晚期头颈部鳞癌的内科治疗课件

晚期头颈部鳞癌的内科治疗湖北省肿瘤医院内科于丁

晚期头颈部鳞癌的内科治疗湖北省肿瘤医院内科哪些是头颈部癌从颅底到锁骨上、颈椎前的所有恶性肿瘤（头面部软组织、耳鼻咽喉、口腔、颈部软组织及甲状腺等部位的恶性肿瘤）我国以鼻咽癌占首位欧美以喉癌占首位病理以鳞癌为主哪些是头颈部癌从颅底到锁骨上、颈椎前的所有恶性肿瘤头颈部癌的治疗早期以局部治疗为主（手术、放疗）5年生存率达80%，并非需要全身治疗晚期患者（不能手术和放疗）只能全身药物治疗疗效还很不理想头颈部癌的治疗早期以局部治疗为主（手术、放疗）NCIHeadandNeckCancersResearchInvestment

LastupdatedDecember2007

NCIHeadandNeckCancersReseLastupdatedDecember2007

LastupdatedDecember2007头颈部癌的药物治疗配合局部治疗的诱导化疗同步放化疗晚期复发和转移患者的化疗新化疗药、分子靶向药物治疗头颈部癌的药物治疗配合局部治疗的诱导化疗晚期头颈部鳞癌的内科治疗课件晚期头颈部鳞癌的内科治疗课件DoseEscalationStudyofNDPwith5-FUinCombination

withAlternatingRadiotherapyinPatientswithHNCN=52StageII-IV(M0)PS0-2R36GY5FU700mg/m2/days1–5NDP120mg/m2day65FU700mg/m2/days1–5NDP140mg/m2day65FU700mg/m2/days1–5NDP150mg/m2day6JpnJClinOncol2007;37(3)DoseEscalationStudyofNDPwRESULTS(PFS)75%(95%CI:61–92%)JpnJClinOncol2007;37(3)RESULTS(PFS)75%(95%CI:61RESULTS(OS)77%(95%CI:66–90%)JpnJClinOncol2007;37(3)RESULTS(OS)77%(95%CI:66–AdverseeffectsofchemoradiationJpnJClinOncol2007;37(3)AdverseeffectsofchemoradiatNDP治疗头颈部复发癌的研究N=32StageIII-IVPS0-1NDP80mg/m2day1NDP80mg/m2day1UFT400mg/天，分2次服用

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规NDP治疗头颈部复发癌的研究N=32NDP80mg/m2疗效级别与生存曲线

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规疗效级别与生存曲线久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规之前有无接受顺铂治疗与生存曲线

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规之前有无接受顺铂治疗与生存曲线久保田彰古川まどか河野敏

PS与生存曲线

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规PS与生存曲线久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规复发形式与生存曲线

—局部或淋巴结转移‑‑‑‑远处转移久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规复发形式与生存曲线—局部或淋巴结转移久保田彰有无联合UFT与生存曲线

—联合UFT‑‑NDP单药久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规有无联合UFT与生存曲线—联合UFT久保田彰古NDP与姑息治疗的生存曲线久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规NDP与姑息治疗的生存曲线久保田彰古川まどか河野敏朗小西妥昔单抗用于

头颈部鳞状细胞癌

西妥昔单抗用于

头颈部鳞状细胞癌EGFR在实体瘤中的表达瘤种EGFR表达率（％）头颈部肿瘤95-100神经胶质瘤40-63结肠癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47肾癌50-90膀胱癌31-48HerbstRS,ShinDM.Cancer.2002;1593-1611EGFR在实体瘤中的表达瘤种EGFR表达率（％）头颈部肿瘤9EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义EGFR和TGF

的高水平表达将会降低无病生存和总生存EGFR表达TGFa水平低度中度高度p=0.00011.00.20无病生存比例 0 1 2 3 4 5 6术后年数p=0.0001低度中度高度1.00.20无病生存比例 0 1 2 3 4 5 6术后年数Grandis,etal.JNatlCancer1998;90:824–832EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义EGFR和TGF的高EGFR表达与预后不良相关头颈部癌的EGFR表达率为90-100%EGFR与以下情况相关:无病生存降低总生存降低转移/侵袭风险增加EGFR表达与预后不良相关头颈部癌的EGFR表达率为JamesBonner,PaulHarari,JordiGiralt,NozarAzarnia,

RogerCohen,DavidRaben,ChristopherJones,

MerrillKies,JoseBaselga,KianAng高剂量放疗±西妥昔单抗

治疗局部晚期SCCHN的

III期临床研究

BONNERBonnerJ,etal.NEnglJMed[submitted]JamesBonner,PaulHarari,Jor分层Karnofsky评分: 90-100vs.60-80区域淋巴结:

阴性vs.阳性肿瘤分期: AJCCT1-3vs.T4放疗分割*:

同步增强 vs.每日一次 vs.每日两次Arm2(RT+E)放疗+西妥昔单抗每周方案随机分组Arm1(RT)放疗

25*研究者选择BONNER研究－治疗方案Bonneretal,ASCO2004研究入组424名患者参加国家:欧洲，美国，澳大利亚，南美洲，新西兰，以色列分层Arm2(RT+E)随Arm1(RT)25*研BONNER研究－研究结果

JAMESBONNER,NEJFERBUARY9,2006,VOL.354NO.6,RT+E(N=213)RT(N=211)P-value总有效率74%64%0.022年无疾病生存率46%42%0.043年无疾病生存率37%31%中位局部控制时间24.4月14.9月0.005中位总生存期49.0月29.3月0.03中位PFS17.1月12.4月0.06BONNER研究－研究结果JAMESBONNER,NBONNER研究－局部疾病控制率月C225＋放疗

(n=211)局部疾病控制率

(%)100806040200010203040506070放疗(n=213)14.924.4风险比=0.68(95%CI:0.52to0.89)Logrankp=0.005

BonnerJ…Ang,K.NEnglJMed2006;354:567–578BONNER研究－局部疾病控制率月C225＋放疗

(n=2BONNER研究－总生存期C225+放疗

(n=211)总生存率(%)100806040200010203040506070月放疗(n=211)29.349.0风险比=0.74(95%CI:0.57-0.97)Logrankp=0.03

BonnerJ…Ang,K.NEnglJMed2006;354:567–578BONNER研究－总生存期总生存率(%)100806040与单放疗比，西妥昔单抗联放疗提高保喉率Bonneretal.JClinOncol2005;23(16S):Abstract5533UpdatedinformationpresentedatASCO2005疗效放疗单用%(n=78)C225+放疗%(n=93)局部控制:(months)One-yearTwo-year124934166044总生存:Median(months)Two-yearsurvivalThree-yearsurvival214839235043保喉率:Two-yearThree-year80779087局部控制:随访时未出现局部疾病进展与单放疗比，西妥昔单抗联放疗提高保喉率Bonnereta1.0006121824303642485460时间（月）风险比=0.62;p=0.13患者喉切除7812RT938C225+RT

西妥昔单抗可明显增加保喉率Bonner,etal.JClinOncol.ASCOAnnualMeetingProceedings2005;23:[AbstractNo.5533].UpdatedinformationpresentedatASCO(poster)1.0BONNER研究－安全性不会增加放疗引起的急性副作用研究显示用或不用爱必妥，3/4级黏膜炎的发生率相似C225的主要副作用是EGFR靶向治疗中出现的痤疮样皮疹BonnerJ,etal.NEnglJMed[submitted]BONNER研究－安全性BonnerJ,etal.N与同步放化疗相比，C225联合放疗延长了

局部晚期SCCHN患者的生存Bonneretal.NEnglJMed2006;354:567-578;Denisetal.JClinOncol2004;22:69-76;HugueninPetal.JClinOncol2004;22:4665-4673;Semrauetal.IntJRadiatOncolBiolPhys2006;InPress与同步放化疗相比，C225联合放疗延长了

局部晚期SCCH放疗C225用于局部晚期SCCHN:总结与单用高剂量放疗相比，C225联合高剂量放疗具有显著的疗效获益BonnerJ,AngK.NEnglJMed2006;354:567–578延长生存近20个月死亡风险降低26%+C225局部复发风险降低32%未增加放疗相关的急性毒性反应放疗C225用于局部晚期SCCHN:总结与单用高剂量放西妥昔单抗联合铂类为基础的方案用于

复发或转移性SCCHN一线治疗

延长了患者的生存——

随机III期临床研究

(EXTREME)

JanB.VermorkenR.Mesia,E.Vega,E.Remenar,R.Hitt,

A.Kawecki,S.Rottey,N.Amellal,

D.Cupissol,L.Licitra

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091西妥昔单抗联合铂类为基础的方案用于

复发或转移性SCCHN一EXTREME

研究多中心随机III期临床研究治疗:铂类(顺铂或卡铂)加5-FU,

联合或不联合西妥昔单抗在欧洲17个国家的80个中心进行入组时无需做EGFR检测患者根据一下因素分层:既往化疗KPS(<80vs≥80)

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究多中心随机III期临床研究2007EXTREME

研究设计A

组Cetuximab400mg/m2initialdosethen250mg/m2weekly+carboplatin(AUC5,d1)ORcisplatin(100mg/m2IV,d1)+5-FU(1000mg/m2IV,d1-4):3-weekcyclesB

组carboplatin(AUC5,d1)ORcisplatin(100mg/m2IV,d1)+5-FU(1000mg/m2IV,d1-4):3-weekcyclesNo

treatmentCetuximab随机分组PD

或毒性不可耐受最多6个周期的化疗

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究设计A组B组NotreatmentEXTREME研究统计学因素假设中位生存期从7.5个月增加至9.5个月80%效能,alpha=5%(two-sided)

=>统计分析需要340个事件研究时间:34个月(20monthaccrual)1:1随机分组5%的患者失访

=>420例患者入组研究

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究统计学因素2007.ASCOannuEXTREME研究研究终点

主要终点:总生存(OS)

次要终点:疗效持续时间TTP有效率(RR)生活质量(QoL)安全性

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究研究终点主要终点:2007.ASCOEXTREME

研究患者和疾病特征Cetuximab+Platinum/5-FUN=222Platinum/5-FUN=220中位年龄,years(range)56(37-80)57(33-78)男性/女性(%)89/1192/8复发/转移(%):

局部复发

远处转移*54465446

原发性远处转移(%)

8

7

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究患者和疾病特征Cetuximab+PEXTREME

研究:

预后因素Cetuximab+Platinum/5-FUN=222Platinum/5-FUN=220KPS(%): <80 ≥80

12881189原发肿瘤部位(%):

口腔/下咽

其他

3367

3565肿瘤分级(%):

良好/中等区分

区分不良Nototherwisespecified582121642115既往化疗(%):4136既往放疗(%):7780

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究:预后因素Cetuximab+Pl10.1mo7.4mo10.1mo7.4moEXTREME

研究3/4级副反应事件

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究3/4级副反应事件2007.ASCOOverallsurvival–亚组分析<65years(n=365)≥65years(n=77)KPS<80(n=52)KPS≥80(n=390)Cisplatin(n=284)Carboplatin(n=149)Chemotherapy(n=170)Radiotherapy(n=348)Oralcavity/Hypopharynx(n=150)Other(n=292)Well/Moderatelydifferentiated(n=269)Poorlydifferentiated(n=92)Benefitundercetuximab+CTXBenefitunderCTXaloneHRand95%CI10.110AgeKPSPlatinumregimenPrevioustreatmentPrimarytumorsiteTumorgradingSubgroup(numberofpatients)MedianOS(months):Cet+CTXvsCTX9.1vs7.810.5vs7.36.3vs4.410.6vs7.910.6vs7.39.7vs8.39.8vs7.99.5vs7.110.4vs5.09.8vs8.29.5vs6.510.8vs9.410.1vs7.4Hazardratio[95%CI]0.74[0.59,0.94]1.07[0.65,1.77]1.14[0.64,2.04]0.75[0.60,0.94]0.69[0.53,0.91]0.98[0.69,1.41]0.86[0.61,1.21]0.77[0.61,0.98]0.67[0.47,0.97]0.86[0.66,1.12]0.72[0.55,0.94]1.00[0.62,1.60]Allpatients(n=442)0.797[0.644,0.986]

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091Overallsurvival–亚组分析<65yeEXTREME

研究:结论西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用于R/MSCCHN一线治疗可显著延长患者的生存期。(HR:0.797;p=0.036)与单用化疗组相比，西妥昔单抗联合化疗组的中位生存期延长了2.7个月(7.4

个月to10.1个月)中期安全性分析显示,爱必妥并未改变铂类为基础化疗的特征性副反应这是25年来首个在R/MSCCHN

治疗中的生存获益超过铂类为基础化疗的全身治疗方案

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究:结论西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用西妥昔单抗用于

一线治疗失败的R&MSCCHN的

荟萃分析VermorkenJ,BourhisJ,TrigoJ,KiesM,LeonX,MueserM,AmellalN,SchuelerA,BaselgaJVermorkenetal.JClinOncol2005;23(16S):Abstract5505西妥昔单抗用于

一线治疗失败的R&MSCCHN的

荟萃Trigo1Baselga2Herbst3León4C225用于一线治疗失败R&MSCCHN的

荟萃分析-研究设计Baselga,etal.JClinOncol2005;23:5568–5577;

3Herbst,etal.JClinOncol2005;23:5578–5587;4Leόn,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2005;17:418–424以铂类药物为基础治疗的患者出现疾病进展复发和/或转移性SCCHNC225初始每周400mg/m2随后250mg/m250%的患者于疾病进展后接受C225+顺铂/卡铂治疗C225初始每周400mg/m2随后250mg/m2+顺铂/卡铂C225初始每周400mg/m2，之后250mg/m2×4疗程+顺铂75或100mg/m2，q3wkBSC或单药治疗/联合治疗CT或RTC225单药治疗直至疾病进展疾病稳定或治疗有效Trigo1Baselga2Herbst3León4C225Vermorkenetal.JClinOncol2005;23(16S)TreatmentNOverallresponseCR+PR(%)DiseasecontrolCR+PR+SD(%)MedianOSmonthsMedianTTPmonthsC225单药10313465.92.3C225+顺铂/卡铂9610536.12.8C225+顺铂7910565.22.2历史对照:所有患者1513153.4N/A仅接受化疗的患者43093.6N/A铂类失败的R&MSCCHN的二线治疗中

C225为基础的治疗较传统治疗更为有效Vermorkenetal.JClinOncol

C225单药治疗

C225/顺/卡铂

C225/顺铂回顾性分析(所有患者)分析的局限性:使用了历史对照组

Vermorken.JB,ASCO2005C225用于一线治疗失败R&MSCCHN的

荟萃分析-总生存期C225单药治疗分析的局限性:使用了历史对照组VermC225+platinum

和单独使用C225的临床疗效比较

回顾性分析(所有患者)4C225+

CDDP3C225+

CDDP/

carboplatin2C225NA5.9中位OS中位TTP时间（月）1Trigo,etal.JClinOncol2004;22(Suppl.14s):488s[AbstractNo.5502];2Baselga,etal.JClinOncol2005;23:5568–5577;

3Herbst,etal.JClinOncol2005;23:5578–5587;4Leόn,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2005;17:418–424C225+platinum

和单独使用C225的临床疗效Herbst,etal.JClinOncol2005;23:5578–55871.00时间(月)0369121518212427比例0级1级2/3级发生事件的例数中位生存期[95%CI]2.2个月[1.9–4.3]27(96%)0级24(100%)5.4个月[2.7–6.7]

1级25(93%)7.1个月[4.1–11.1]

2/3级总生存期与皮疹的严重程度相关Herbst,etal.JClinOncol20泰欣生®治疗鼻咽鳞状细胞癌

泰欣生国内注册性Ⅱ期临床研究泰欣生®治疗鼻咽鳞状细胞癌

泰欣生国内注册性Ⅱ期临床研究泰欣生®是一个针对EGFR的单抗药物，通过与EGFR胞外区域3A表位结合，竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性：IgG1型单克隆抗体，分子量为150KD人源化程度高：95％人的成分激发ADCC和CDC效应抑制肿瘤细胞比内源性配体亲合力更高（Kd=10-9）泰欣生®概述泰欣生®是一个针对EGFR的单抗药物，通过与EGFR胞外区域EGFR中、强表达试验终点：疗效、安全性晚期初治鼻咽鳞状细胞癌患者（n=137）1:1随机分组

泰欣生＋RT（n=70）RT（n=67）泰欣生®治疗鼻咽癌临床研究徐国镇,高黎,等.中华肿瘤杂志,2007EGFR中、强表达晚期初治鼻咽鳞状细胞癌患者（n=137）1临床试验方法药物使用方法泰欣生100mg/人/次，配制在250ml生理盐水中，静脉滴注，时间不少于60分钟注射时间：放疗第1天，之后每周1次（共7~8次），与放疗同步结束放疗剂量鼻咽部：根治剂量：70-76Gy/7-8W颈部LN：根治剂量：70Gy/7-8W徐国镇,高黎,等.中华肿瘤杂志,2007临床试验方法药物使用方法徐国镇,高黎,等.中华肿瘤杂志评价时间组别试验组（％）对照组（％）P值肿瘤完全缓解率（CR）疗终65.6327.270.01疗后5周87.5042.42<0.01疗后17周90.6351.52<0.01临床疗效评价时间组别试验组（％）对照组（％）P值肿瘤完全疗终65.6疗效分析远转率生存质量徐国镇,高黎,等.中华肿瘤杂志,2007疗效分析远转率生存质量徐国镇,高黎,等.中华肿瘤杂志,P<0.05RT+泰欣生：3Y84.29%RT：3Y77.61%（月）徐国镇,高黎,等.中华肿瘤杂志,2007总生存比较P<0.05RT+泰欣生：3Y84.29%RT：3Y77泰欣生®治疗头颈部鳞癌

泰欣生®治疗头颈部鳞癌

TaniaCrombet,etal.JournalofClinicalOncology(2004).泰欣生®治疗头颈癌临床研究晚期初治无法切除的头颈部鳞癌患者（n=24）泰欣生剂量递增（50、100、200、400mg/周×6周）放疗（2Gy/天×5天/周×6周）EGFR3＋主要终点：安全性次要终点：药物零级动力学剂量的疗效研究单位：古巴分子免疫学中心等机构TaniaCrombet,etal.Journal治疗方法总有效率放疗＋泰欣生87.5%客观疗效分析总有效率TaniaCrombet,etal.JournalofClinicalOncology(2004).治疗方法总有效率放疗＋泰欣生87.5%客观疗效分析总有治疗方法中位生存期3年存活率放疗＋泰欣生44.366.7％生存期分析最优剂量组（200、400mg）TaniaCrombet,etal.JournalofClinicalOncology(2004).治疗中位生3年存放疗＋泰欣生44.366.7％生存期分析试验中最常见不良反应为发热、低血压、寒颤，未见皮疹和过敏性毒性反应。与泰欣生®相关的不良反应50mg(n=3)100mg(n=3)200mg(n=8)400mg(n=8)G1/2G3G1/2G3G1/2G3G1/2G3发烧——2—3—3—低血压——2—1—4—震颤——1—5—4—肌痛——1—2—2—头痛————2—3—嗜睡————1——1定向力障碍————1—1—寒战——————1—血尿————1—1—呕吐——————1—异常血清肌酸酐——————1—贫血——————2—TaniaCrombet,etal.JournalofClinicalOncology(2004).试验中最常见不良反应为发热、低血压、寒颤，未见皮疹和过敏性泰欣生®治疗头颈部鳞癌76例Ⅲ、Ⅳa头颈癌患者放疗＋化疗(Cisplatin)＋泰欣生（200mg）n=20放疗(60-66Gy)，n=19放疗＋化疗(Cisplatin)，n=20放疗＋泰欣生（200mg），n=17B.K.Reddy,etal.ASTRO2007随机分组泰欣生®治疗头颈部鳞癌76例Ⅲ、Ⅳa放疗＋化疗(Cispla疗后第24周响应RT(n=19)RT+泰欣生

(n=17)P值患者数（例）%患者数（例）%CR631.581270.590.044PR15.2615.881.000SD15.26--1.000PD1157.89423.530.049OR736.84%1376.470.023RT组客观疗效分析B.K.Reddy,etal.ASTRO2007疗后第24周RTRT+泰欣生P值患者数（例）%患者数疗后第24周响应RT+CT(n=20)CT+RT+泰欣生(n=20)P值患者数（例）%患者数（例）%CR147018900.375PR002100.489SD-----PD630000.033OR147020100.000.020CT+RT组客观疗效分析B.K.Reddy,etal.ASTRO2007疗后第24周RT+CTCT+RT+泰欣生P值患者数（例总生存率获益情况组别生存率（%）RT57.9RT＋泰欣生64.7RT＋CT70RT＋CT＋泰欣生9515个月生存率B.K.Reddy,etal.ASTRO2007总生存率获益情况组别生存率（%）RT57.9RT＋泰欣生6中位生存时间（RT/RT+Nimo）RT:MST12.70MRT+Nimo:MST10.37MRTRT+Nimo中位生存时间（RT/RT+Nimo）RT:MST12.7CCRT+Nimo:MSTNACCRT:MST25.37M中位生存时间（CCRT/CCRT+Nimo）CCRTCCRT+NimoCCRT+Nimo:MSTNACCRT:MST25.晚期头颈部鳞癌的内科治疗课件晚期头颈部鳞癌的内科治疗课件晚期头颈部鳞癌的内科治疗课件晚期头颈部鳞癌的内科治疗课件晚期头颈部鳞癌的内科治疗课件晚期头颈部鳞癌的内科治疗课件THANKYOU!THANKYOU!

晚期头颈部鳞癌的内科治疗湖北省肿瘤医院内科于丁

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LastupdatedDecember2007

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LastupdatedDecember2007头颈部癌的药物治疗配合局部治疗的诱导化疗同步放化疗晚期复发和转移患者的化疗新化疗药、分子靶向药物治疗头颈部癌的药物治疗配合局部治疗的诱导化疗晚期头颈部鳞癌的内科治疗课件晚期头颈部鳞癌的内科治疗课件DoseEscalationStudyofNDPwith5-FUinCombination

withAlternatingRadiotherapyinPatientswithHNCN=52StageII-IV(M0)PS0-2R36GY5FU700mg/m2/days1–5NDP120mg/m2day65FU700mg/m2/days1–5NDP140mg/m2day65FU700mg/m2/days1–5NDP150mg/m2day6JpnJClinOncol2007;37(3)DoseEscalationStudyofNDPwRESULTS(PFS)75%(95%CI:61–92%)JpnJClinOncol2007;37(3)RESULTS(PFS)75%(95%CI:61RESULTS(OS)77%(95%CI:66–90%)JpnJClinOncol2007;37(3)RESULTS(OS)77%(95%CI:66–AdverseeffectsofchemoradiationJpnJClinOncol2007;37(3)AdverseeffectsofchemoradiatNDP治疗头颈部复发癌的研究N=32StageIII-IVPS0-1NDP80mg/m2day1NDP80mg/m2day1UFT400mg/天，分2次服用

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规NDP治疗头颈部复发癌的研究N=32NDP80mg/m2疗效级别与生存曲线

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规疗效级别与生存曲线久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规之前有无接受顺铂治疗与生存曲线

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规之前有无接受顺铂治疗与生存曲线久保田彰古川まどか河野敏

PS与生存曲线

久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规PS与生存曲线久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规复发形式与生存曲线

—局部或淋巴结转移‑‑‑‑远处转移久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规复发形式与生存曲线—局部或淋巴结转移久保田彰有无联合UFT与生存曲线

—联合UFT‑‑NDP单药久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规有无联合UFT与生存曲线—联合UFT久保田彰古NDP与姑息治疗的生存曲线久保田彰古川まどか河野敏朗小松正规NDP与姑息治疗的生存曲线久保田彰古川まどか河野敏朗小西妥昔单抗用于

头颈部鳞状细胞癌

西妥昔单抗用于

头颈部鳞状细胞癌EGFR在实体瘤中的表达瘤种EGFR表达率（％）头颈部肿瘤95-100神经胶质瘤40-63结肠癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47肾癌50-90膀胱癌31-48HerbstRS,ShinDM.Cancer.2002;1593-1611EGFR在实体瘤中的表达瘤种EGFR表达率（％）头颈部肿瘤9EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义EGFR和TGF

的高水平表达将会降低无病生存和总生存EGFR表达TGFa水平低度中度高度p=0.00011.00.20无病生存比例 0 1 2 3 4 5 6术后年数p=0.0001低度中度高度1.00.20无病生存比例 0 1 2 3 4 5 6术后年数Grandis,etal.JNatlCancer1998;90:824–832EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义EGFR和TGF的高EGFR表达与预后不良相关头颈部癌的EGFR表达率为90-100%EGFR与以下情况相关:无病生存降低总生存降低转移/侵袭风险增加EGFR表达与预后不良相关头颈部癌的EGFR表达率为JamesBonner,PaulHarari,JordiGiralt,NozarAzarnia,

RogerCohen,DavidRaben,ChristopherJones,

MerrillKies,JoseBaselga,KianAng高剂量放疗±西妥昔单抗

治疗局部晚期SCCHN的

III期临床研究

BONNERBonnerJ,etal.NEnglJMed[submitted]JamesBonner,PaulHarari,Jor分层Karnofsky评分: 90-100vs.60-80区域淋巴结:

阴性vs.阳性肿瘤分期: AJCCT1-3vs.T4放疗分割*:

同步增强 vs.每日一次 vs.每日两次Arm2(RT+E)放疗+西妥昔单抗每周方案随机分组Arm1(RT)放疗

100*研究者选择BONNER研究－治疗方案Bonneretal,ASCO2004研究入组424名患者参加国家:欧洲，美国，澳大利亚，南美洲，新西兰，以色列分层Arm2(RT+E)随Arm1(RT)25*研BONNER研究－研究结果

JAMESBONNER,NEJFERBUARY9,2006,VOL.354NO.6,RT+E(N=213)RT(N=211)P-value总有效率74%64%0.022年无疾病生存率46%42%0.043年无疾病生存率37%31%中位局部控制时间24.4月14.9月0.005中位总生存期49.0月29.3月0.03中位PFS17.1月12.4月0.06BONNER研究－研究结果JAMESBONNER,NBONNER研究－局部疾病控制率月C225＋放疗

(n=211)局部疾病控制率

(%)100806040200010203040506070放疗(n=213)14.924.4风险比=0.68(95%CI:0.52to0.89)Logrankp=0.005

BonnerJ…Ang,K.NEnglJMed2006;354:567–578BONNER研究－局部疾病控制率月C225＋放疗

(n=2BONNER研究－总生存期C225+放疗

(n=211)总生存率(%)100806040200010203040506070月放疗(n=211)29.349.0风险比=0.74(95%CI:0.57-0.97)Logrankp=0.03

BonnerJ…Ang,K.NEnglJMed2006;354:567–578BONNER研究－总生存期总生存率(%)100806040与单放疗比，西妥昔单抗联放疗提高保喉率Bonneretal.JClinOncol2005;23(16S):Abstract5533UpdatedinformationpresentedatASCO2005疗效放疗单用%(n=78)C225+放疗%(n=93)局部控制:(months)One-yearTwo-year124934166044总生存:Median(months)Two-yearsurvivalThree-yearsurvival214839235043保喉率:Two-yearThree-year80779087局部控制:随访时未出现局部疾病进展与单放疗比，西妥昔单抗联放疗提高保喉率Bonnereta1.0006121824303642485460时间（月）风险比=0.62;p=0.13患者喉切除7812RT938C225+RT

西妥昔单抗可明显增加保喉率Bonner,etal.JClinOncol.ASCOAnnualMeetingProceedings2005;23:[AbstractNo.5533].UpdatedinformationpresentedatASCO(poster)1.0BONNER研究－安全性不会增加放疗引起的急性副作用研究显示用或不用爱必妥，3/4级黏膜炎的发生率相似C225的主要副作用是EGFR靶向治疗中出现的痤疮样皮疹BonnerJ,etal.NEnglJMed[submitted]BONNER研究－安全性BonnerJ,etal.N与同步放化疗相比，C225联合放疗延长了

局部晚期SCCHN患者的生存Bonneretal.NEnglJMed2006;354:567-578;Denisetal.JClinOncol2004;22:69-76;HugueninPetal.JClinOncol2004;22:4665-4673;Semrauetal.IntJRadiatOncolBiolPhys2006;InPress与同步放化疗相比，C225联合放疗延长了

局部晚期SCCH放疗C225用于局部晚期SCCHN:总结与单用高剂量放疗相比，C225联合高剂量放疗具有显著的疗效获益BonnerJ,AngK.NEnglJMed2006;354:567–578延长生存近20个月死亡风险降低26%+C225局部复发风险降低32%未增加放疗相关的急性毒性反应放疗C225用于局部晚期SCCHN:总结与单用高剂量放西妥昔单抗联合铂类为基础的方案用于

复发或转移性SCCHN一线治疗

延长了患者的生存——

随机III期临床研究

(EXTREME)

JanB.VermorkenR.Mesia,E.Vega,E.Remenar,R.Hitt,

A.Kawecki,S.Rottey,N.Amellal,

D.Cupissol,L.Licitra

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091西妥昔单抗联合铂类为基础的方案用于

复发或转移性SCCHN一EXTREME

研究多中心随机III期临床研究治疗:铂类(顺铂或卡铂)加5-FU,

联合或不联合西妥昔单抗在欧洲17个国家的80个中心进行入组时无需做EGFR检测患者根据一下因素分层:既往化疗KPS(<80vs≥80)

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究多中心随机III期临床研究2007EXTREME

研究设计A

组Cetuximab400mg/m2initialdosethen250mg/m2weekly+carboplatin(AUC5,d1)ORcisplatin(100mg/m2IV,d1)+5-FU(1000mg/m2IV,d1-4):3-weekcyclesB

组carboplatin(AUC5,d1)ORcisplatin(100mg/m2IV,d1)+5-FU(1000mg/m2IV,d1-4):3-weekcyclesNo

treatmentCetuximab随机分组PD

或毒性不可耐受最多6个周期的化疗

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究设计A组B组NotreatmentEXTREME研究统计学因素假设中位生存期从7.5个月增加至9.5个月80%效能,alpha=5%(two-sided)

=>统计分析需要340个事件研究时间:34个月(20monthaccrual)1:1随机分组5%的患者失访

=>420例患者入组研究

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究统计学因素2007.ASCOannuEXTREME研究研究终点

主要终点:总生存(OS)

次要终点:疗效持续时间TTP有效率(RR)生活质量(QoL)安全性

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究研究终点主要终点:2007.ASCOEXTREME

研究患者和疾病特征Cetuximab+Platinum/5-FUN=222Platinum/5-FUN=220中位年龄,years(range)56(37-80)57(33-78)男性/女性(%)89/1192/8复发/转移(%):

局部复发

远处转移*54465446

原发性远处转移(%)

8

7

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究患者和疾病特征Cetuximab+PEXTREME

研究:

预后因素Cetuximab+Platinum/5-FUN=222Platinum/5-FUN=220KPS(%): <80 ≥80

12881189原发肿瘤部位(%):

口腔/下咽

其他

3367

3565肿瘤分级(%):

良好/中等区分

区分不良Nototherwisespecified582121642115既往化疗(%):4136既往放疗(%):7780

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究:预后因素Cetuximab+Pl10.1mo7.4mo10.1mo7.4moEXTREME

研究3/4级副反应事件

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究3/4级副反应事件2007.ASCOOverallsurvival–亚组分析<65years(n=365)≥65years(n=77)KPS<80(n=52)KPS≥80(n=390)Cisplatin(n=284)Carboplatin(n=149)Chemotherapy(n=170)Radiotherapy(n=348)Oralcavity/Hypopharynx(n=150)Other(n=292)Well/Moderatelydifferentiated(n=269)Poorlydifferentiated(n=92)Benefitundercetuximab+CTXBenefitunderCTXaloneHRand95%CI10.110AgeKPSPlatinumregimenPrevioustreatmentPrimarytumorsiteTumorgradingSubgroup(numberofpatients)MedianOS(months):Cet+CTXvsCTX9.1vs7.810.5vs7.36.3vs4.410.6vs7.910.6vs7.39.7vs8.39.8vs7.99.5vs7.110.4vs5.09.8vs8.29.5vs6.510.8vs9.410.1vs7.4Hazardratio[95%CI]0.74[0.59,0.94]1.07[0.65,1.77]1.14[0.64,2.04]0.75[0.60,0.94]0.69[0.53,0.91]0.98[0.69,1.41]0.86[0.61,1.21]0.77[0.61,0.98]0.67[0.47,0.97]0.86[0.66,1.12]0.72[0.55,0.94]1.00[0.62,1.60]Allpatients(n=442)0.797[0.644,0.986]

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091Overallsurvival–亚组分析<65yeEXTREME

研究:结论西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用于R/MSCCHN一线治疗可显著延长患者的生存期。(HR:0.797;p=0.036)与单用化疗组相比，西妥昔单抗联合化疗组的中位生存期延长了2.7个月(7.4

个月to10.1个月)中期安全性分析显示,爱必妥并未改变铂类为基础化疗的特征性副反应这是25年来首个在R/MSCCHN

治疗中的生存获益超过铂类为基础化疗的全身治疗方案

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.6091EXTREME研究:结论西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用西妥昔单抗用于

一线治疗失败的R&MSCCHN的

荟萃分析VermorkenJ,BourhisJ,TrigoJ,KiesM,LeonX,MueserM,AmellalN,SchuelerA,BaselgaJVermorkenetal.JClinOncol2005;23(16S):Abstract5505西妥昔单抗用于

一线治疗失败的R&MSCCHN的

荟萃Trigo1Baselga2Herbst3León4C225用于一线治疗失败R&MSCCHN的

荟萃分析-研究设计Baselga,etal.JClinOncol2005;23:5568–5577;

3Herbst,etal.JClinOncol2005;23:5578–5587;4Leόn,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2005;17:418–424以铂类药物为基础治疗的患者出现疾病进展复发和/或转移性SCCHNC225初始每周400mg/m2随后250mg/m250%的患者于疾病进展后接受C225+顺铂/卡铂治疗C225初始每周400mg/m2随后250mg/m2+顺铂/卡铂C225初始每周400mg/m2，之后250mg/m2×4疗程+顺铂75或100mg/m2，q3wkBSC或单药治疗/联合治疗CT或RTC225单药治疗直至疾病进展疾病稳定或治疗有效Trigo1Baselga2Herbst3León4C225Vermorkenetal.JClinOncol2005;23(16S)TreatmentNOverallresponseCR+PR(%)DiseasecontrolCR+PR+SD(%)MedianOSmonthsMedianTTPmonthsC225单药10313465.92.3C225+顺铂/卡铂9610536.12.8C225+顺铂7910565.22.2历史对照:所有患者1513153.4N/A仅接受化疗的患者43093.6N/A铂类失败的R&MSCCHN的二线治疗中

C225为基础的治疗较传统治疗更为有效Vermorkenetal.JClinOncol

C225单药治疗

C225/顺/卡铂

C225/顺铂回顾性分析(所有患者)分析的局限性:使用了历史对照组

Vermorken.JB,ASCO2005C225用于一线治疗失败R&MSCCHN的

荟萃分析-总生存期C225单药治疗分析的局限性:使用了历史对照组VermC225+platinum

和单独使用C225的临床疗效比较

回顾性分析(所有患者)4C225+

CDDP3C225+

CDDP/

carboplatin2C225NA5.9中位OS中位TTP时间（月）1Trigo,etal.JClinOncol2004;22(Suppl.14s):488s[AbstractNo.5502];2Baselga,etal.JClinOncol2005;23:5568–5577;

3Herbst,etal.JClinOncol2005;23:5578–5587;4Leόn,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2005;17:418–424C225+platinum

和单独使用C225的临床疗效Herbst,etal.JClinOncol2005;23:5578–55871.00时间(月)0369121518212427比例0级1级2/3级发生事件的例数中位生存期[95%CI]2.2个月[1.9–4.3]27(96%)0级24(100%)5.4个月[2.7–6.7]

1级25(93%)7.1个月[4.1–11.1]

2/3级总生存期与皮疹的严重程度相关Herbst,etal.JClinOncol20泰欣生®治疗鼻咽鳞状细胞癌

泰欣生国内注册性Ⅱ期临床研究泰欣生®治疗鼻咽鳞状细胞癌

泰欣生国内注册性Ⅱ期临床研究泰欣生®是一个针对EGFR的单抗药物，通过与EGFR胞外区域3A表位结合，竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性：IgG1型单克隆抗体，分子量为150KD人源化程度高：95％人的成分激发ADCC和CDC效应抑制肿瘤细胞比内源性配体亲合力更高（Kd=10-9）泰欣生®概述泰欣生®是一个针对EGFR的单抗药物，通过与EGFR胞外区域EGFR中、强表达试验终点：疗效、安全性晚期初治鼻咽鳞状细胞癌患者（n=137）1:1随机分组

泰欣生＋RT（n=70）RT（n=67）泰欣生®治疗鼻咽癌临床研究徐国镇,高黎,等.中华肿瘤杂志,2007EGFR中、强表达晚期初治鼻咽鳞状细胞癌患者（n=137）1临床试验方法药物使用方法泰欣生100mg/人/次，配制在250ml生理盐水中，静脉滴注，时间不少于60分钟注射时间：放疗第1天，之后每周1次（共7~8次），与放疗同步结束放疗剂量鼻咽部：根治剂量：70-76Gy/7-8W颈部LN：根治剂量：70Gy/7-8W徐国镇,高黎,等.中华肿瘤杂志,2007临床试验方法药物使用方法徐国镇,高黎,等.中华肿瘤杂志评价时间组别试验组（％）对照组（％）P值肿瘤完全缓解率（CR）疗终65.6327.270.01疗后5周87.5042.42<0.01疗后17周90.6351.52<0.01临床疗效评价时间组别试验组（％）对照组（％）P值肿瘤完全疗终65.6疗效分析远转率生存质量徐国镇,高黎,等.中华肿瘤杂志,2