离子通道型受体课件

第七章受体与信号转导第一节受体与信号转导概述受体(receptor)是指能与配体结合并能传递信息,引起效应的细胞成分,它是存在于细胞膜上或细胞质内的蛋白质大分子。

受体由两部分组成：①接受部分(receptor),其功能是与递质、激素和药物等配体特异地结合;②效应部分(effector),它起换能作用。

受体的特性:

①饱和性:由于受体数量有限,它与配体的结合在剂量-反应曲线上有饱和现象;②特异性:受体分子能准确地识别配体及化学结构类似的物质,具高度立体特异性;③可逆性:配体与受体结合位点的结合多数通过离子键、氢键或分子间引力作用进行,因此是可逆的。第七章受体与信号转导第一节受体与信号转导概述1第二节受体的种类与结构根据结构和信号转导通路受体分为三类:

①离子通道型受体：由配体结合部位与离子通道构成,由4－5个亚基组成,递质与受体结合后离子通道很快打开,产生快速生理反应,故称快速非酶受体,如Ach,GABA,谷氨酸和甘氨酸等可逆的受体;②G蛋白偶联型受体：膜外配体结合后转化为内侧G蛋白活化,再通过第二信使或效应蛋白的磷酸化起作用,传递速度很慢;③与酶相关的单跨膜受体:具有酶活性,受体结合不需要通过G蛋白偶联,如心钠肽、脑钠肽等。④转录调节因子受体：又称为核受体，其配体包括类固醇激素等脂溶性激素，如糖皮质激素受体、雌激素受体等其脂溶性的配体可自由穿膜来激活受体。第二节受体的种类与结构2第三节离子通道型受体离子通道型受体是各种受体中反应最迅速的,主要是因为受体本身即为离子通道．当配体与受体结合时，离子通道开放，细胞膜对离子的选择通透性增加，从而引起细胞膜兴奋性的快速改变。根据亚基结构的不同，离子通道型受体又可以分为数个亚类，最常见的包括Cys—环受体亚类、谷氨酸门控的阳离子通道、环核苷酸受体相关离子通道、上皮钠通道相关离子通道和内向整流钾通道相关离子通道等。在生理条件下，离子通道型受体介导的快速电信号在突触的信号传递和整合中起到至关重要的作用，如兴奋性突触后电位(EPSP)和抑制性突触后电位(IPSP)。第三节离子通道型受体离子通道型受体是各种受体中反应最迅速3一、离子通道型受体分类

以受体的结构作为指标，离子通道型受体可以分为8个亚类，其中最为常见的5个亚类。1．Cys—环受体亚类主要包括nAChR、5－羟色氨受体3型(5-HT3R)、GABAAR和GlyR等。最初该类受体被称为配体门控离子通道超家族(LGICs)，但该命名过于含糊，现在根据其结构的共有特征命名为Cys—环(Cys-loop)受体亚类。它们的配体来源于细胞外，如ACh、5-HT、GABA及甘氨酸(Gly)等。2．谷氨酸门控的阳离子通道该亚类就是大家所熟知的离子型谷氨酸受体(iGluRs)家族，主要包括3种受体：N—甲基—D—门冬氨酸受体(NMDAR)，(：It!--氨基-3-羧基-5-甲基异恶唑-4-丙酸受体(AMPAR)和海人藻酸受体(KAR)，后2种受体通常又合称为非NMDARo这些受体内源性的配体即为胞外的谷氨酸；该类受体主要是非选择性的阳离子通道，但NMDAR对钙离子的通透性较高，而非NMDAR则对钙离子的通透性较低。一、离子通道型受体分类以受体的结构作为指标，离子通道型受体43．环核苷酸受体相关离子通道该亚类主要包括环核苷酸受体(如HCN和CNG通道)、IP3受体(IP3R)和Ryanodine受体(RyR)。它们的配体主要来自胞内，如cAMP、cGMP、IP、等。4．上皮钠通道相关离子通道该类通道包括ASICs、FMRF肽门控离子通道、ATP受体(P2x)等。它们的配体分别来自胞外酸、神经肽、ATP等。5．内向整流钾通道相关离子通道该亚类通道主要包括G蛋白偶联的内向整流钾通道(GIRK)和ATP关闭的内向整流钾通道(KATP)。它们的配体分别是胞内G蛋白的betay亚单位和ATP。3．环核苷酸受体相关离子通道5二、离子通道型受体介导的快速信号传递

离子通道型受体是神经元将胞外或胞内化学信号转化为电效应，即神经元兴奋性改变的最直接和最有效的途径。其他细胞上也有细胞间信号传递分子的受体，也能够把这些信号转变成生物学效应、不同的是，神经元的生物学效应通常表现为电压变化，并最终影响神经递质的释放，从而使信号能够在多神经元通路中从—个神经元传递到另—个神经元。离子通道型受体作用机制的重要特征是，受体的激活(即通道的开放’)依赖于配体和受体的持续结合—正如前面所提到的那样，受体的激活是可逆过程，一旦受体不再与配体结合，通道即恢复到静息状态。由此可以看出，离子通道型受体可以介导信号传递的快速启动和快速恢复。根据通道对离子的选择性，可以将离子通道型受体分为阳离子通道和阴离子通道两大类，通道对不同离子的选择性是由通道内部被称为选择性过滤器的结构决定的。此外，通道口的电荷分布对离子选择性有着重要影响，如阳离子通道入门处的氨基酸残基多带负电荷；反之，阴离子通道则多带正电荷。二、离子通道型受体介导的快速信号传递离子通道型受体是神经元6三、离子通道型受体举例：NMDAR、GlyR和ASICs

1．NMDARNMDAR是谷氨酸门控阳离子通道的—个亚型。目前已鉴定的NMDAR的亚基有7种。即NRl、NR2A、2B、2C、2D、NR3A和3B。在体的NMDAR被认为是由2个NRl和2个NR2形成的四聚体通道。NMDAR内源性激动剂有谷氨酸和门冬氨酸等。麻醉药氯胺酮(ketamine)、抗惊厥药MK-801等是NMDAR的非竞争性颉颃剂，这类药物属于“开放性通道阻断剂”(open--Channelblocker)，作用于对膜电位敏感的NMDAR通道内部。NMDAR几乎参与了神经系统所有重要的功能，如突触可塑性、学习记忆等勺同时，NMDAR通道的过度激活可导致—系列病理状态，引起神经元损伤。

三、离子通道型受体举例：NMDAR、GlyR和ASICs72．GlyRGlv广泛分布于CNS，在脊髓特别是灰质前角中含量最高，其次为延脑和脑桥，在高级脑区如大脑和小脑叶中含量较低：Glv通过与突触后膜的GlyR结合而起作用；GlyR属于Cys—环受体亚类中的—·员，它通常是由跨膜多肽亚基围成的—个完整的五聚体Cl－通道复合物。GIyR是Cl－通道，通常介导抑制性突触传递。它在哺乳动物CNS的反射活动、随意运动调节和感觉信号的处理中均十分重要。GlyR介导的抑制性突触后电流(IPSC)具有快速激活和失活的特性。

2．GlyRGlv广泛分布于CNS，在脊髓特别是灰质前角中含83．ASICs组织酸化是生理和病理下常见的现象。神经元可以通过ASICs来感受细胞周围的pH的降低；ASICs是属于上皮钠通道相关通道家族的一个成员，它是由细胞外酸直接激活的阳离子通道，主要通透Na’，对K’和Ca”具有较低的通透性，通道可被amiloride阻断。ASICs在体内分布广泛，在背根神经节(DRG)、脑和脊髓中均有表达，但其不同亚基存在着分布特异性。如ASICla和ASIC2b在脑、脊髓和DRG中均有表达，而ASIClb和ASIC3却特异存在于DRG中，ASIC2a则主要在CNS中有表达。通过基因敲除等手段发现ASICs功能复杂，在触觉、痛觉、酸味觉、学习记忆以及一些病理反应如脑缺血、癫痫等生理、病理过程中发挥着重要作用。3．ASICs组织酸化是生理和病理下常见的现象。神经元可以通9第四节G蛋白偶联受体（GPCR）G蛋白偶联受体是一个膜蛋白家族。受体是球状糖蛋白,其结构基础是由亲水环连接在一起的7条跨膜全长的疏水螺旋组成的束，糖基化的N末端位于膜的外表面,C末端位于细胞质面(右图)。N末端、C末端和细胞质面连接5和6跨膜段的环变异最大,是受体结构的不同区域和执行不同功能的位置。G蛋白偶联受体与配体结合有两种模式:①小的疏水性正离子型配体，如视蛋白等;②大的糖蛋白类配体，如黄体激素等。受体与G蛋白结合的部位有连接跨膜段3和4的短第二环及5和6大环上的5-20个氨基酸，还有连接7的C末端胞质面区域。这些关键区的正电荷浓度对调节GTP/GDP转换很重要。每一种G蛋白偶联受体都有多种形式、多种异构体，它们是在不同组织、不同分化阶段表达出来的。不同亚型的优点是在不同组织和细胞中，单一激动剂可激活不同G蛋白而引发不同的第二信使反应。第四节G蛋白偶联受体（GPCR）G蛋白偶联10第五节第二信使系统

一.cAMP信使系统环腺苷酸(cAMP)广泛分布于神经系统,它能影响神经元电信号的发放。cAMP激活靶细胞中专一性的蛋白激酶，后者催化磷酸基团掺入神经元膜上专一性蛋白，改变膜对离子的通透性，进而改变靶细胞的兴奋水平，达到传递动作电位的目的；另一方面活性的蛋白激酶作用于核蛋白，使之磷酸化，这可能与长期记忆有关。cAMP作为第二信使的作用机制为(下图左排)：

⑴在递质与受体结合时腺苷酸环化酶被激活成为活化的A-环化酶.

⑵在活化的A-环化酶催化下ATP变为cAMP。⑶在cAMP作用下蛋白激酶被激活。⑷活性蛋白激酶一方面使膜蛋白磷酸化，改变膜对离子的通透性，传递动作电位，另外使核蛋白磷酸化，产生长期记忆。第五节第二信使系统一.cAMP信使系统11二.cGMP信使系统

环鸟苷酸(cGMP)在细胞内的水平比cAMP低得多,在可兴奋组织中起某种特异的调节作用。cGMP可调节脊椎动物视网膜光电转换机制。把光信息从视紫红质传递到钠通道的第二信使是cGMP。在黑暗中cGMP保持较高水平，它提高鸟苷环化酶(GC)合成,经磷酸二脂酶水解。cGMP直接与外段上的钠通道结合,使之开放,Na+,Ca2+和Mg2+持续进入外段,形成暗电流;对光敏感的视紫红质是G蛋白偶联受体,活化的视紫红质激活G蛋白的G1,G1又激活cGMP磷酸二脂酶,该酶则迅速水解cGMP,降低cGMP浓度,使钠通道关闭,视杆超极化。这种超极化电位，就是光感受器电位。从羊的光感受器提纯cGMP门控钠通道,得到分子量7.9×104的通道蛋白,具有4-6个跨膜螺旋。将其在爪蟾卵母细胞表达,出现cGMP门控钠通道,其特性为光感受器通道。另外,cGMP还是小脑浦顷野细胞内的第二信使,它还可以调节平滑肌的肌张力。二.cGMP信使系统环鸟苷酸(cGMP)在细胞12三、肌醇三磷酸和二酰基甘油信使系统

肌醇磷脂(PI),PI代谢产生肌醇三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)。IP3可溶于水,作用于内质网上受体使钙库内Ca2+流向细胞内,细胞内Ca2+浓度升高触发一系列反应。DAG由甘油和两个脂肪酸组成,它很快被降解为不饱和的甘油二酯(DG)和花生四烯酸。后者可用于合成前列腺素,DG可激活蛋白激酶C,使靶蛋白磷酸化。一部分DAG可直接加入新合成的PI中。蛋白激酶C(PKC)广泛存在于各种细胞中,它可被IP3调控的Ca2+激活也可与cAMP和钙/调钙素依赖性激酶II作用。PKC的激活必然伴有它与膜的结合，这与PKC磷酸化的蛋白为膜蛋白有关。PKC参与调节一系列广泛的生理功能。三、肌醇三磷酸和二酰基甘油信使系统13四.一氧化氮

许多证据表明一氧化氮(NO)有多种生理功能。如免疫系统通过NO消灭病原体;血管内皮细胞通过释放NO使血管扩张;NO在神经系统中起递质和逆行信使的作用等。1977年发现NO能激活小鼠大脑皮质匀浆可溶性鸟苷酸环化酶。后又发现成神经细胞瘤中一种能激活鸟苷酸环化酶的小分子物质为L-精氨酸(L-Arg)。1988年发现兴奋性氨基酸NMDA可使大鼠小脑细胞cAMP水平升高，而这种升高可被L-Arg加强，被L-NMMA拮抗。目前认为细胞内可溶性鸟苷酸环化酶的激活可能是NO发挥作用的主要机制。可溶性鸟苷酸环化酶是NO受体，而前者是一种异二聚体，其两个亚单位必须同时表达才能被NO激活并具催化活性。可溶性鸟苷酸环化酶的全酶包括血红素，NO与血红素卟啉环中的Fe2+结合，将铁拉出平面，改变酶构型，使酶处于激活状态。NO可很快扩散，生物半衰期比一般经典递质长，它很可能作为一种慢突触传导的传递物质，在学习记忆过程中突触的可塑性起重要作用。NO可能作为一种突触逆行传递物质，从突触后释放出来，扩散到突触前终末。NO可与超氧化自由基反应生成过氧亚硝酸或羟基自由基，直接导致蛋白质、核酸及脂质膜损伤；通过激活鸟苷酸环化酶生成cGMP，导致释放多巴胺。NO在神经系统中的作用有两方面：

一是在信息传递中可以作为神经递质或逆行信使起作用；二是通过与超氧化自由基作用，对神经细胞有一定毒性作用。四.一氧化氮许多证据表明一氧化氮(NO)有多种14五.效应蛋白的磷酸化和脱磷酸化蛋白质的功能水平取决于磷酸化过程,磷酸化程度是磷酸化与脱磷酸化两个过程的结果:蛋白激酶催化磷酸化过程;蛋白磷酸酶催化脱磷酸化过程。磷酸酶分两类:一类使磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸脱磷酸化;另一类使磷酸酪氨酸脱磷酸化。丝/苏氨酸特异磷酸酶又分为蛋白磷酸酶1,蛋白磷酸酶2A、2B和2C。其活力是由催化亚单位决定的。蛋白磷酸酶1，2A和2B的催化亚单位约有40%的氨基酸完全相同，它们是同一个基因族的成员；磷酸酶2C与它们无顺序同源性，是另一个基因族编码。细胞内蛋白磷酸酶1的催化亚单位结合大分子靶亚单位活性被抑制；在胞质内它以非活性状态与抑制素-2结合。当靶亚单位或抑制素-2经不同第二信使调节的蛋白激酶磷酸化，磷酸酶催化亚单位活性被释放，这实际是cAMP经PKA对磷酸化酶的间接抑制。磷酸酶2B又称钙神经素，它受钙/调钙蛋白的调节，约占脑总蛋白的1%，其底物特异性很强。许多经钙神经素脱磷酸的蛋白被PKA磷酸化。钙激活钙神经素后，间接的激活磷酸酶1，因而减少PKA及其它蛋白激酶的功能。cAMP与钙神经素相互抗拮。五.效应蛋白的磷酸化和脱磷酸化蛋白质的功能水平取15第六节受体间相互作用受体所介导的信号转导是细胞间信息交流的重要途径之一。离子通道受体和G蛋白偶联受体的信号转导的信号通路非常复杂。同时，这些信号通路的调节又是非常精细的，其中最为重要的是受体之间的相互作用，或者称为受体间的对话(cross—talk)。这种对话可以发生在多个层次上，如受体与受体间可以实现受体蛋白分子间的直接相互作用，也可以在信号转导通路的各个环节上相互调节，发生间接的相互作用。受体间的相互作用在调节受体所介导的功能如神经元兴奋性和决定突触效能等方面具有重要作用。

第六节受体间相互作用受体所介导的信号转导是细胞间信息交流16一、GPCR与GPCR之间的对话(—)直接相互作用受体间直接相互作用是—个受体信号影响另一个受体信号转导的最简单方式。—系列证据表明—些不同的GPCR之间或同种GPCR的不同亚型间能形成功能性寡聚体。显然，寡聚体的形成需要受体间接的相互作用。尽管这种寡聚化作用的机制仍不清楚，但如同酪氨酸蛋白激酶受体家族在激活时能形成二聚体—样，其功能肯定是参与了受体的信号转导。同种受体不同亚型形成异二聚体的典型例子是GABAB(1／2)受体。当GABAB(1)或(GABAB(2)受体分别单独表达时均不能形成功能性受体，而当它们共表达时则具有功能，其偶联的G蛋白通路可调制CIRK。另外，最近有证据表明不同的GPCR也可以通过直接的蛋白相互作用而形成异聚体。其结果是使结合在其中—个受体上的配体能影响另一受体对配体的亲和力和效能，或者影响了另一受体与G蛋白的偶联。在CNS中，腺苷和多巴胺受体间的相互作用是受体异二聚化的典型例子。

一、GPCR与GPCR之间的对话(—)直接相互作用17(二)间接相互作用尽管GPCR间的直接相互作用是近些年大家所更为关注的受体调节的方式，但是传统意义上的受体对话通常被认为是发生在G蛋㈠及其车专导通路的水平。信号通路下游活化的蛋白激酶(如PKA、PKC)对受体和效应器的磷酸化作用，是产生众多(GPCR对话的部位。正是因为这样，受体在转导通路水平上的对话因G蛋白的不同而相当复杂。

(二)间接相互作用尽管GPCR间的直接相互作用是近些年大家所18二、GPCR与离子通道型受体之间的对话GPCR与离子通道型受体之间可以通过受体之间物理作用而直接对话，或通过G蛋白的信号通路调节离子通道受体。最新的研究表明，在大鼠海马神经元和转染的HEK293细胞中，D5受体与GABAAR间的对话可以通过直接的蛋白—蛋白相互作用来实现。

二、GPCR与离子通道型受体之间的对话GPCR与离子通道型受19三、离子通道型受体与离子通道型受体之间的对话离子通道型受体之间也可以发生直接或间接的对话。由于离子通道型受体通常不偶联胞内的PKA和PKC通路，所以间接对话一般是通过Ca2＋／CaM及其下游分子来实现的。如在大鼠脊髓背角神经元上的研究发现，激活AMPAR和NMDAR均能增强Glv电流。当用无Ca2＋外液、CaM的抑制剂CPZ或CaMKⅡ的抑制剂KN-62处理时，这种增强效应被取消。而在CaN抑制剂FK-506等的作用下，该增强效应不能恢复。这些结果说明在脊髓背角神经元上，AMPAR和NMDAR可以通过Ca2＋一CaM—CaMKⅡ和Ca2＋一CaM—CaN协同调节GlyR的功能。尽管离子通道受体间的直接物理相互作用到目前仍没有明确的报道，但是近几年的研究表明离子通道受体间确实可以通过非胞内信号转导系统的机制实现快速的相互作用，如P2X受体与nAChR、5—HT3R以及GABAAR之间分别存在交互抑制。此外，NMDAR和AMPAR之间也有交抑制作用。可以推测，机体可通过受体间的相互作用来调节神经系统兴奋性的平衡。

三、离子通道型受体与离子通道型受体之间的对话离子通道型受体之20离子通道型受体课件21离子通道型受体课件22离子通道型受体课件23离子通道型受体课件24离子通道型受体课件25

TheEnd！TheEnd！26第七章受体与信号转导第一节受体与信号转导概述受体(receptor)是指能与配体结合并能传递信息,引起效应的细胞成分,它是存在于细胞膜上或细胞质内的蛋白质大分子。

受体由两部分组成：①接受部分(receptor),其功能是与递质、激素和药物等配体特异地结合;②效应部分(effector),它起换能作用。

受体的特性:

①饱和性:由于受体数量有限,它与配体的结合在剂量-反应曲线上有饱和现象;②特异性:受体分子能准确地识别配体及化学结构类似的物质,具高度立体特异性;③可逆性:配体与受体结合位点的结合多数通过离子键、氢键或分子间引力作用进行,因此是可逆的。第七章受体与信号转导第一节受体与信号转导概述27第二节受体的种类与结构根据结构和信号转导通路受体分为三类:

①离子通道型受体：由配体结合部位与离子通道构成,由4－5个亚基组成,递质与受体结合后离子通道很快打开,产生快速生理反应,故称快速非酶受体,如Ach,GABA,谷氨酸和甘氨酸等可逆的受体;②G蛋白偶联型受体：膜外配体结合后转化为内侧G蛋白活化,再通过第二信使或效应蛋白的磷酸化起作用,传递速度很慢;③与酶相关的单跨膜受体:具有酶活性,受体结合不需要通过G蛋白偶联,如心钠肽、脑钠肽等。④转录调节因子受体：又称为核受体，其配体包括类固醇激素等脂溶性激素，如糖皮质激素受体、雌激素受体等其脂溶性的配体可自由穿膜来激活受体。第二节受体的种类与结构28第三节离子通道型受体离子通道型受体是各种受体中反应最迅速的,主要是因为受体本身即为离子通道．当配体与受体结合时，离子通道开放，细胞膜对离子的选择通透性增加，从而引起细胞膜兴奋性的快速改变。根据亚基结构的不同，离子通道型受体又可以分为数个亚类，最常见的包括Cys—环受体亚类、谷氨酸门控的阳离子通道、环核苷酸受体相关离子通道、上皮钠通道相关离子通道和内向整流钾通道相关离子通道等。在生理条件下，离子通道型受体介导的快速电信号在突触的信号传递和整合中起到至关重要的作用，如兴奋性突触后电位(EPSP)和抑制性突触后电位(IPSP)。第三节离子通道型受体离子通道型受体是各种受体中反应最迅速29一、离子通道型受体分类

以受体的结构作为指标，离子通道型受体可以分为8个亚类，其中最为常见的5个亚类。1．Cys—环受体亚类主要包括nAChR、5－羟色氨受体3型(5-HT3R)、GABAAR和GlyR等。最初该类受体被称为配体门控离子通道超家族(LGICs)，但该命名过于含糊，现在根据其结构的共有特征命名为Cys—环(Cys-loop)受体亚类。它们的配体来源于细胞外，如ACh、5-HT、GABA及甘氨酸(Gly)等。2．谷氨酸门控的阳离子通道该亚类就是大家所熟知的离子型谷氨酸受体(iGluRs)家族，主要包括3种受体：N—甲基—D—门冬氨酸受体(NMDAR)，(：It!--氨基-3-羧基-5-甲基异恶唑-4-丙酸受体(AMPAR)和海人藻酸受体(KAR)，后2种受体通常又合称为非NMDARo这些受体内源性的配体即为胞外的谷氨酸；该类受体主要是非选择性的阳离子通道，但NMDAR对钙离子的通透性较高，而非NMDAR则对钙离子的通透性较低。一、离子通道型受体分类以受体的结构作为指标，离子通道型受体303．环核苷酸受体相关离子通道该亚类主要包括环核苷酸受体(如HCN和CNG通道)、IP3受体(IP3R)和Ryanodine受体(RyR)。它们的配体主要来自胞内，如cAMP、cGMP、IP、等。4．上皮钠通道相关离子通道该类通道包括ASICs、FMRF肽门控离子通道、ATP受体(P2x)等。它们的配体分别来自胞外酸、神经肽、ATP等。5．内向整流钾通道相关离子通道该亚类通道主要包括G蛋白偶联的内向整流钾通道(GIRK)和ATP关闭的内向整流钾通道(KATP)。它们的配体分别是胞内G蛋白的betay亚单位和ATP。3．环核苷酸受体相关离子通道31二、离子通道型受体介导的快速信号传递

离子通道型受体是神经元将胞外或胞内化学信号转化为电效应，即神经元兴奋性改变的最直接和最有效的途径。其他细胞上也有细胞间信号传递分子的受体，也能够把这些信号转变成生物学效应、不同的是，神经元的生物学效应通常表现为电压变化，并最终影响神经递质的释放，从而使信号能够在多神经元通路中从—个神经元传递到另—个神经元。离子通道型受体作用机制的重要特征是，受体的激活(即通道的开放’)依赖于配体和受体的持续结合—正如前面所提到的那样，受体的激活是可逆过程，一旦受体不再与配体结合，通道即恢复到静息状态。由此可以看出，离子通道型受体可以介导信号传递的快速启动和快速恢复。根据通道对离子的选择性，可以将离子通道型受体分为阳离子通道和阴离子通道两大类，通道对不同离子的选择性是由通道内部被称为选择性过滤器的结构决定的。此外，通道口的电荷分布对离子选择性有着重要影响，如阳离子通道入门处的氨基酸残基多带负电荷；反之，阴离子通道则多带正电荷。二、离子通道型受体介导的快速信号传递离子通道型受体是神经元32三、离子通道型受体举例：NMDAR、GlyR和ASICs

1．NMDARNMDAR是谷氨酸门控阳离子通道的—个亚型。目前已鉴定的NMDAR的亚基有7种。即NRl、NR2A、2B、2C、2D、NR3A和3B。在体的NMDAR被认为是由2个NRl和2个NR2形成的四聚体通道。NMDAR内源性激动剂有谷氨酸和门冬氨酸等。麻醉药氯胺酮(ketamine)、抗惊厥药MK-801等是NMDAR的非竞争性颉颃剂，这类药物属于“开放性通道阻断剂”(open--Channelblocker)，作用于对膜电位敏感的NMDAR通道内部。NMDAR几乎参与了神经系统所有重要的功能，如突触可塑性、学习记忆等勺同时，NMDAR通道的过度激活可导致—系列病理状态，引起神经元损伤。

三、离子通道型受体举例：NMDAR、GlyR和ASICs332．GlyRGlv广泛分布于CNS，在脊髓特别是灰质前角中含量最高，其次为延脑和脑桥，在高级脑区如大脑和小脑叶中含量较低：Glv通过与突触后膜的GlyR结合而起作用；GlyR属于Cys—环受体亚类中的—·员，它通常是由跨膜多肽亚基围成的—个完整的五聚体Cl－通道复合物。GIyR是Cl－通道，通常介导抑制性突触传递。它在哺乳动物CNS的反射活动、随意运动调节和感觉信号的处理中均十分重要。GlyR介导的抑制性突触后电流(IPSC)具有快速激活和失活的特性。

2．GlyRGlv广泛分布于CNS，在脊髓特别是灰质前角中含343．ASICs组织酸化是生理和病理下常见的现象。神经元可以通过ASICs来感受细胞周围的pH的降低；ASICs是属于上皮钠通道相关通道家族的一个成员，它是由细胞外酸直接激活的阳离子通道，主要通透Na’，对K’和Ca”具有较低的通透性，通道可被amiloride阻断。ASICs在体内分布广泛，在背根神经节(DRG)、脑和脊髓中均有表达，但其不同亚基存在着分布特异性。如ASICla和ASIC2b在脑、脊髓和DRG中均有表达，而ASIClb和ASIC3却特异存在于DRG中，ASIC2a则主要在CNS中有表达。通过基因敲除等手段发现ASICs功能复杂，在触觉、痛觉、酸味觉、学习记忆以及一些病理反应如脑缺血、癫痫等生理、病理过程中发挥着重要作用。3．ASICs组织酸化是生理和病理下常见的现象。神经元可以通35第四节G蛋白偶联受体（GPCR）G蛋白偶联受体是一个膜蛋白家族。受体是球状糖蛋白,其结构基础是由亲水环连接在一起的7条跨膜全长的疏水螺旋组成的束，糖基化的N末端位于膜的外表面,C末端位于细胞质面(右图)。N末端、C末端和细胞质面连接5和6跨膜段的环变异最大,是受体结构的不同区域和执行不同功能的位置。G蛋白偶联受体与配体结合有两种模式:①小的疏水性正离子型配体，如视蛋白等;②大的糖蛋白类配体，如黄体激素等。受体与G蛋白结合的部位有连接跨膜段3和4的短第二环及5和6大环上的5-20个氨基酸，还有连接7的C末端胞质面区域。这些关键区的正电荷浓度对调节GTP/GDP转换很重要。每一种G蛋白偶联受体都有多种形式、多种异构体，它们是在不同组织、不同分化阶段表达出来的。不同亚型的优点是在不同组织和细胞中，单一激动剂可激活不同G蛋白而引发不同的第二信使反应。第四节G蛋白偶联受体（GPCR）G蛋白偶联36第五节第二信使系统

一.cAMP信使系统环腺苷酸(cAMP)广泛分布于神经系统,它能影响神经元电信号的发放。cAMP激活靶细胞中专一性的蛋白激酶，后者催化磷酸基团掺入神经元膜上专一性蛋白，改变膜对离子的通透性，进而改变靶细胞的兴奋水平，达到传递动作电位的目的；另一方面活性的蛋白激酶作用于核蛋白，使之磷酸化，这可能与长期记忆有关。cAMP作为第二信使的作用机制为(下图左排)：

⑴在递质与受体结合时腺苷酸环化酶被激活成为活化的A-环化酶.

⑵在活化的A-环化酶催化下ATP变为cAMP。⑶在cAMP作用下蛋白激酶被激活。⑷活性蛋白激酶一方面使膜蛋白磷酸化，改变膜对离子的通透性，传递动作电位，另外使核蛋白磷酸化，产生长期记忆。第五节第二信使系统一.cAMP信使系统37二.cGMP信使系统

环鸟苷酸(cGMP)在细胞内的水平比cAMP低得多,在可兴奋组织中起某种特异的调节作用。cGMP可调节脊椎动物视网膜光电转换机制。把光信息从视紫红质传递到钠通道的第二信使是cGMP。在黑暗中cGMP保持较高水平，它提高鸟苷环化酶(GC)合成,经磷酸二脂酶水解。cGMP直接与外段上的钠通道结合,使之开放,Na+,Ca2+和Mg2+持续进入外段,形成暗电流;对光敏感的视紫红质是G蛋白偶联受体,活化的视紫红质激活G蛋白的G1,G1又激活cGMP磷酸二脂酶,该酶则迅速水解cGMP,降低cGMP浓度,使钠通道关闭,视杆超极化。这种超极化电位，就是光感受器电位。从羊的光感受器提纯cGMP门控钠通道,得到分子量7.9×104的通道蛋白,具有4-6个跨膜螺旋。将其在爪蟾卵母细胞表达,出现cGMP门控钠通道,其特性为光感受器通道。另外,cGMP还是小脑浦顷野细胞内的第二信使,它还可以调节平滑肌的肌张力。二.cGMP信使系统环鸟苷酸(cGMP)在细胞38三、肌醇三磷酸和二酰基甘油信使系统

肌醇磷脂(PI),PI代谢产生肌醇三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)。IP3可溶于水,作用于内质网上受体使钙库内Ca2+流向细胞内,细胞内Ca2+浓度升高触发一系列反应。DAG由甘油和两个脂肪酸组成,它很快被降解为不饱和的甘油二酯(DG)和花生四烯酸。后者可用于合成前列腺素,DG可激活蛋白激酶C,使靶蛋白磷酸化。一部分DAG可直接加入新合成的PI中。蛋白激酶C(PKC)广泛存在于各种细胞中,它可被IP3调控的Ca2+激活也可与cAMP和钙/调钙素依赖性激酶II作用。PKC的激活必然伴有它与膜的结合，这与PKC磷酸化的蛋白为膜蛋白有关。PKC参与调节一系列广泛的生理功能。三、肌醇三磷酸和二酰基甘油信使系统39四.一氧化氮

许多证据表明一氧化氮(NO)有多种生理功能。如免疫系统通过NO消灭病原体;血管内皮细胞通过释放NO使血管扩张;NO在神经系统中起递质和逆行信使的作用等。1977年发现NO能激活小鼠大脑皮质匀浆可溶性鸟苷酸环化酶。后又发现成神经细胞瘤中一种能激活鸟苷酸环化酶的小分子物质为L-精氨酸(L-Arg)。1988年发现兴奋性氨基酸NMDA可使大鼠小脑细胞cAMP水平升高，而这种升高可被L-Arg加强，被L-NMMA拮抗。目前认为细胞内可溶性鸟苷酸环化酶的激活可能是NO发挥作用的主要机制。可溶性鸟苷酸环化酶是NO受体，而前者是一种异二聚体，其两个亚单位必须同时表达才能被NO激活并具催化活性。可溶性鸟苷酸环化酶的全酶包括血红素，NO与血红素卟啉环中的Fe2+结合，将铁拉出平面，改变酶构型，使酶处于激活状态。NO可很快扩散，生物半衰期比一般经典递质长，它很可能作为一种慢突触传导的传递物质，在学习记忆过程中突触的可塑性起重要作用。NO可能作为一种突触逆行传递物质，从突触后释放出来，扩散到突触前终末。NO可与超氧化自由基反应生成过氧亚硝酸或羟基自由基，直接导致蛋白质、核酸及脂质膜损伤；通过激活鸟苷酸环化酶生成cGMP，导致释放多巴胺。NO在神经系统中的作用有两方面：

一是在信息传递中可以作为神经递质或逆行信使起作用；二是通过与超氧化自由基作用，对神经细胞有一定毒性作用。四.一氧化氮许多证据表明一氧化氮(NO)有多种40五.效应蛋白的磷酸化和脱磷酸化蛋白质的功能水平取决于磷酸化过程,磷酸化程度是磷酸化与脱磷酸化两个过程的结果:蛋白激酶催化磷酸化过程;蛋白磷酸酶催化脱磷酸化过程。磷酸酶分两类:一类使磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸脱磷酸化;另一类使磷酸酪氨酸脱磷酸化。丝/苏氨酸特异磷酸酶又分为蛋白磷酸酶1,蛋白磷酸酶2A、2B和2C。其活力是由催化亚单位决定的。蛋白磷酸酶1，2A和2B的催化亚单位约有40%的氨基酸完全相同，它们是同一个基因族的成员；磷酸酶2C与它们无顺序同源性，是另一个基因族编码。细胞内蛋白磷酸酶1的催化亚单位结合大分子靶亚单位活性被抑制；在胞质内它以非活性状态与抑制素-2结合。当靶亚单位或抑制素-2经不同第二信使调节的蛋白激酶磷酸化，磷酸酶催化亚单位活性被释放，这实际是cAMP经PKA对磷酸化酶的间接抑制。磷酸酶2B又称钙神经素，它受钙/调钙蛋白的调节，约占脑总蛋白的1%，其底物特异性很强。许多经钙神经素脱磷酸的蛋白被PKA磷酸化。钙激活钙神经素后，间接的激活磷酸酶1，因而减少PKA及其它蛋白激酶的功能。cAMP与钙神经素相互抗拮。五.效应蛋白的磷酸化和脱磷酸化蛋白质的功能水平取41第六节受体间相互作用受体所介导的信号转导是细胞间信息交流的重要途径之一。离子通道受体和G蛋白偶联受体的信号转导的信号通路非常复杂。同时，这些信号通路的调节又是非常精细的，其中最为重要的是受体之间的相互作用，或者称为受体间的对话(cross—talk)。这种对话可以发生在多个