药。这种不合理用药发9*用药剂量、疗程、方案不合理*盲目不必要的联合用药*用药剂量、疗程、方案不合理10二、产生不合理用药的因素*医务人员因素*药物因素潜在的不良反应、药物相互作用、药物习惯性。二、产生不合理用药的因素11*病人因素我国大众的普遍信念是凡药必能治病或有益于健康，生病必需用药，也一定有药可治；用药总比不用好。

*社会因素*病人因素我国大众的普遍信念是凡药必能治病或有益于健康12三、不合理用药的危害*达不到预期的治疗目的，甚至掩盖症状延误诊治*引起不良反应，甚至药源性疾病*其它增加耐药性、资源浪费、加重经济负担。三、不合理用药的危害13第二节合理用药的基本概念安全、有效、适时、简便、经济地使用药物，以达到最大疗效和最小的不良反应第二节141987年WHO提出的标准是：1）处方的药物应为适宜的药物；2）在适宜的时间，以公众能支付的价格保证药物供应；3）正确地调剂处方；4）以准确的剂量、正确的用法和用药日数服用药物；5）确保药物质量安全有效。安全、有效、经济、合理1987年WHO提出的标准是：1）处方的药物应为适宜的药物；15

安全性最小的治疗风险，最大的治疗效果。有效性通过药物的作用达到预期的目的

经济性成本／效果应尽可能低

适当性药品、剂量、时间、用药途径安全性最小的治疗风险，最大有效性通过药物的作用达到16第三节合理用药的基本原则1.严格掌握药物适应证,严禁滥用2.掌握药物的不良反应，权衡利弊3.合理选药及合理的用药方案第三节17根据药理学理论科学用药明确指征，用药目的，纵向、横向比较选择最佳药物。针对适应证，排除禁忌症。根据药理学理论科学用药184.少而精和个体化原则5.采用科学的联合用药6.对症、对因治疗相结合7.科学负责工作态度4.少而精和个体化原则19第四节合理用药应注意的问题第四节20一、注意药物的两重性二、明确诊断三、采用合理的剂型、剂量和用法四、合理停药五、掌握影响药效的因素一、注意药物的两重性21一、注意药物的两重性二、明确诊断一、注意药物的两重性22剂型溶液>混悬剂>胶囊>片剂>包衣片剂合理用量常用量剂量个体化给药途径静脉注射>吸入>舌下>肌注>皮注>口服三、制定最佳的治疗方案采用合理的剂型、剂量和用法剂型溶液>混悬剂>胶囊>片剂>包衣片剂三、制定最佳的治疗23给药时间

饭前、饭后、清晨、睡前给药间隔时间与给药次数

t1/2，病人的病情和病程，药物的长效或控释制剂给药时间饭前、饭后、清晨、睡前24抗生素后效应(post-antibiotic

effect

,PAE)指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降，低于最低抑菌浓度(MIC)或清除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。抗生素后效应(post-antibiotic

effect

25药物疗程

视病情、药物的毒性及机体对药物的反应而定。药物疗程视病情、药物的毒性及机体对药物的反应而定。26四、合理停药*防止药物蓄积中毒*防止药物的依赖性和成瘾性*防止药源性疾病*注意停药方法催眠药、降压药、β受体阻断药、皮质激素四、合理停药27第二章影响药效的因素第一节药物方面剂型、剂量、生物利用度、给药途径、给药方法(时间、次数)、药物相互作用等。第二章影响药效的因素28联合用药及药物相互作用联合应用两种或两种以上药物，由于一种药物在体内对另一种药物药动学或药效学的影响，可能使药效增强或减弱联合用药及药物相互作用29（一）、药动学方面吸收:PH、吸附或络合作用胃肠道蠕动、吸收机能等。与血浆旦白竞争：代谢:肝药酶诱导药和抑制药排泄:PH、主动分泌的竞争性、肝肠循环。（一）、药动学方面30药物吸收间的相互作用药物受影响的药物结果PH抗酸药水杨酸类、巴比妥类、地高辛、双香豆素、酮康唑、喹诺酮类吸收胃肠蠕动阿托品地高辛、对乙酰氨基酚吸收甲氧氯普胺新斯的明地高辛、阿斯匹林、地西泮、左旋多巴、乙醇吸附络合吸收活性炭、消胆胺、钙、镁、铝、铁的药物对乙酰氨基酚、阿司匹林、苯巴比妥、林可霉素、氢氧化铝、利尿药、保泰松华法林、强心甙、甲状腺素、华法林、四环素、地高辛吸收药物吸收间的相互作用药物受影响的药物31地高辛、利福平药物受影响的药物结果胃肠机能损害抗肿瘤药甲氨喋呤环磷酰胺广谱抗生素地高辛、香豆素类吸收作用苯妥英钠、维拉帕米地高辛、利福平药物受影响的药物结果胃肠机能损害抗32如华法林的血浆蛋白结合率为97％，分布容积小，保泰松的血浆蛋白结合率为99％，当两药合用时，保泰松可置换华法林的结合部位，使华法林的结合率从97％下降至94％，游离型从3％增加至6％，血药浓度增加1倍，抗凝作用增强甚至造成出血，危及生命。如华法林的血浆蛋白结合率为97％，分布容积小，保泰松的血33而苯巴比妥的蛋白结合率为50％，即使被置换出5％，游离型药物从50％上升至55％(仅增加原游离型的10％左右)，药效变化不如结合率高的药物。苯妥因钠的分布容积大，从血浆蛋白置换出来后很快分布到其它组织，对药效影响也不大而苯巴比妥的蛋白结合率为50％，即使被置换出5％，游离型34血浆蛋白结合部位的药物置换被置换药物结合力强的药物临床结果香豆素类阿司匹林，保泰松，吲哚美辛，抗凝作用华法林氯贝丁酯，磺胺药，苯妥英钠甚至出血甲氨喋呤苯妥英，阿司匹林，磺胺药，白细胞减少，呋塞米骨髓抑制苯妥英钠阿司匹林，磺胺药，丙戊酸钠眼球震颤，硝苯地平，苯二氮卓类共济失调甲状腺素地西泮，阿司匹林，保泰松，心悸，肌肉颤抗凝药，动心绞痛,心衰甲磺丁脲磺胺药，保泰松，阿司匹林，血糖下降

血浆蛋白结合部位的药物置换35

酶诱导剂引起的药物相互作用酶诱导剂药效被减弱的药物苯妥英钠肾上腺皮质激素，口服避孕药，环孢菌素，强心甙，左旋多巴，卡马西平，双香豆素。利福平糖皮质激素，洋地黄毒甙，口服避孕药，华法林，环孢菌素，维拉帕米，美托络尔苯巴比妥口服抗凝药，口服避孕药，糖皮质激素，强心甙，三环类抗抑郁药，卡马西平，甲硝唑保泰松，多西环素，苯妥英钠，灰黄霉素乙醇巴比妥类，氯磺丙脲，华法林，甲苯磺丁脲酶诱导剂引起的36酶抑制剂引起的药物相互作用酶抑制剂药效被增强的药物西米替丁华法林，苯二氮卓类，利多卡因，普萘络尔，茶碱，苯妥英，硝苯地平，维拉帕米，卡马西平，口服避孕药氯霉素双香豆素，苯妥英，利多卡因，甲苯磺丁脲，异烟肼对乙酰氨基酚，环孢菌素，华法林，苯妥英哌醋甲酯巴比妥类，双香豆素，苯妥英，扑米酮胺碘酮地高辛，一些抗心律失常药，钙拮抗药，苯妥英，华法林酶抑制剂引起的药物相互作用37（二）、药效学方面协同作用：相加增强拮抗作用：生理性或功能性竞争性拮抗化学性拮抗（二）、药效学方面38（三）、药剂学的相互作用是药物在体外发生的相互作用。两种或两种以上药物在体外相互混合时发生的物理或化学反应，使药效降低甚至产生毒性反应,称为配伍禁忌。（三）、药剂学的相互作用39（四）、联合用药原则1、联合用药要有明确指征遵循“能用一种药物就不要用两种药物的原则”，减少用药种类，提高药物的效益/风险的比值。（四）、联合用药原则402、联合用药要有明确目的提高疗效、降低毒性、延缓耐药性的产生。3、熟悉药物药动药效学特性4、注意机体年令、性别及肝肾功能对药物相互作用影响2、联合用药要有明确目的41第二节机体方面生理、心理因素:年令、性别、昼夜节律、精神、营养状态疾病因素:机能状态、肝肾功能遗传因素:代谢酶异常机体对药物反应的变化：耐受性依赖性第二节机体方面42第三章药物不良反应和药源性疾病第三章43我国药物不良反应报告超17万127个药品被淘汰2006年全国因为注射问题药欣弗已导致10人死亡，各地还发现陆续有患者出现不良反应，联想到今年以来的“齐二药”事件、鱼腥草注射液暂停使用事件，欣弗事件的发生再次引起人们对用药安全的关注。我国药物不良反应报告超17万127个药品被淘汰442005年全国收到各种药物不良反应报告达到十七万三千四百八十份，比上年增加了近一倍半，这个数字急剧增加，是国家加强监控的结果，但也表明了药物不良反应正越来越严重的威胁到百姓的生命安全。2005年全国收到各种药物不良反应报告达到十七万三千四百八45其实不仅是西药，中药也有不良反应。这是SFDA药品评价中心提供的数据：一些含有关木通、马兜铃、青木香、成份的中药制剂，能够引起严重的肾脏损伤；清开灵注射液能够引起过敏性休克；壮骨关节丸能够引起严重肝损伤；葛根素注射剂能够引起急性血管内溶血；莲必治注射液能够引起严重急性肾损伤的不良反应。其实不仅是西药，中药也有不良反应。这是SFDA药品评价中心提46一y一、药物不良反应的定义和分类（一）定义药物不良反应（adversedrugreactions,简称ADR）系指合格药品在正常剂量、正常用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

一y一、药物不良反应的定义和分类47（二）药物不良反应分类1、根据ADR与药物剂量关系分类A型：药理作用过强所致，与剂量有关，可以预测，发生率高，但死亡率低。如首剂效应、副作用、毒性反应、撤药反应、继发反应、后遗效应、依赖性等。（二）药物不良反应分类48B型：与药理作用完全无关的异常反应，难以预测，常规毒理学筛选难以发现，发生率低于5%，但死亡率高。如特异性反应、变态反应、致畸、致突变等。B型：与药理作用完全无关的异常反应，难以预测，常规毒理492、根据不良反应的性质分类副作用毒性反应变态反应继发反应后遗效应停药反应特异质反应2、根据不良反应的性质分类50二、药物不良反应发生的原因（一）、A型1、药动学因素吸收药物的剂量、制剂、给药方法、胃肠道蠕动、胃肠道粘膜的吸收能力及首过消除、个体差异等。二、药物不良反应发生的原因（一）、A型51分布取决于局部血液量和药物穿透细胞膜的难易。例如经肝代谢的利多卡因，主要受肝血流的影响，当心衰、出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利多卡因的消除率也降低。分布取决于局部血液量和药物穿透细胞膜的难易。例如经肝代52药物与血浆蛋白的结合如药物与血浆蛋白结合减少，则可增加游离的药物浓度，使药效增强，以致产生A型不良反应。药物与组织结合例如氯喹对黑色素有高度亲和力，因此药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼组织中，引起视网膜变性。药物与血浆蛋白的结合如药物与血浆蛋白结合减少，则可增加53生物转化取决于基因遗传，个体之间有很大差异。例如每天给予苯妥英钠300mg，药物血浓度范围可为4～40μg/ml。当血浆浓度超过20μg/ml时，即可产生A型不良反应。生物转化取决于基因遗传，个体之间有很大差异。例如每天给54肝药酶抑制剂如氯霉素等可抑制肝微粒体酶活性而可导致某些药物的代谢减慢产生A型不良反应。代谢类型肝药酶抑制剂如氯霉素等可抑制肝微粒体酶活性而可导致某些55排泄婴儿、老人、低血容量性休克及肾脏病患者，由于肾小球滤过减少，主要经肾排泄的药物则易产生A型不良反应，其中尤以地高辛、氨基苷类和多粘菌素的毒性大的药物须特别注意。排泄婴儿、老人、低血容量性休克及肾脏病患者，由于肾小562、药效学因素靶器官敏感性增强，受体数量和敏感性也可受其它药物的影响，例如氯贝丁酯能增加华法令对肝脏受体部位的亲和力，合用时，则可加强华法令的抗凝作用而出现A型不良反应。2、药效学因素靶器官敏感性增强，受体数量和敏感性也可受573、联合用药不当由于联合用药时药物间的相互作用，使不良反应的发生率亦随之增高，据报告5种药并用的不良反应发生率为4.2%，6～10种为7.4%，11～15种为24.2%，16～20种为40%，21种以上达45%。3、联合用药不当由于联合用药时药物间的相互作用，使不良58（二）、

B型1、药物的因素

药品生产的制造工艺过程、赋型剂、添加剂、药物有效成份的分解产物、化学合成中产生的杂质等。2、病人的因素

（二）、

B型59第二节

药源性疾病一、药源性疾病的定义和分类（一）定义又称药物诱发性疾病，指药物引起与治疗作用无关的，并能导致机体器官组织发生功能性和（或）器质性损害的并均有相应临床经过的疾病。既包括正常用法用量下产生的不良反应，也包括因超量、超时、误服或错用等不正确使用药物所引起的疾病。

第二节

药源性疾病60（二）、药源性疾病的分类1、量效关系密切型2、量效关系不密切型3、长期用药致病型4、药后效应型（二）、药源性疾病的分类61重要脏器药源性疾病肝脏损害:红霉素、四环素、磺胺类、头孢噻吩、异烟肼、乙胺丁醇、利福平等解热镇痛抗炎药阿斯匹林、非那西汀、保泰松、羟基保泰松、吲哚美辛、布洛芬、氨基比林等。镇静催眠药巴比妥类、地西泮、肾脏损害:氨基苷类第一代头孢菌素、万古霉素类、多粘菌素类、杆菌肽类等重要脏器药源性疾病62

第二节

药物不良反应和药源性疾病的监测一、药物不良反应的因果关系评估

63药物不良反应因果关系判断标准合理的时间顺序是是是是标准肯定很可能可能可疑已知药物的反应类型是是是否去除原因可以改善是是是或否是或否再次给药可重复出现是？？？反应可有另外解释否否是否药物不良反应因果关系判断标准合理的时间顺序是642004年3月由国家食品药品监督管理局(SFDA)和卫生部共同发布的《药品不良反应报告和监测管理办法》正式开始实施。该《办法》可操作性强，表明我国药品不良反应报告制度更趋完善。2004年3月由国家食品药品监督管理局(SFDA)和卫生部共65按照《办法》规定，药品生产、经营企业以及医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应，必要时，这些机构可以采取越级报告。而对于那些知情不报的单位，食品药品监督管理局将视情节轻重处以一千元以上三万元以下的罚款。按照《办法》规定，药品生产、经营企业以及医疗卫生机构应按66二、药物不良反应监测的方法（一）、自发呈报系统（二）、处方事件监测(PEM)（三）、医院集中监测（四）、病例对照研究（五）、队列研究（六）、记录联结和应用二、药物不良反应监测的方法67第四章特殊人群的合理用药第四章68药理学的重要任务之一是为临床合理用药提供基本原则和科学方法，以保证药物治疗的合理性和安全性。因此十分重视药物治疗的个体化,尤其重视处于不同生理条件下的特殊人群，如小儿、孕妇、哺乳期妇女及老人对药物处置的特性及对药物反应性的改变，以便正确判断和妥善处理这些特殊人群的临床用药问题。药理学的重要任务之一是为临床合理用药提供基本原则和科学方69老年人的合理用药老年人的合理用药70世界人口正呈现急速老龄化趋势。估计到目前为止，60岁以上的老人总数达到14亿，其中10亿生活在发展中国家，并以亚洲居多，老龄人口占世界总人口的比例到2050年预计将从现在的10%上升到15%，在经济发达国家，老龄人口的比例将会达到1/3。世界人口正呈现急速老龄化趋势。71*老年人口的增加，使与年龄相关疾病如高血压、冠心病、支气管炎、帕金森病、肿瘤、早老性痴呆等发生率增加*患多种疾病，使用多种药物，药物相互作用的机会也多*老龄伴随的机体各系统器官功能的衰老性改变*老年人口的增加，使与年龄相关疾病如高血压、冠心病、支气管72一、老年人药动学特点1．吸收

*胃粘膜萎缩，胃酸分泌*胃肠血流量吸收面积*胃肠运动减弱，排空减慢易出现胃肠道不良反应一、老年人药动学特点73体重减轻、体液量减少、精瘦组织脂肪组织使水溶性药物（乙醇、水杨酸盐、对乙酰氨基酚、哌替啶、地高辛、西米替丁等）Vd而脂溶性药物（巴比妥类、地西泮、硝西泮、吩噻嗪、利多卡因）Vd2．分布体重减轻、体液量减少、精瘦组织脂肪组织2．分布74*血浆蛋白含量使血中游离型药物对血浆蛋白结合率高（>85%),分布容积小（<0.15L/kg）的药物的药效明显增强*多药合用时，可发生竞争性排挤现象。如老年人单用水杨酸盐，游离型占血浆总浓度的30%，如和其它药合用可增加至50%。*血浆蛋白含量使血中游离型药物对血浆蛋白结合率高（75肝细胞数目、肝血流量、肝药酶活性均降低，药物代谢，血药浓度（如地西泮、对乙酰氨基酚、阿米替林、苯巴比妥、吗啡等），半衰期延长。使首过效应强的药物的F（如普萘洛尔、维拉帕米、拉贝洛尔、喷他佐辛等）。活性代谢产物的蓄积如苯二氮卓类、三环类抗抑郁药、抗精神病药和镇痛药3．代谢肝细胞数目、肝血流量、肝药酶活性均降低，药物代谢，血药浓76

4．排泄

肾组织萎缩、肾血流量减少，肾功能降低，使肾排泄的药物能力，半衰期延长，如氨基苷类、地高辛、苯巴比妥、磺胺药、降血糖药、乙胺丁醇，西米替丁等4．排泄77药物不良反应监测的方法课件78二、老年人药效学特点

1．敏感性增高的药物

镇静催眠药、抗精神病药、镇痛药、抗凝血药、抗组胺药、地尔硫卓、依那普利、维拉帕米、非洛地平、地高辛等。二、老年人药效学特点792．敏感性降低的药物

心血管药物（多巴胺、异丙肾上腺素、普萘洛尔、阿托品）、降血糖药（格列本脲、甲苯磺丁脲）。2．敏感性降低的药物80三、老年人临床用药特点（一）、用药种类多（二）、用药时间长（三）、个体差异大三、老年人临床用药特点81四、老年人的药物不良反应（一）对老年人高危险药物

镇静催眠药、镇痛药、抗精神失常药、抗凝血药、非甾体类抗炎药、抗组胺药、心血管药物、肌松药、利尿药、降血糖药等。

四、老年人的药物不良反应82药物不良反应巴比妥类神志模糊、精神错乱、成瘾苯二氮卓类跌倒、骨折、精神错乱、运动障碍哌替啶神志模糊、昏迷、幻觉、氯丙嗪体位性低血压、锥体外系反应药物不良反应巴比妥类神志模糊、精神83药物与疾病相互作用疾病药物不良反应心脏传导阻滞传导阻滞β阻断药、地高辛、钙拮抗药、三环类抗抑郁药β阻断药、阿片类镇痛药呼吸抑制慢性阻塞性肺部疾病支气管收缩心力衰竭β阻断药、钙拮抗药心衰加重高血压非甾体类抗炎药血压升高直立性低血压降压药、抗精神病药、利尿药、左旋多巴、三环类抗抑郁药眩晕、跌倒、晕厥药物与疾病相互作用疾病药物84疾病药物不良反应慢性肾功能损害氨基甙类、非甾体类抗炎药急性肾功能衰竭痴呆症抗胆碱药、抗惊厥药左旋多巴、精神药物昏迷、谵妄抑郁症乙醇、苯二氮卓类、β阻断药、中枢降压药、皮质激素诱发或加重抑郁糖尿病皮质激素、利尿药血糖升高青光眼抗胆碱药青光眼加重低血钾症地高辛心脏毒性疾病药物不良反应85尿潴留疾病药物不良反应骨质疏松症皮质激素骨折消化性溃疡抗凝血药上消化道出血前列腺疾病抗胆碱药α受体激动药尿潴留疾病药物不良反应骨质86药物与药物相互作用合用的药物后果镇静催眠药、全身麻醉药、镇痛药、抗组胺药、苯二氮卓类中枢抑制加重吩噻嗪类、降压药血压下降抗胆碱药、三环类抗抑郁药、抗组胺药抗胆碱作用增强华法林与阿司匹林、呋塞米、磺胺甲恶唑、西米替丁、甲硝唑、奥美拉唑抗凝作用增强甚至出血药物与药物相互作用合用的药物87合用的药物后果华法林与巴比妥类、卡马西平、利福平抗凝作用减弱地高辛与胺碘酮、地尔硫卓、维拉帕米、普鲁帕酮、利尿药、皮质激素地高辛毒性增加β受体阻断药地高辛、地尔硫卓、维拉帕米心动过缓、仃搏氯丙嗪、降压药、利尿药体位性低血压降血糖药合用低血糖合用的药物后果华法林与巴比88五、老年人用药原则1．明确诊断，对症下药2．权衡药物治疗利弊，选用药物3．注意多药合用的临床效果及药物禁忌证4．应用最少药物和最低有效量5．药物剂量个体化6．提高老年人对药物治疗依从性五、老年人用药原则89小儿的合理用药小儿的合理用药90特点器官功能未发育完全自身内环境稳定调节能力差特点器官功能未发育完全91一、小儿药代动力学1．吸收缓慢而不规则,新生儿不适合皮下注射，也避免肌肉注射，对重病婴儿应静脉注射，注意药物的渗透压。一、小儿药代动力学922.分布分布容积大小儿的体液占体重比例较成人高（新生儿80%，成人为55%）。因此药物的分布容积大,使药物的作用减弱,消除减慢。2.分布93脂肪含量低使脂溶性药物（地西泮和苯巴比妥等）Vd小，血中药物浓度升高，易出现毒性反应。脑与身体比例较成人大，加上血脑屏障发育尚未完善，使脂溶性药物如全身麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及游离胆红素等易分布入CNS。脂肪含量低使脂溶性药物（地西泮和苯巴比妥等）Vd小，94蛋白结合率低使血浆游离药物浓度升高，使药物或毒性增加。如茶碱治疗小儿哮喘的浓度为10-20mg/L，而早产儿的治疗浓度只需6.6～11mg/L。血脑屏障发育不全蛋白结合率低95

新生儿和成人血浆蛋白结合率比较（%）

药物新生儿成人氨苄西林1018对乙酰氨基酚3748利多卡因2070吗啡4666苯巴比妥3251苯妥英钠8090普萘洛尔6093茶碱3656新生儿和成人血浆蛋白结合率比较（%）药物963.代谢氯霉素-“灰婴综合征”。诱导剂、抑制剂产前母体或新生儿用苯巴比妥，防治新生儿核黄疸。个体差异大3.代谢97应用主要经肾小球滤过排泄的药物如氨基苷类、地高辛时，必须减少用药量或延长给药间隔时间。4．排泄肾血流量和肾小球滤过率低肾小管的分泌功能低药物消除减慢半衰期延长，易蓄积中毒应用主要经肾小球滤过排泄的药物如氨基苷类、地高辛时，必须减少98不同年龄的药物半衰期（h）

药物新生儿乳幼儿儿童成人水杨酸盐

4.5~11.5

2.0~3.1

2.0~4.0醋氨酚

2.2~5.0

4.4~4.5

1.6~2.8地西泮

25~100

18

20~42苯妥英

25~100

10~20

12~18氨茶碱

23~36

2.3~4.5

4.1~7.0哌替啶

22

3~4庆大霉素

3~6

1~3

1~2.5青霉素

1.71.40.6~0.7氯霉素

14~24

4

2.3不同年龄的药物半衰期（h）药物新生儿乳幼儿99水杨酸盐、利尿剂二、小儿药效动力学1.敏感性增高的药物影响中枢神经系统的药物抗组胺药、阿片类、氨基甙类、苯巴比妥、苯妥英钠、苯二卓类影响生长发育的药物糖皮质激素、四环素类、苯妥英钠、苯巴比妥、氯丙嗪影响水盐代谢和酸碱平衡的药物水杨酸盐、利尿剂二、小儿药效动力学1.敏感性增高的药物影响100*新生儿溶血或黄疸

水溶性维生素K、磺胺药、呋喃唑酮、噻嗪类利尿药、利福平、SMZ、水杨酸盐、头孢三嗪、头孢哌酮、红霉素*高铁血红蛋白症

非那西丁、苯唑卡因、亚硝酸盐、次硝酸铋*灰婴综合征

氯霉素2.小儿用药特殊反应*新生儿溶血或黄疸101三、小儿药量的计算方法1.按体重计算2.按体表面积计算3.按成人剂量折算4.按药动学参数计算三、小儿药量的计算方法102四、小儿用药的基本原则1.合理用药，避免滥用2.合理的用药量、用药时间与次数3.用药个体化4.药物治疗和不良反应监测

如洋地黄毒甙、茶碱和巴比妥类常测血药浓度;抗生素、抗凝血药和胰岛素可测其抗菌水平、凝血酶元时间和血糖水平等指标。5.提高小儿用药依从性四、小儿用药的基本原则103妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药104妊娠期和哺乳期是妇女的特殊时期，该时期用药不仅对母体产生作用，而且还可通过胎盘或乳汁影响胎儿、新生儿或哺乳儿，掌握这一时期妇女与药物相互作用规律，对于指导临床合理用药、优生、优育具有重要意义。妊娠期和哺乳期是妇女的特殊时期，该时期用药不仅对母体105一、胎儿药动学特点1．吸收

胎盘和羊水被动转运2．分布

血浆蛋白含量低，血脑屏障发育不完全3.消除主要经胎盘转运至母体，肝药酶活性低，药物代谢慢。肾脏排泄功能差代谢产物易蓄积一、胎儿药动学特点106二、母体的药动学特点1．吸收2．分布

分布容积明显增大，生理性低蛋白血症3．消除代谢药物能力增加，消除也加快二、母体的药动学特点107三、妊娠期用药对胎儿的影响1．孕妇用药与致畸与用药时的孕龄、药物性质、剂量和用药时间有关胚芽生成期：受孕二周内，致胚胎非特异性毒性

胚胎期：受孕3～12周是致畸高度敏感期胎儿期：受孕13周～足月，可引起胎儿发育迟缓或功能异常。三、妊娠期用药对胎儿的影响108

抗肿瘤药、甾体激素、香豆素类、中枢药物、降血糖药、抗甲状腺素药等均有致畸作用，孕妇在妊娠头3个月内禁忌使用。2.孕期致畸药物

抗肿瘤药、甾体激素、香豆素类、中枢药物、降血糖药、抗109

3.药物对中孕、晚孕期胎儿的影响药物可能损害氨基苷类听力损害、耳聋、肾损害氯霉素灰婴综合征、再生障碍性贫血苯乙双胍、磺酰脲类新生儿黄疸、新生儿低血糖抗甲状腺药先天性甲状腺肿、甲减、智力低下苯二氮卓类抑制呼吸巴比妥类长期应用产生依赖性、出血吗啡、哌替啶抑制呼吸、延长产程、依赖性水杨酸类出血倾向、核黄疸氯丙嗪视网膜病变、血小板减少、肝功能异常3.药物对中孕、晚孕期胎儿的影响药物110哺乳期妇女合理用药哺乳期妇女合理用药111母体用药对乳儿影响取决于乳汁中药物浓度、婴儿吸乳量、药物性质及乳儿对药物敏感性等。有些药物乳汁中浓度几乎等于乳母血浆中浓度，如红毒素、磺胺异恶唑、卡马西平、苯巴比妥、异烟肼等。母体用药对乳儿影响取决于乳汁中药物浓度、婴儿吸乳量、药物112哺乳期妇女需要用药时，应选择从乳汁排出少的、体内过程清楚的、较安全的药物，用药时间应在哺乳后30分钟到下次哺乳前3～4小时，以减少药物向婴儿转运。哺乳期妇女需要用药时，应选择从乳汁排出少的、体内过程清楚1131．哺乳期妇女允许应用的药物

对乙酰氨基酚、布洛芬、甲芬那酸、萘普生、小剂量的阿司匹林、咖啡因、硫贲妥钠、乙琥胺、丙戊酸钠、沙丁胺醇、抗组胺药（短期应用）、青霉素、头孢菌素、卡托普利、肼酞嗪、甲基多巴、地高辛、螺内酯等。1．哺乳期妇女允许应用的药物114

2.哺乳期妇女慎用的药物磺胺类、氨基苷类、红霉素、酮康唑、乙胺丁醇、糖皮质激素、雌激素、孕激素、口服降血糖药、硫脲类、甲状腺素、维生素A、维生素D、华法林、地西泮、氨茶碱、β受体阻断药、阿托品、噻嗪类利尿药、吩噻嗪类、丙胺太林、水合氯醛、苯巴比妥、扑米酮、（少量用药）苯妥英钠、卡马西平、乙醇、吸咽等。2.哺乳期妇女慎用的药物115

3.哺乳期妇女禁用的药物

抗肿瘤药甲氨喋呤、环磷酰胺；抗感染药氯霉素、四环素、异烟肼、甲硝唑、乙胺嘧啶；抗甲状腺药甲巯咪唑、硫脲嘧啶、放射性碘；H2受体拮抗药西米替丁、雷尼替丁；作用于CNS药物如锂盐、吩噻嗪类、麦角胺；利尿药氢氯噻嗪、氯噻酮；抗凝血药等。

3.哺乳期妇女禁用的药物116

4.妇女哺乳期用药应注意1）明确用药指征，选择疗效好、不良反应少的药物2）选择半衰期短的口服或局部应用药物，3）选择进入乳汁少、对婴儿影响小的药物4）婴儿吸乳时应避开血药浓度的高峰期；5）大剂量时应测婴儿血药浓度6）如药物对婴儿影响可疑时应暂停哺乳4.妇女哺乳期用药应注意1）明确用药指征，117复习思考题:1.目前临床用药中存在哪些问题?产生这些问题的主要原因是什么?2.简述合理用药的概念、基本原则及重要性。3.合理用药时应注意哪些问题?复习思考题:1184.影响药物效应的因素有哪些？请从药物和机体方面进行论述并举例说明。5.药物相互作用分哪几种类型?请从药动学和药效学方面论述药物相互作用环节,并举例说明。6.简述联合用药的原则。4.影响药物效应的因素有哪些？请从药物和机体方面进行论述并举1197.特殊人群的药动学和药效学有何特点?临床用药时应注意哪些问题?8.简述特殊人群的临床用药原则。7.特殊人群的药动学和药效学有何特点?临床用药时应注意哪些120合理用药药物不良反应监测的方法课件121第一章合理用药概论第一章122第一节合理用药的必要性第一节123不合理用药已成为威胁患者健康的主要杀手。据WHO统计,全球的病人中有1/3是死于不合理用药，而不是疾病本身。我国不合理用药占用药者的12%至32%。不合理用药已成为威胁患者健康的主要杀手。据WHO统计,全球的124全国每年5000多万住院病人中至少有250万人与药物不良反应有关，引起死亡约达19万人之多，平均每天死亡约520人。全国每年5000多万住院病人中至少有250万人与药物不良反应125不合理用药是指所用的药物不能产生有益的治疗效果甚或有害者，或者预期的效果与药物的潜在毒副作用或代价相比得不偿失者。医生为了取悦病人和增加收入，不按指征或超需要应用非必需的和无价值的药品，亦称为滥用药物、过度用药和大处方，这些概念与不合理用药相同。不合理用药是指所用的药物不能产生有益的治疗效果甚或有害者，或126一、临床用药中存在的问题用药指征不强或无指征用药在抗生素、激素和维生素类最为突出一、临床用药中存在的问题127肚子痛用什么药？止痛药？止泻药？消炎药？胃药？其实，擅自用哪一种都可能是错误的选择。要知道，腹痛的原因有数十种，缺乏医学专业知识的普通百姓，怎能轻易判断自己腹痛的病因，又怎能做到对症用药呢？肚子痛用什么药？止痛药？止泻药？消炎药？胃药？其实，擅自用哪128未弄清楚病因和药物的适应症时就随意用药。这种不合理用药发生率最高，对健康的危害也最大。要知道许多症状可能相同或相似，其病因却不相同，治疗方法也更是迥然不同。用药不对症，不仅不能治愈疾病，而且还会延误原有疾病的正常治疗，甚至会因为所用药物的不良反应而增添药源性疾病。未弄清楚病因和药物的适应症时就随意用药。这种不合理用药发129*用药剂量、疗程、方案不合理*盲目不必要的联合用药*用药剂量、疗程、方案不合理130二、产生不合理用药的因素*医务人员因素*药物因素潜在的不良反应、药物相互作用、药物习惯性。二、产生不合理用药的因素131*病人因素我国大众的普遍信念是凡药必能治病或有益于健康，生病必需用药，也一定有药可治；用药总比不用好。

*社会因素*病人因素我国大众的普遍信念是凡药必能治病或有益于健康132三、不合理用药的危害*达不到预期的治疗目的，甚至掩盖症状延误诊治*引起不良反应，甚至药源性疾病*其它增加耐药性、资源浪费、加重经济负担。三、不合理用药的危害133第二节合理用药的基本概念安全、有效、适时、简便、经济地使用药物，以达到最大疗效和最小的不良反应第二节1341987年WHO提出的标准是：1）处方的药物应为适宜的药物；2）在适宜的时间，以公众能支付的价格保证药物供应；3）正确地调剂处方；4）以准确的剂量、正确的用法和用药日数服用药物；5）确保药物质量安全有效。安全、有效、经济、合理1987年WHO提出的标准是：1）处方的药物应为适宜的药物；135

安全性最小的治疗风险，最大的治疗效果。有效性通过药物的作用达到预期的目的

经济性成本／效果应尽可能低

适当性药品、剂量、时间、用药途径安全性最小的治疗风险，最大有效性通过药物的作用达到136第三节合理用药的基本原则1.严格掌握药物适应证,严禁滥用2.掌握药物的不良反应，权衡利弊3.合理选药及合理的用药方案第三节137根据药理学理论科学用药明确指征，用药目的，纵向、横向比较选择最佳药物。针对适应证，排除禁忌症。根据药理学理论科学用药1384.少而精和个体化原则5.采用科学的联合用药6.对症、对因治疗相结合7.科学负责工作态度4.少而精和个体化原则139第四节合理用药应注意的问题第四节140一、注意药物的两重性二、明确诊断三、采用合理的剂型、剂量和用法四、合理停药五、掌握影响药效的因素一、注意药物的两重性141一、注意药物的两重性二、明确诊断一、注意药物的两重性142剂型溶液>混悬剂>胶囊>片剂>包衣片剂合理用量常用量剂量个体化给药途径静脉注射>吸入>舌下>肌注>皮注>口服三、制定最佳的治疗方案采用合理的剂型、剂量和用法剂型溶液>混悬剂>胶囊>片剂>包衣片剂三、制定最佳的治疗143给药时间

饭前、饭后、清晨、睡前给药间隔时间与给药次数

t1/2，病人的病情和病程，药物的长效或控释制剂给药时间饭前、饭后、清晨、睡前144抗生素后效应(post-antibiotic

effect

,PAE)指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降，低于最低抑菌浓度(MIC)或清除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。抗生素后效应(post-antibiotic

effect

145药物疗程

视病情、药物的毒性及机体对药物的反应而定。药物疗程视病情、药物的毒性及机体对药物的反应而定。146四、合理停药*防止药物蓄积中毒*防止药物的依赖性和成瘾性*防止药源性疾病*注意停药方法催眠药、降压药、β受体阻断药、皮质激素四、合理停药147第二章影响药效的因素第一节药物方面剂型、剂量、生物利用度、给药途径、给药方法(时间、次数)、药物相互作用等。第二章影响药效的因素148联合用药及药物相互作用联合应用两种或两种以上药物，由于一种药物在体内对另一种药物药动学或药效学的影响，可能使药效增强或减弱联合用药及药物相互作用149（一）、药动学方面吸收:PH、吸附或络合作用胃肠道蠕动、吸收机能等。与血浆旦白竞争：代谢:肝药酶诱导药和抑制药排泄:PH、主动分泌的竞争性、肝肠循环。（一）、药动学方面150药物吸收间的相互作用药物受影响的药物结果PH抗酸药水杨酸类、巴比妥类、地高辛、双香豆素、酮康唑、喹诺酮类吸收胃肠蠕动阿托品地高辛、对乙酰氨基酚吸收甲氧氯普胺新斯的明地高辛、阿斯匹林、地西泮、左旋多巴、乙醇吸附络合吸收活性炭、消胆胺、钙、镁、铝、铁的药物对乙酰氨基酚、阿司匹林、苯巴比妥、林可霉素、氢氧化铝、利尿药、保泰松华法林、强心甙、甲状腺素、华法林、四环素、地高辛吸收药物吸收间的相互作用药物受影响的药物151地高辛、利福平药物受影响的药物结果胃肠机能损害抗肿瘤药甲氨喋呤环磷酰胺广谱抗生素地高辛、香豆素类吸收作用苯妥英钠、维拉帕米地高辛、利福平药物受影响的药物结果胃肠机能损害抗152如华法林的血浆蛋白结合率为97％，分布容积小，保泰松的血浆蛋白结合率为99％，当两药合用时，保泰松可置换华法林的结合部位，使华法林的结合率从97％下降至94％，游离型从3％增加至6％，血药浓度增加1倍，抗凝作用增强甚至造成出血，危及生命。如华法林的血浆蛋白结合率为97％，分布容积小，保泰松的血153而苯巴比妥的蛋白结合率为50％，即使被置换出5％，游离型药物从50％上升至55％(仅增加原游离型的10％左右)，药效变化不如结合率高的药物。苯妥因钠的分布容积大，从血浆蛋白置换出来后很快分布到其它组织，对药效影响也不大而苯巴比妥的蛋白结合率为50％，即使被置换出5％，游离型154血浆蛋白结合部位的药物置换被置换药物结合力强的药物临床结果香豆素类阿司匹林，保泰松，吲哚美辛，抗凝作用华法林氯贝丁酯，磺胺药，苯妥英钠甚至出血甲氨喋呤苯妥英，阿司匹林，磺胺药，白细胞减少，呋塞米骨髓抑制苯妥英钠阿司匹林，磺胺药，丙戊酸钠眼球震颤，硝苯地平，苯二氮卓类共济失调甲状腺素地西泮，阿司匹林，保泰松，心悸，肌肉颤抗凝药，动心绞痛,心衰甲磺丁脲磺胺药，保泰松，阿司匹林，血糖下降

血浆蛋白结合部位的药物置换155

酶诱导剂引起的药物相互作用酶诱导剂药效被减弱的药物苯妥英钠肾上腺皮质激素，口服避孕药，环孢菌素，强心甙，左旋多巴，卡马西平，双香豆素。利福平糖皮质激素，洋地黄毒甙，口服避孕药，华法林，环孢菌素，维拉帕米，美托络尔苯巴比妥口服抗凝药，口服避孕药，糖皮质激素，强心甙，三环类抗抑郁药，卡马西平，甲硝唑保泰松，多西环素，苯妥英钠，灰黄霉素乙醇巴比妥类，氯磺丙脲，华法林，甲苯磺丁脲酶诱导剂引起的156酶抑制剂引起的药物相互作用酶抑制剂药效被增强的药物西米替丁华法林，苯二氮卓类，利多卡因，普萘络尔，茶碱，苯妥英，硝苯地平，维拉帕米，卡马西平，口服避孕药氯霉素双香豆素，苯妥英，利多卡因，甲苯磺丁脲，异烟肼对乙酰氨基酚，环孢菌素，华法林，苯妥英哌醋甲酯巴比妥类，双香豆素，苯妥英，扑米酮胺碘酮地高辛，一些抗心律失常药，钙拮抗药，苯妥英，华法林酶抑制剂引起的药物相互作用157（二）、药效学方面协同作用：相加增强拮抗作用：生理性或功能性竞争性拮抗化学性拮抗（二）、药效学方面158（三）、药剂学的相互作用是药物在体外发生的相互作用。两种或两种以上药物在体外相互混合时发生的物理或化学反应，使药效降低甚至产生毒性反应,称为配伍禁忌。（三）、药剂学的相互作用159（四）、联合用药原则1、联合用药要有明确指征遵循“能用一种药物就不要用两种药物的原则”，减少用药种类，提高药物的效益/风险的比值。（四）、联合用药原则1602、联合用药要有明确目的提高疗效、降低毒性、延缓耐药性的产生。3、熟悉药物药动药效学特性4、注意机体年令、性别及肝肾功能对药物相互作用影响2、联合用药要有明确目的161第二节机体方面生理、心理因素:年令、性别、昼夜节律、精神、营养状态疾病因素:机能状态、肝肾功能遗传因素:代谢酶异常机体对药物反应的变化：耐受性依赖性第二节机体方面162第三章药物不良反应和药源性疾病第三章163我国药物不良反应报告超17万127个药品被淘汰2006年全国因为注射问题药欣弗已导致10人死亡，各地还发现陆续有患者出现不良反应，联想到今年以来的“齐二药”事件、鱼腥草注射液暂停使用事件，欣弗事件的发生再次引起人们对用药安全的关注。我国药物不良反应报告超17万127个药品被淘汰1642005年全国收到各种药物不良反应报告达到十七万三千四百八十份，比上年增加了近一倍半，这个数字急剧增加，是国家加强监控的结果，但也表明了药物不良反应正越来越严重的威胁到百姓的生命安全。2005年全国收到各种药物不良反应报告达到十七万三千四百八165其实不仅是西药，中药也有不良反应。这是SFDA药品评价中心提供的数据：一些含有关木通、马兜铃、青木香、成份的中药制剂，能够引起严重的肾脏损伤；清开灵注射液能够引起过敏性休克；壮骨关节丸能够引起严重肝损伤；葛根素注射剂能够引起急性血管内溶血；莲必治注射液能够引起严重急性肾损伤的不良反应。其实不仅是西药，中药也有不良反应。这是SFDA药品评价中心提166一y一、药物不良反应的定义和分类（一）定义药物不良反应（adversedrugreactions,简称ADR）系指合格药品在正常剂量、正常用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

一y一、药物不良反应的定义和分类167（二）药物不良反应分类1、根据ADR与药物剂量关系分类A型：药理作用过强所致，与剂量有关，可以预测，发生率高，但死亡率低。如首剂效应、副作用、毒性反应、撤药反应、继发反应、后遗效应、依赖性等。（二）药物不良反应分类168B型：与药理作用完全无关的异常反应，难以预测，常规毒理学筛选难以发现，发生率低于5%，但死亡率高。如特异性反应、变态反应、致畸、致突变等。B型：与药理作用完全无关的异常反应，难以预测，常规毒理1692、根据不良反应的性质分类副作用毒性反应变态反应继发反应后遗效应停药反应特异质反应2、根据不良反应的性质分类170二、药物不良反应发生的原因（一）、A型1、药动学因素吸收药物的剂量、制剂、给药方法、胃肠道蠕动、胃肠道粘膜的吸收能力及首过消除、个体差异等。二、药物不良反应发生的原因（一）、A型171分布取决于局部血液量和药物穿透细胞膜的难易。例如经肝代谢的利多卡因，主要受肝血流的影响，当心衰、出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利多卡因的消除率也降低。分布取决于局部血液量和药物穿透细胞膜的难易。例如经肝代172药物与血浆蛋白的结合如药物与血浆蛋白结合减少，则可增加游离的药物浓度，使药效增强，以致产生A型不良反应。药物与组织结合例如氯喹对黑色素有高度亲和力，因此药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼组织中，引起视网膜变性。药物与血浆蛋白的结合如药物与血浆蛋白结合减少，则可增加173生物转化取决于基因遗传，个体之间有很大差异。例如每天给予苯妥英钠300mg，药物血浓度范围可为4～40μg/ml。当血浆浓度超过20μg/ml时，即可产生A型不良反应。生物转化取决于基因遗传，个体之间有很大差异。例如每天给174肝药酶抑制剂如氯霉素等可抑制肝微粒体酶活性而可导致某些药物的代谢减慢产生A型不良反应。代谢类型肝药酶抑制剂如氯霉素等可抑制肝微粒体酶活性而可导致某些175排泄婴儿、老人、低血容量性休克及肾脏病患者，由于肾小球滤过减少，主要经肾排泄的药物则易产生A型不良反应，其中尤以地高辛、氨基苷类和多粘菌素的毒性大的药物须特别注意。排泄婴儿、老人、低血容量性休克及肾脏病患者，由于肾小1762、药效学因素靶器官敏感性增强，受体数量和敏感性也可受其它药物的影响，例如氯贝丁酯能增加华法令对肝脏受体部位的亲和力，合用时，则可加强华法令的抗凝作用而出现A型不良反应。2、药效学因素靶器官敏感性增强，受体数量和敏感性也可受1773、联合用药不当由于联合用药时药物间的相互作用，使不良反应的发生率亦随之增高，据报告5种药并用的不良反应发生率为4.2%，6～10种为7.4%，11～15种为24.2%，16～20种为40%，21种以上达45%。3、联合用药不当由于联合用药时药物间的相互作用，使不良178（二）、

B型1、药物的因素

药品生产的制造工艺过程、赋型剂、添加剂、药物有效成份的分解产物、化学合成中产生的杂质等。2、病人的因素

（二）、

B型179第二节

药源性疾病一、药源性疾病的定义和分类（一）定义又称药物诱发性疾病，指药物引起与治疗作用无关的，并能导致机体器官组织发生功能性和（或）器质性损害的并均有相应临床经过的疾病。既包括正常用法用量下产生的不良反应，也包括因超量、超时、误服或错用等不正确使用药物所引起的疾病。

第二节

药源性疾病180（二）、药源性疾病的分类1、量效关系密切型2、量效关系不密切型3、长期用药致病型4、药后效应型（二）、药源性疾病的分类181重要脏器药源性疾病肝脏损害:红霉素、四环素、磺胺类、头孢噻吩、异烟肼、乙胺丁醇、利福平等解热镇痛抗炎药阿斯匹林、非那西汀、保泰松、羟基保泰松、吲哚美辛、布洛芬、氨基比林等。镇静催眠药巴比妥类、地西泮、肾脏损害:氨基苷类第一代头孢菌素、万古霉素类、多粘菌素类、杆菌肽类等重要脏器药源性疾病182

第二节

药物不良反应和药源性疾病的监测一、药物不良反应的因果关系评估

183药物不良反应因果关系判断标准合理的时间顺序是是是是标准肯定很可能可能可疑已知药物的反应类型是是是否去除原因可以改善是是是或否是或否再次给药可重复出现是？？？反应可有另外解释否否是否药物不良反应因果关系判断标准合理的时间顺序是1842004年3月由国家食品药品监督管理局(SFDA)和卫生部共同发布的《药品不良反应报告和监测管理办法》正式开始实施。该《办法》可操作性强，表明我国药品不良反应报告制度更趋完善。2004年3月由国家食品药品监督管理局(SFDA)和卫生部共185按照《办法》规定，药品生产、经营企业以及医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应，必要时，这些机构可以采取越级报告。而对于那些知情不报的单位，食品药品监督管理局将视情节轻重处以一千元以上三万元以下的罚款。按照《办法》规定，药品生产、经营企业以及医疗卫生机构应按186二、药物不良反应监测的方法（一）、自发呈报系统（二）、处方事件监测(PEM)（三）、医院集中监测（四）、病例对照研究（五）、队列研究（六）、记录联结和应用二、药物不良反应监测的方法187第四章特殊人群的合理用药第四章188药理学的重要任务之一是为临床合理用药提供基本原则和科学方法，以保证药物治疗的合理性和安全性。因此十分重视药物治疗的个体化,尤其重视处于不同生理条件下的特殊人群，如小儿、孕妇、哺乳期妇女及老人对药物处置的特性及对药物反应性的改变，以便正确判断和妥善处理这些特殊人群的临床用药问题。药理学的重要任务之一是为临床合理用药提供基本原则和科学方189老年人的合理用药老年人的合理用药190世界人口正呈现急速老龄化趋势。估计到目前为止，60岁以上的老人总数达到14亿，其中10亿生活在发展中国家，并以亚洲居多，老龄人口占世界总人口的比例到2050年预计将从现在的10%上升到15%，在经济发达国家，老龄人口的比例将会达到1/3。世界人口正呈现急速老龄化趋势。191*老年人口的增加，使与年龄相关疾病如高血压、冠心病、支气管炎、帕金森病、肿瘤、早老性痴呆等发生率增加*患多种疾病，使用多种药物，药物相互作用的机会也多*老龄伴随的机体各系统器官功能的衰老性改变*老年人口的增加，使与年龄相关疾病如高血压、冠心病、支气管192一、老年人药动学特点1．吸收

*胃粘膜萎缩，胃酸分泌*胃肠血流量吸收面积*胃肠运动减弱，排空减慢易出现胃肠道不良反应一、老年人药动学特点193体重减轻、体液量减少、精瘦组织脂肪组织使水溶性药物（乙醇、水杨酸盐、对乙酰氨基酚、哌替啶、地高辛、西米替丁等）Vd而脂溶性药物（巴比妥类、地西泮、硝西泮、吩噻嗪、利多卡因）Vd2．分布体重减轻、体液量减少、精瘦组织脂肪组织2．分布194*血浆蛋白含量使血中游离型药物对血浆蛋白结合率高（>85%),分布容积小（<0.15L/kg）的药物的药效明显增强*多药合用时，可发生竞争性排挤现象。如老年人单用水杨酸盐，游离型占血浆总浓度的30%，如和其它药合用可增加至50%。*血浆蛋白含量使血中游离型药物对血浆蛋白结合率高（195肝细胞数目、肝血流量、肝药酶活性均降低，药物代谢，血药浓度（如地西泮、对乙酰氨基酚、阿米替林、苯巴比妥、吗啡等），半衰期延长。使首过效应强的药物的F（如普萘洛尔、维拉帕米、拉贝洛尔、喷他佐辛等）。活性代谢产物的蓄积如苯二氮卓类、三环类抗抑郁药、抗精神病药和镇痛药3．代谢肝细胞数目、肝血流量、肝药酶活性均降低，药物代谢，血药浓196

4．排泄

肾组织萎缩、肾血流量减少，肾功能降低，使肾排泄的药物能力，半衰期延长，如氨基苷类、地高辛、苯巴比妥、磺胺药、降血糖药、乙胺丁醇，西米替丁等4．排泄197药物不良反应监测的方法课件198二、老年人药效学特点

1．敏感性增高的药物

镇静催眠药、抗精神病药、镇痛药、抗凝血药、抗组胺药、地尔硫卓、依那普利、维拉帕米、非洛地平、地高辛等。二、老年人药效学特点1992．敏感性降低的药物

心血管药物（多巴胺、异丙肾上腺素、普萘洛尔、阿托品）、降血糖药（格列本脲、甲苯磺丁脲）。2．敏感性降低的药物200三、老年人临床用药特点（一）、用药种类多（二）、用药时间长（三）、个体差异大三、老年人临床用药特点201四、老年人的药物不良反应（一）对老年人高危险药物

镇静催眠药、镇痛药、抗精神失常药、抗凝血药、非甾体类抗炎药、抗组胺药、心血管药物、肌松药、利尿药、降血糖药等。

四、老年人的药物不良反应202药物不良反应巴比妥类神志模糊、精神错乱、成瘾苯二氮卓类跌倒、骨折、精神错乱、运动障碍哌替啶神志模糊、昏迷、幻觉、氯丙嗪体位性低血压、锥体外系反应药物不良反应巴比妥类神志模糊、精神203药物与疾病相互作用疾病药物不良反应心脏传导阻滞传导阻滞β阻断药、地高辛、钙拮抗药、三环类抗抑郁药β阻断药、阿片类镇痛药呼吸抑制慢性阻塞性肺部疾病支气管收缩心力衰竭β阻断药、钙拮抗药心衰加重高血压非甾体类抗炎药血压升高直立性低血压降压药、抗精神病药、利尿药、左旋多巴、三环类抗抑郁药眩晕、跌倒、晕厥药物与疾病相互作用疾病药物204疾病药物不良反应慢性肾功能损害氨基甙类、非甾体类抗炎药急性肾功能衰竭痴呆症抗胆碱药、抗惊厥药左旋多巴、精神药物昏迷、谵妄抑郁症乙醇、苯二氮卓类、β阻断药、中枢降压药、皮质激素诱发或加重抑郁糖尿病皮质激素、利尿药血糖升高青光眼抗胆碱药青光眼加重低血钾症地高辛心脏毒性疾病药物不良反应205尿潴留疾病药物不良反应骨质疏松症皮质激素骨折消化性溃疡抗凝血药上消化道出血前列腺疾病抗胆碱药α受体激动药尿潴留疾病药物不良反应骨质206药物与药物相互作用合用的药物后果镇静催眠药、全身麻醉药、镇痛药、抗组胺药、苯二氮卓类中枢抑制加重吩噻嗪类、降压药血压下降抗胆碱药、三环类抗抑郁药、抗组胺药抗胆碱作用增强华法林与阿司匹林、呋塞米、磺胺甲恶唑、西米替丁、甲硝唑、奥美拉唑抗凝作用增强甚至出血药物与药物相互作用合用的药物207合用的药物后果华法林与巴比妥类、卡马西平、利福平抗凝作用减弱地高辛与胺碘酮、地尔硫卓、维拉帕米、普鲁帕酮、利尿药、皮质激素地高辛毒性增加β受体阻断药地高辛、地尔硫卓、维拉帕米心动过缓、仃搏氯丙嗪、降压药、利尿药体位性低血压降血糖药合用低血糖合用的药物后果华法林与巴比208五、老年人用药原则1．明确诊断，对症下药2．权衡药物治疗利弊，选用药物3．注意多药合用的临床效果及药物禁忌证4．应用最少药物和最低有效量5．药物剂量个体化6．提高老年人对药物治疗依从性五、老年人用药原则209小儿的合理用药小儿的合理用药210特点器官功能未发育完全自身内环境稳定调节能力差特点器官功能未发育完全211一、小儿药代动力学1．吸收缓慢而不规则,新生儿不适合皮下注射，也避免肌肉注射，对重病婴儿应静脉注射，注意药物的渗透压。一、小儿药代动力学2122.分布分布容积大小儿的体液占体重比例较成人高（新生儿80%，成人为55%）。因此药物的分布容积大,使药物的作用减弱,消除减慢。2.分布213脂肪含量低使脂溶性药物（地西泮和苯巴比妥等）Vd小，血中药物浓度升高，易出现毒性反应。脑与身体比例较成人大，加上血脑屏障发育尚未完善，使脂溶性药物如全身麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及游离胆红素等易分布入CNS。脂肪含量低使脂溶性药物（地西泮和苯巴比妥等）Vd小，214蛋白结合率低使血浆游离药物浓度升高，使药物或毒性增加。如茶碱治疗小儿哮喘的浓度为10-20mg/L，而早产儿的治疗浓度只需6.6～11mg/L。血脑屏障发育不全蛋白结合率低215

新生儿和成人血浆蛋白结合率比较（%）

药物新生儿成人氨苄西林1018对乙酰氨基酚3748利多卡因2070吗啡4666苯巴比妥3251苯妥英钠8090普萘洛尔6093茶碱3656新生儿和成人血浆蛋白结合率比较（%）药物2163.代谢氯霉素-“灰婴综合征”。诱导剂、抑制剂产前母体或新生儿用苯巴比妥，防治新生儿核黄疸。个体差异大3.代谢21