FDACGMP六大系统及关注重点课件

FDA-CGMP六大系统及关注重点

优扬GXP研究中心

优扬—医药智造领域的探索者！FDA-CGMP六大系统优扬—医药智造1CGMP对药品生产的要求欧盟/FDA关于药品生产法规要求PIC/S、PDA对药品生产的相关要求欧盟/FDA对药品生产厂的六大体系检查欧盟/FDA检查所涉及主要软、硬件系统CGMP药品生产现场检查及关注重点优扬，医药智造领域的探索者CGMP对药品生产的要求欧盟/FDA关于药品生产法规要求优扬2欧盟/FDA关于药品生产法规要求

EU、WHO、PIC/S的GMP法规：《GoodManufacturingPractices—Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse》------EU《GoodManufacturingPracticeforPharmaceuticalProducts》--------------------WHO《GuidetoGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts》-------------------------PIC/S《AustalianCodeOfGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts》-----------TGA优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA关于药品生产法规要求

EU、WHO、PI3欧盟/FDA关于药品生产法规要求美国GMP法规与指南：《CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals》Part211---------FDA《DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002

》---------------------------------------FDA《DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002A—Sterileproductsmanufacture》------------------------------------------------------FDA优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA关于药品生产法规要求美国GMP法规与指南：优扬，4欧盟/FDA关于药品生产法规要求《GuidetoInspectionsofDosageformDrugManufacturer’s-cGMP’s药物制剂生产现行GMP的检查指南》《GuidetoInspectionsofHighPurityWaterSystems高纯水系统的检查指南》《GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing无菌制药工艺生产无菌药品》《GuidetoInspectionsValidationofCleaningProcesses洁净程序验证的检查指南》《GuidetoInspectionsofPharmaceuticalQualityControllaboratories药品质量控制实验室的检查指南》------------优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA关于药品生产法规要求《GuidetoInsp5PIC/S文件

RecommendationonSterilityTesting-无菌测试参考资料》《RecommendationontheValidationofAsepticProcesses-无菌工艺验证》PIC/S《ValidationMasterPlanInstallationandOperationalQualificationNon-SterileProcessValidationCleaningValidation》PIC/S优扬，医药智造领域的探索者PIC/S文件

优扬，医药智造领域的探索者6欧美及主要国际组织的法规指南文件

优扬，医药智造领域的探索者欧美及主要国际组织的法规指南文件

优扬，医药智造领域的探索7欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求

目前欧盟各国在药品生产符合性检查时其方法和内容FDA系统检查法非常一致，六大系统/模块基于符合性检查的一个重要主旨在于能够评估每个系统是否在受控状态。质量系统为生产(制造)系统提供了基础，生产(制造)系统在质量系统控制下互相联系，交互运作。下面就FDA六大系统主要内容进行探讨。优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求

目前8FDA六大系统检查模式Inspectionbasedmodel基于模块的检查Combinedapplicationofthesixmajorqualitysystemscoupledwithverificationtesting六个主要（质量）系统以及测试证明的组合申请FDA六大系统检查模式InspectionbasedmFDA六大系统检查模式QualitySystems质量系统FacilitiesandEquipment设施和设备Materials物料Production生产PackagingandLabeling包装和贴标签LaboratoryControls实验室控制FDA六大系统检查模式QualitySystems质量欧盟/FDA对药品生产厂商的检查QualitySystemInspectionTechnique质量系统检查方法(QSIT)FDA系统检查法优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查QualitySystem11欧盟/FDA对药品生产厂商的检查系统性检查构成：对每一模块而言，企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。

要尽可能通过现场的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，也包括原料和过程物质。

某模块被选为质量系统检查范围的补充时，可依据检查发现确定该范围的深度或广度。（FDA系统检查法）优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查系统性检查构成：优扬，医药智12欧盟/FDA对药品生产厂商的官方检查FDA系统检查法开始实施日期2002年2月1日，包括所有人用原料药和成品药适用于对美国本土和境外企业的检查*成品药制造商*再包装者（分装）*再贴签者（分装后贴签或对待包装品贴签）**药用化学品*原料药优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的官方检查FDA系统检查法开始实13欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求全面检查：为了能对企业进行全面、深入的GMP评估，它适用于以下场合：*对企业了解的信息太少*是否符合cGMP值得怀疑*对以前检查活动的后续*一个或多个系统的检查中发现较严重的问题而改变简化的检查优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求全面检查：优扬，医药智造14欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求在全面检查时，对质量系统的检查可能会延伸对其它系统的检查全面检查通常至少包括4个系统，其中质量系统（也可以是负责产品年度汇总审核的系统）是必查系统优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求在全面检查时，对质量系统15欧盟/FDA对药品生产厂商的检查简化检查：简化检查适用于以下场合：*了解企业符合cGMP规范的现状*了解说明某公司符合cGMP规范的文件和记录*当某公司有遵守cGMP规范的文件记录，该公司又没有重要的产品召回/产品缺陷/

警告事件发生，且在前两年内产品方面无明显变化。优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查简化检查：优扬，医药智造领域16欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求简化检查至少需对两个系统进行检查，其中的一个必须是质量系统（或负责进行产品年度回顾审核的系统）质量系统检查可能会延伸到其它系统，但延伸检查的范围一般是有限的。某些公司可能和药品生产的关系不大（如接受委托检验的实验室），可能只用了两个系统，在此情况下，FDA只检查这两个特定的系统，即为全面检查。 优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求简化检查至少需对两个系统17欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求每次检查，至少包括两个系统，而质量保证系统是必查系统检查类型不同时，所检查的系统数可以调整某个系统的全面检查，可能接着要求对其他系统的某些项目进行检查并不是其它系统的所有项目都要检查优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求每次检查，至少包括两个系18质量系统

对质量系统的评估分为两个阶段:第一个阶段是评估质量控制部门是否履行了评审和批准与生产、质量、质量控制，和质量保证相关程序的职责，以确保这些程序适宜于预期的用途第二个阶段是评估所收集到的数据以确定质量问题并可以与其它主要系统联系起来共同作为检查范围。优扬，医药智造领域的探索者质量系统

对质量系统的评估分为两个阶段:优扬，医药智造领域19质量系统产品回顾：至少每年一次；应包括下列适宜区域的信息；应识别出质量趋势等信息。顾客投诉（质量及药学方面）：记录；评估；及时调查；包括适宜时CAPA与生产和检测有关的偏差和失败调查：记录；评估；及时调查；包括适宜时采取纠正措施。优扬，医药智造领域的探索者质量系统产品回顾：至少每年一次；应包括下列适宜区域的信息；应20质量系统变更控制：记录；评估；批准；再验证性评估的需求返工/重新加工：评估，审核和批准；对验证和稳定性的影响退货/回收：在理由充分时扩大调查；处理

不合格品处理：在理由充分时扩大调查；适宜时采取纠正措施优扬，医药智造领域的探索者质量系统变更控制：记录；评估；批准；再验证性评估的需求优扬，21质量系统产品改进计划：对已上市产品稳定性失败：在理由充分时扩大调查；需要经评估的现场预警机制，处理措施。验证：所需要的验证状态/再验证（如，计算机，生产工艺，检验方法）培训/质量控制部门员工资格确认。优扬，医药智造领域的探索者质量系统产品改进计划：对已上市产品优扬，医药智造领域的探索者22厂房设施与设备系统设施:清洁和维护厂房设施布局和防止交叉污染的空气处理系统（如青霉素，β-内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）通用空气处理系统HVAC优扬，医药智造领域的探索者厂房设施与设备系统设施:优扬，医药智造领域的探索者23厂房设施与设备系统设施:对建筑物改变设计、用途的控制照明，饮用水，清洗设施和卫生设施，下水道和废物处理建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用

优扬，医药智造领域的探索者厂房设施与设备系统设施:优扬，医药智造领域的探索者24厂房设施与设备系统设备:适宜的情况下设备安装和运行确认设备设计，容量，位置的适宜性设备表面应具反应惰性，不具释放或吸附性设备运行所需物质的适当使用，（润滑剂，冷冻剂，制冷剂等），接触产品/容器等优扬，医药智造领域的探索者厂房设施与设备系统设备:优扬，医药智造领域的探索者25厂房设施与设备系统清洁程序和清洁验证采取控制措施以防止污染，特别是防止任何杀虫剂或任何毒性物质，或其它药物/非药用化合物的污染诸如冰箱和冷库等储藏设备的确认，校正和维护，以保证标准品，原料，试剂等，储存在正确的温度

优扬，医药智造领域的探索者厂房设施与设备系统清洁程序和清洁验证优扬，医药智造领域的探26厂房设施与设备系统设备确认，校正和维护，包括计算机确认/验证和安全设备变更控制系统设备标识的实行任何非预期偏差的文件性调查优扬，医药智造领域的探索者厂房设施与设备系统设备确认，校正和维护，包括计算机确认/验证27物料系统人员培训/资格确认原料、容器、封口材料的标识储藏条件在经测试或检查和准予放行之前储存于待验状态用适宜的方法取有代表性样品，检测或检查优扬，医药智造领域的探索者物料系统人员培训/资格确认优扬，医药智造领域的探索者28物料系统每种原料的每一批至少进行一个专属性鉴别测试每一批容器和封口材料进行一项视觉鉴别对不符合接收标准的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面检查该企业对原料来源的确认程序优扬，医药智造领域的探索者物料系统每种原料的每一批至少进行一个专属性鉴别测试优扬，医29物料系统对原料、容器、封口材料进行适宜的再测试/再检查原料、容器、封口材料的先进先出被拒绝物料的隔离容器和封口材料不应释放出物质，与药品反应或吸附药品优扬，医药智造领域的探索者物料系统对原料、容器、封口材料进行适宜的再测试/再检查优扬30物料系统物料处理操作中的变更控制系统计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全保障制剂的逐批销售记录任何非预期偏差的文件性调查优扬，医药智造领域的探索者物料系统物料处理操作中的变更控制系统优扬，医药智造领域的探31生产系统人员培训/资质确认生产工艺的变更控制系统适宜的投料的程序与规范按100％配方/处方量配制/生产设备标有内容物及生产阶段和/或状态等标识容器和封口材料清洁/灭菌/去热原效果的验证和确认优扬，医药智造领域的探索者生产系统人员培训/资质确认优扬，医药智造领域的探索者32生产系统计算和记录实际产量和实际产量与理论产量的百分比值及时完整记录批生产记录为每一生产阶段的完成确立时间限制实施和记录过程控制，测试和检查防止非无菌制剂受到致病菌污染优扬，医药智造领域的探索者生产系统计算和记录实际产量和实际产量与理论产量的百分比值33生产系统遵守预处理程序（如清场等）批生产和控制记录工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性变更控制；再验证需求的评估任何非预期偏差的文件性调查优扬，医药智造领域的探索者生产系统遵守预处理程序（如清场等）优扬，医药智造领域的探索34包装和贴签系统人员培训/资格确认包装和贴签材料的接受包装和贴签操作变更的控制系统标签的适宜储存，对已批准的和发出后退回产品的贴签不同产品大小，形状和颜色相似的标签的控制

优扬，医药智造领域的探索者包装和贴签系统人员培训/资格确认优扬，医药智造领域的探索35包装和贴签系统不使用多联印刷标签，除非其尺寸、形状或颜色有明显区别对暂无贴签，但已装有药品的，在以后采用复合的专用标签的容器的管理适当的包装记录应包括所使用标签的样张对标签发放，对发放标签的检查和已使用的标签的物料平衡的管理贴签后产品的检查符合对包装的防非法开启要求优扬，医药智造领域的探索者包装和贴签系统不使用多联印刷标签，除非其尺寸、形状或颜色有明36包装和贴签系统对购进的标签适当的检查（按样稿审核）批号的使用，对剩余的已打有批号/控制编号标签的销毁在不同贴签的包装线之间有物理/空间间隔对与生产线相关的打印装置的监管任何非预期偏差的文件性调查优扬，医药智造领域的探索者包装和贴签系统对购进的标签适当的检查（按样稿审核）优扬，医药37实验室控制系统有足够的人员从事实验室操作有足够的实验室设施设备分析仪器和设备的校正和维护计划计算机化、自动化过程验证和安全性确认对照品、工作对照品；来源，纯度和含量，进行测试以确保与现行的法定对照品等效色谱仪的系统适用性测试（如GC、HPLC）优扬，医药智造领域的探索者实验室控制系统有足够的人员从事实验室操作优扬，医药智造领域38实验室控制系统规格，标准和抽取代表性样品的方法遵守书面的分析方法分析方法的验证实验室操作变更控制系统任何非预期偏差的文件性调查所有测试具有完整的测试记录并对测试结果进行总结优扬，医药智造领域的探索者实验室控制系统规格，标准和抽取代表性样品的方法优扬，医药智39实验室控制系统原始图谱的完整性和保存条件（如色谱图和光谱图）原始数据和结果总结的关系，有无未使用的数据存在遵守适宜的OOS程序，包括及时完成调查稳定性测试计划，包括稳定性测试方法的专属性(方法验证)优扬，医药智造领域的探索者实验室控制系统原始图谱的完整性和保存条件（如色谱图和光谱图）40Six-SystemCommonalities

六大体系共性求

书面的经批准的规程确认遵守书面规程重大缺陷由失效模式来控制人员培训/资质变更控制记录对非预期的偏差进行的调查优扬，医药智造领域的探索者Six-SystemCommonalities

六大体系共41CGMP对药品生产中的关注重点

欧盟/FDA检查所涉及主要硬件系统：HVAC系统工艺用水系统工艺设备DQ/IQ/OQ/PQ）优扬，医药智造领域的探索者CGMP对药品生产中的关注重点

欧盟/FDA检查所涉及主要硬42CGMP对药品生产中的关注重点

欧盟/FDA检查所涉及主要软件系统：管理层职能/质量手册产品回顾(至少每年一次)客户投诉及召回：文件和评估超标结果的调查(OOS

)

偏差处理的调查；CAPA变更控制质量风险管理确认与验证(设备，工艺，规程)培训优扬，医药智造领域的探索者CGMP对药品生产中的关注重点

欧盟/FDA检查所涉及主要软43ProductQualityReviews

产品质量回顾RegulatoryGuidance法规指南FDA21CFR211.180(e)EuropeanCommunityGuidetoGMP(EC)sections1.5and12.6ICHQ7Asection2.5SFDAGMP2010优扬，医药智造领域的探索者ProductQualityReviews

产品质量回顾44产品回顾：至少每年一次；应包括列于下面的领域（如适用）；对每一产品所所审核的批号要能代表所有生产批；趋势要得到确认；参考21CFR211.180（e）。优扬，医药智造领域的探索者产品回顾：至少每年一次；应包括列于下面的领域（如适用）；对每45ProductReview:21CFR211.180(e)本部分要求的书面记录，应予维护，其中的数据可用来进行评价（至少每年一次）每一药品的质量标准来决定改变药品规格或生产、控制规程的必要性。对该评估，应建立书面规程并遵从之，规程应包括以下方面的规定：优扬，医药智造领域的探索者ProductReview:21CFR211.18046ProductReview:21CFR211.180(e)1回顾一定有代表性的数量的批号，是否被批准或拒绝，以及（如适用）相关批号的记录。2.回顾投诉、召回、退货或回收的药品，审核按照211.192对每一药品进行的调查。优扬，医药智造领域的探索者ProductReview:21CFR211.18047ProductQualityReviews

产品质量回顾优扬，医药智造领域的探索者ProductQualityReviews

产品质量回顾48变更控制USACFRGMPsections210and211PDATechnicalReportNo.18EuropeEUGMPGuide,Annex11PIC/SGuidancePI011-1“GoodPracticesforComputerizedSystemsinRegulatedGxPEnvironments”,DraftJanuary2002GAMPGuide变更控制USAWhereIsItRequired?变更控制措施用于设备，SOP，生产工艺规程，环境条件，或其他工艺系统方面，影响其受控状态，由此处于验证状态。ProposedRules,21CFRparts210and211,May3,1996WhereIsItRequired?变更控制措施用于设ChangeControlRationale

变更控制原则保证对关键组分和系统做知情、明智的决策保证变更后产品的追溯保证变更的影响在批准前进行充分评价采用分级程序处理微小或重大变更ChangeControlRationale

变更控制原ClassificationofChanges

变更的分级MajorChangeExample重大变更举例对已验证系统进行变更，根据变更控制评审官的意见，执行变更并将系统返回到被验证的状态有必要付出实质性的努力。

ClassificationofChanges

变更的分MinorChangeExample微小变更举例对已验证系统进行变更，根据变更控制评审官的意见，执行变更并将系统返回到被验证的状态需要付出相对小的努力。

ClassificationofChanges

变更分级MinorChangeExample微小变更举例ClaChangeControlResponsibility

变更控制职责QA-PrimaryQA为主Operations操作Regulatory法规Optional:选择的：Engineering工程R&D研发Purchasing采购ChangeControlResponsibility

汇报变更有监管要求变更需要进行评估和验证，即使小的变更。变更需要文件化并经过批准。ChangeRegulation变更控制监管优扬，医药智造领域的探索者汇报变更有监管要求ChangeRegulation变更控制5521CFR601.12经批准的变更申请中的变更内容应通知FDA在销售之前，对要求的没有不良反应要进行验证ThreewaystoinformFDA:通知FDA的三个方式：–Supplement增补–30-daysubmission30日内提交–Annualreport年度报告ChangestoanApprovedApplication优扬，医药智造领域的探索者21CFR601.12ChangestoanApp56对变更的详细描述。Product(s)involved所包含的产品。受影响的生产场地或区域。对评价变更进行研究；所使用的方法。Data数据。相关方案和SOPs。InformationtobeSupplied优扬，医药智造领域的探索者对变更的详细描述。InformationtobeSup57销售前验证–Identity,quality,purity鉴别，质量，纯度–Strength,potency浓度，效价–Effectiveness有效性ManufacturingChanges优扬，医药智造领域的探索者销售前验证ManufacturingChanges优扬，医58重大变更“PAS”（变更的增补文件需要预先得到批准）–在销售之前增补文件要得到批准–潜在的不良反应ManufacturingChanges--PAS优扬，医药智造领域的探索者重大变更“PAS”（变更的增补文件需要预先得到批准）Manu59CBE增补（正在进行的变更）–要验证所做变更–在销售之前提交变更文件–提交变更文件30天之后销售

年度报告–Validatechanges要验证所做的变更–Reportannually每年报告–Distributeaftervalidation验证之后再销售ChangeswhicharenotMajor优扬，医药智造领域的探索者CBE增补（正在进行的变更）Changeswhicha60关于生产和检验的缺陷和失败的调查：形成文件；进行评估；以及时的方式进行调查；包括整改措施（如适用）DiscrepancyandFailureInvestigations优扬，医药智造领域的探索者DiscrepancyandFailureInvest61

扩展到可靠范围内的调查；确定是否需要设置报警范围；处理措施。StabilityFailures稳定性失败处理优扬，医药智造领域的探索者StabilityFailures稳定性失败处理优扬62批号要代表产品质量，代表生产批量；随机选定。每一容器和密封物在生产变更之后StabilityProgram优扬，医药智造领域的探索者批号要代表产品质量，代表生产批量；随机选定。Stabilit63欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后检查报告FDA检查员向FDA上交EIR报告（EstablishmentInspectionReport)EIR中可能有未在483中提到的缺陷内容FDA官员根据483表、

EIR报告及被审计的厂商上交的整改报告，决定是否通过FDA审计。优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后检查报告FDA检查员向FD64欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后检查报告FDA483表优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后检查报告FDA483表优扬65欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后缺陷的分类在欧盟对药品生产厂家的GMP审核中生产缺陷等级（以前为“违规”）被划分为“严重Criticaldeficiency”“主要Majordeficiency”“其它Otherdeficiency”，

EMEA做出的等级划分是为了在欧盟等级划分方式一致。优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后缺陷的分类在欧盟对药品生产66欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后缺陷的分类欧盟（EMEA）的缺陷划分方法简介：严重缺陷Criticaldeficiency是一种已经生产出、或者可能导致生产中出现重大风险并生产出对人体或者兽用时有害的、或者可能导致在食用动物体内产生有害残留物的产品的缺陷。

优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后缺陷的分类欧盟（EMEA）67欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后缺陷的分类主要缺陷Majordeficiency主要缺陷就是已经生产了或者可能生产出不符合市场要求的产品；严重偏离欧盟的GMP法规的；严重偏离生产许可条款的（在欧盟的范围内）；无法执行令人满意的产品放行规程或者赋有资质的人员没有履行权责义务；是好几个“其他类”缺陷的组合，各自单独并不是主要缺陷，但是在一起可能表现为重大缺陷，所以汇报为主要缺陷；（重大缺陷的案例）优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后缺陷的分类主要缺陷Majo68欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后缺陷的分类其他缺陷或一般缺陷Otherdeficiency：一种既不能划为严重缺陷也不能划为重大缺陷的缺陷，但是同样显现出偏离GMP的迹象。（该缺陷可能被认为是“其他”或者因为它被判断为微小的缺陷，或者因为没有足够的信息可以将它划分为重大或严重缺陷。）

优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后缺陷的分类其他缺陷或一般缺69欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后缺陷的分析对于缺陷的分级是根据风险等级评估，也是根据所生产的产品特性而异，在某些情况下被判为重大缺陷的案例也可能被判为严重缺陷。在前一次检查中报告的缺陷没有经过整改，再一次被检查到，就是更高级别了。一次性发生的微小过失或者不是很重大的问题通常不会写入正式报告，但是会提请生产商注意。优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后缺陷的分析对于缺陷的分级是70欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后缺陷的分类审计结束时提供书面缺陷报告公司在收到缺陷报告后在一定期内作出反应，针对严重和重要缺陷要求提交整改意见（修正工作的客观证据）。在被评估生产商对审计报告回应后，给出GMP符合程度报告（GMPAuditReport）。优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产

厂商审计后缺陷的分类审计结束时提供书71联系：优扬医药科技;优扬GXP研究中心电邮：qcwang@优扬，医药智造领域的探索者联系：优扬，医药智造领域的探索者72谢谢！优扬，医药智造领域的探索者谢谢！优扬，医药智造领域的探索者73FDA-CGMP六大系统及关注重点

优扬GXP研究中心

优扬—医药智造领域的探索者！FDA-CGMP六大系统优扬—医药智造74CGMP对药品生产的要求欧盟/FDA关于药品生产法规要求PIC/S、PDA对药品生产的相关要求欧盟/FDA对药品生产厂的六大体系检查欧盟/FDA检查所涉及主要软、硬件系统CGMP药品生产现场检查及关注重点优扬，医药智造领域的探索者CGMP对药品生产的要求欧盟/FDA关于药品生产法规要求优扬75欧盟/FDA关于药品生产法规要求

EU、WHO、PIC/S的GMP法规：《GoodManufacturingPractices—Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse》------EU《GoodManufacturingPracticeforPharmaceuticalProducts》--------------------WHO《GuidetoGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts》-------------------------PIC/S《AustalianCodeOfGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts》-----------TGA优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA关于药品生产法规要求

EU、WHO、PI76欧盟/FDA关于药品生产法规要求美国GMP法规与指南：《CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals》Part211---------FDA《DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002

》---------------------------------------FDA《DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002A—Sterileproductsmanufacture》------------------------------------------------------FDA优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA关于药品生产法规要求美国GMP法规与指南：优扬，77欧盟/FDA关于药品生产法规要求《GuidetoInspectionsofDosageformDrugManufacturer’s-cGMP’s药物制剂生产现行GMP的检查指南》《GuidetoInspectionsofHighPurityWaterSystems高纯水系统的检查指南》《GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing无菌制药工艺生产无菌药品》《GuidetoInspectionsValidationofCleaningProcesses洁净程序验证的检查指南》《GuidetoInspectionsofPharmaceuticalQualityControllaboratories药品质量控制实验室的检查指南》------------优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA关于药品生产法规要求《GuidetoInsp78PIC/S文件

RecommendationonSterilityTesting-无菌测试参考资料》《RecommendationontheValidationofAsepticProcesses-无菌工艺验证》PIC/S《ValidationMasterPlanInstallationandOperationalQualificationNon-SterileProcessValidationCleaningValidation》PIC/S优扬，医药智造领域的探索者PIC/S文件

优扬，医药智造领域的探索者79欧美及主要国际组织的法规指南文件

优扬，医药智造领域的探索者欧美及主要国际组织的法规指南文件

优扬，医药智造领域的探索80欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求

目前欧盟各国在药品生产符合性检查时其方法和内容FDA系统检查法非常一致，六大系统/模块基于符合性检查的一个重要主旨在于能够评估每个系统是否在受控状态。质量系统为生产(制造)系统提供了基础，生产(制造)系统在质量系统控制下互相联系，交互运作。下面就FDA六大系统主要内容进行探讨。优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求

目前81FDA六大系统检查模式Inspectionbasedmodel基于模块的检查Combinedapplicationofthesixmajorqualitysystemscoupledwithverificationtesting六个主要（质量）系统以及测试证明的组合申请FDA六大系统检查模式InspectionbasedmFDA六大系统检查模式QualitySystems质量系统FacilitiesandEquipment设施和设备Materials物料Production生产PackagingandLabeling包装和贴标签LaboratoryControls实验室控制FDA六大系统检查模式QualitySystems质量欧盟/FDA对药品生产厂商的检查QualitySystemInspectionTechnique质量系统检查方法(QSIT)FDA系统检查法优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查QualitySystem84欧盟/FDA对药品生产厂商的检查系统性检查构成：对每一模块而言，企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。

要尽可能通过现场的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，也包括原料和过程物质。

某模块被选为质量系统检查范围的补充时，可依据检查发现确定该范围的深度或广度。（FDA系统检查法）优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查系统性检查构成：优扬，医药智85欧盟/FDA对药品生产厂商的官方检查FDA系统检查法开始实施日期2002年2月1日，包括所有人用原料药和成品药适用于对美国本土和境外企业的检查*成品药制造商*再包装者（分装）*再贴签者（分装后贴签或对待包装品贴签）**药用化学品*原料药优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的官方检查FDA系统检查法开始实86欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求全面检查：为了能对企业进行全面、深入的GMP评估，它适用于以下场合：*对企业了解的信息太少*是否符合cGMP值得怀疑*对以前检查活动的后续*一个或多个系统的检查中发现较严重的问题而改变简化的检查优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的审计要求全面检查：优扬，医药智造87欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求在全面检查时，对质量系统的检查可能会延伸对其它系统的检查全面检查通常至少包括4个系统，其中质量系统（也可以是负责产品年度汇总审核的系统）是必查系统优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求在全面检查时，对质量系统88欧盟/FDA对药品生产厂商的检查简化检查：简化检查适用于以下场合：*了解企业符合cGMP规范的现状*了解说明某公司符合cGMP规范的文件和记录*当某公司有遵守cGMP规范的文件记录，该公司又没有重要的产品召回/产品缺陷/

警告事件发生，且在前两年内产品方面无明显变化。优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查简化检查：优扬，医药智造领域89欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求简化检查至少需对两个系统进行检查，其中的一个必须是质量系统（或负责进行产品年度回顾审核的系统）质量系统检查可能会延伸到其它系统，但延伸检查的范围一般是有限的。某些公司可能和药品生产的关系不大（如接受委托检验的实验室），可能只用了两个系统，在此情况下，FDA只检查这两个特定的系统，即为全面检查。 优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求简化检查至少需对两个系统90欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求每次检查，至少包括两个系统，而质量保证系统是必查系统检查类型不同时，所检查的系统数可以调整某个系统的全面检查，可能接着要求对其他系统的某些项目进行检查并不是其它系统的所有项目都要检查优扬，医药智造领域的探索者欧盟/FDA对药品生产厂商的检查要求每次检查，至少包括两个系91质量系统

对质量系统的评估分为两个阶段:第一个阶段是评估质量控制部门是否履行了评审和批准与生产、质量、质量控制，和质量保证相关程序的职责，以确保这些程序适宜于预期的用途第二个阶段是评估所收集到的数据以确定质量问题并可以与其它主要系统联系起来共同作为检查范围。优扬，医药智造领域的探索者质量系统

对质量系统的评估分为两个阶段:优扬，医药智造领域92质量系统产品回顾：至少每年一次；应包括下列适宜区域的信息；应识别出质量趋势等信息。顾客投诉（质量及药学方面）：记录；评估；及时调查；包括适宜时CAPA与生产和检测有关的偏差和失败调查：记录；评估；及时调查；包括适宜时采取纠正措施。优扬，医药智造领域的探索者质量系统产品回顾：至少每年一次；应包括下列适宜区域的信息；应93质量系统变更控制：记录；评估；批准；再验证性评估的需求返工/重新加工：评估，审核和批准；对验证和稳定性的影响退货/回收：在理由充分时扩大调查；处理

不合格品处理：在理由充分时扩大调查；适宜时采取纠正措施优扬，医药智造领域的探索者质量系统变更控制：记录；评估；批准；再验证性评估的需求优扬，94质量系统产品改进计划：对已上市产品稳定性失败：在理由充分时扩大调查；需要经评估的现场预警机制，处理措施。验证：所需要的验证状态/再验证（如，计算机，生产工艺，检验方法）培训/质量控制部门员工资格确认。优扬，医药智造领域的探索者质量系统产品改进计划：对已上市产品优扬，医药智造领域的探索者95厂房设施与设备系统设施:清洁和维护厂房设施布局和防止交叉污染的空气处理系统（如青霉素，β-内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）通用空气处理系统HVAC优扬，医药智造领域的探索者厂房设施与设备系统设施:优扬，医药智造领域的探索者96厂房设施与设备系统设施:对建筑物改变设计、用途的控制照明，饮用水，清洗设施和卫生设施，下水道和废物处理建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用

优扬，医药智造领域的探索者厂房设施与设备系统设施:优扬，医药智造领域的探索者97厂房设施与设备系统设备:适宜的情况下设备安装和运行确认设备设计，容量，位置的适宜性设备表面应具反应惰性，不具释放或吸附性设备运行所需物质的适当使用，（润滑剂，冷冻剂，制冷剂等），接触产品/容器等优扬，医药智造领域的探索者厂房设施与设备系统设备:优扬，医药智造领域的探索者98厂房设施与设备系统清洁程序和清洁验证采取控制措施以防止污染，特别是防止任何杀虫剂或任何毒性物质，或其它药物/非药用化合物的污染诸如冰箱和冷库等储藏设备的确认，校正和维护，以保证标准品，原料，试剂等，储存在正确的温度

优扬，医药智造领域的探索者厂房设施与设备系统清洁程序和清洁验证优扬，医药智造领域的探99厂房设施与设备系统设备确认，校正和维护，包括计算机确认/验证和安全设备变更控制系统设备标识的实行任何非预期偏差的文件性调查优扬，医药智造领域的探索者厂房设施与设备系统设备确认，校正和维护，包括计算机确认/验证100物料系统人员培训/资格确认原料、容器、封口材料的标识储藏条件在经测试或检查和准予放行之前储存于待验状态用适宜的方法取有代表性样品，检测或检查优扬，医药智造领域的探索者物料系统人员培训/资格确认优扬，医药智造领域的探索者101物料系统每种原料的每一批至少进行一个专属性鉴别测试每一批容器和封口材料进行一项视觉鉴别对不符合接收标准的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面检查该企业对原料来源的确认程序优扬，医药智造领域的探索者物料系统每种原料的每一批至少进行一个专属性鉴别测试优扬，医102物料系统对原料、容器、封口材料进行适宜的再测试/再检查原料、容器、封口材料的先进先出被拒绝物料的隔离容器和封口材料不应释放出物质，与药品反应或吸附药品优扬，医药智造领域的探索者物料系统对原料、容器、封口材料进行适宜的再测试/再检查优扬103物料系统物料处理操作中的变更控制系统计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全保障制剂的逐批销售记录任何非预期偏差的文件性调查优扬，医药智造领域的探索者物料系统物料处理操作中的变更控制系统优扬，医药智造领域的探104生产系统人员培训/资质确认生产工艺的变更控制系统适宜的投料的程序与规范按100％配方/处方量配制/生产设备标有内容物及生产阶段和/或状态等标识容器和封口材料清洁/灭菌/去热原效果的验证和确认优扬，医药智造领域的探索者生产系统人员培训/资质确认优扬，医药智造领域的探索者105生产系统计算和记录实际产量和实际产量与理论产量的百分比值及时完整记录批生产记录为每一生产阶段的完成确立时间限制实施和记录过程控制，测试和检查防止非无菌制剂受到致病菌污染优扬，医药智造领域的探索者生产系统计算和记录实际产量和实际产量与理论产量的百分比值106生产系统遵守预处理程序（如清场等）批生产和控制记录工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性变更控制；再验证需求的评估任何非预期偏差的文件性调查优扬，医药智造领域的探索者生产系统遵守预处理程序（如清场等）优扬，医药智造领域的探索107包装和贴签系统人员培训/资格确认包装和贴签材料的接受包装和贴签操作变更的控制系统标签的适宜储存，对已批准的和发出后退回产品的贴签不同产品大小，形状和颜色相似的标签的控制

优扬，医药智造领域的探索者包装和贴签系统人员培训/资格确认优扬，医药智造领域的探索108包装和贴签系统不使用多联印刷标签，除非其尺寸、形状或颜色有明显区别对暂无贴签，但已装有药品的，在以后采用复合的专用标签的容器的管理适当的包装记录应包括所使用标签的样张对标签发放，对发放标签的检查和已使用的标签的物料平衡的管理贴签后产品的检查符合对包装的防非法开启要求优扬，医药智造领域的探索者包装和贴签系统不使用多联印刷标签，除非其尺寸、形状或颜色有明109包装和贴签系统对购进的标签适当的检查（按样稿审核）批号的使用，对剩余的已打有批号/控制编号标签的销毁在不同贴签的包装线之间有物理/空间间隔对与生产线相关的打印装置的监管任何非预期偏差的文件性调查优扬，医药智造领域的探索者包装和贴签系统对购进的标签适当的检查（按样稿审核）优扬，医药110实验室控制系统有足够的人员从事实验室操作有足够的实验室设施设备分析仪器和设备的校正和维护计划计算机化、自动化过程验证和安全性确认对照品、工作对照品；来源，纯度和含量，进行测试以确保与现行的法定对照品等效色谱仪的系统适用性测试（如GC、HPLC）优扬，医药智造领域的探索者实验室控制系统有足够的人员从事实验室操作优扬，医药智造领域111实验室控制系统规格，标准和抽取代表性样品的方法遵守书面的分析方法分析方法的验证实验室操作变更控制系统任何非预期偏差的文件性调查所有测试具有完整的测试记录并对测试结果进行总结优扬，医药智造领域的探索者实验室控制系统规格，标准和抽取代表性样品的方法优扬，医药智112实验室控制系统原始图谱的完整性和保存条件（如色谱图和光谱图）原始数据和结果总结的关系，有无未使用的数据存在遵守适宜的OOS程序，包括及时完成调查稳定性测试计划，包括稳定性测试方法的专属性(方法验证)优扬，医药智造领域的探索者实验室控制系统原始图谱的完整性和保存条件（如色谱图和光谱图）113Six-SystemCommonalities

六大体系共性求

书面的经批准的规程确认遵守书面规程重大缺陷由失效模式来控制人员培训/资质变更控制记录对非预期的偏差进行的调查优扬，医药智造领域的探索者Six-SystemCommonalities

六大体系共114CGMP对药品生产中的关注重点

欧盟/FDA检查所涉及主要硬件系统：HVAC系统工艺用水系统工艺设备DQ/IQ/OQ/PQ）优扬，医药智造领域的探索者CGMP对药品生产中的关注重点

欧盟/FDA检查所涉及主要硬115CGMP对药品生产中的关注重点

欧盟/FDA检查所涉及主要软件系统：管理层职能/质量手册产品回顾(至少每年一次)客户投诉及召回：文件和评估超标结果的调查(OOS

)

偏差处理的调查；CAPA变更控制质量风险管理确认与验证(设备，工艺，规程)培训优扬，医药智造领域的探索者CGMP对药品生产中的关注重点

欧盟/FDA检查所涉及主要软116ProductQualityReviews

产品质量回顾RegulatoryGuidance法规指南FDA21CFR211.180(e)EuropeanCommunityGuidetoGMP(EC)sections1.5and12.6ICHQ7Asection2.5SFDAGMP2010优扬，医药智造领域的探索者ProductQualityReviews

产品质量回顾117产品回顾：至少每年一次；应包括列于下面的领域（如适用）；对每一产品所所审核的批号要能代表所有生产批；趋势要得到确认；参考21CFR211.180（e）。优扬，医药智造领域的探索者产品回顾：至少每年一次；应包括列于下面的领域（如适用）；对每118ProductReview:21CFR211.180(e)本部分要求的书面记录，应予维护，其中的数据可用来进行评价（至少每年一次）每一药品的质量标准来决定改变药品规格或生产、控制规程的必要性。对该评估，应建立书面规程并遵从之，规程应包括以下方面的规定：优扬，医药智造领域的探索者ProductReview:21CFR211.180119ProductReview:21CFR211.180(e)1回顾一定有代表性的数量的批号，是否被批准或拒绝，以及（如适用）相关批号的记录。2.回顾投诉、召回、退货或回收的药品，审核按照211.192对每一药品进行的调查。优扬，医药智造领域的探索者ProductReview:21CFR211.180120ProductQualityReviews

产品质量回顾优扬，医药智造领域的探索者ProductQualityReviews

产品质量回顾121变更控制USACFRGMPsections210and211PDATechnicalReportNo.18EuropeEUGMPGuide,Annex11PIC/SGuidancePI011-1“GoodPracticesforComputerizedSystemsinRegulatedGxPEnvironments”,DraftJanuary2002GAMPGuide变更控制USAWhereIsItRequired?变更控制措施用于设备，SOP，生产工艺规程，环境条件，或其他工艺系统方面，影响其受控状态，由此处于验证状态。ProposedRules,21CFRparts210and211,May3,1996WhereIsItRequired?变更控制措施用于设ChangeControlRationale

变更控制原则保证对关键组分和系统做知情、明智的决策保证变更后产品的追溯保证变更的影响在批准前进行充分评价采用分级程序处理微小或重大变更ChangeControlRationale

变更控制原ClassificationofChanges

变更的分级MajorChangeExample重大变更举例对已验证系统进行变更，根据变更控制评审官的意见，执行变更并将系统返回到被验证的状态有必要付出实质性的努力。

ClassificationofChanges

变更的分MinorChangeExample微小变更举例对已验证系统进行变更，根据变更控制评审官的意见，执行变更并将系统返回到被验证的状态需要付出相对小的努力。

ClassificationofChanges

变更分级MinorChangeExample微小变更举例ClaChangeControlResponsibility

变更控制职责QA-PrimaryQA为主Operations操作Regulatory法规Optional:选择的：Engineering工程R&D研发Purchasing采购ChangeControlResponsibility

汇报变更有监管要求变更需要进行评估和验证，即使小的变更。变更需要文件化并经过批准。ChangeRegulation变更控制监管优扬，医药智造领域的探索者汇报变更有监管要求ChangeRegulation变更控制12821CFR601.12经批准的变更申请中的变更内容应通知FDA在销售之前，对要求的没有不良反应要进行验证ThreewaystoinformFDA:通知FDA的三个方式：–Supplement增补–30-daysubmission30日内提交–Annualreport年度报告ChangestoanApprovedApplication优扬，医药智造领域的探索者21CFR601.12ChangestoanApp129对变更的详细描述。Product(s)involved所包含的产品。受影响的生产场地或区域。对评价变更进行研究；所使用的方法。Data数据。相关方案和SOPs。InformationtobeSupplied优扬，医药智造领域的探索者对变更的详细描述。InformationtobeSup130销售前验证–Identity,quality,purity鉴别，质量，纯度–Strength,pote