蛋白质化学课件第九章细胞因子

第九章细胞因子

细胞因子（cytokines）:是细胞合成并分泌的一类低分子量可溶性蛋白质或多肽，具有调节免疫、细胞增殖和胚胎发育等多方面的生物活性第一节细胞因子总论第二节细胞因子受体第一节细胞因子总论一、细胞因子分类二、细胞因子结构特点三、细胞因子作用特点四、细胞因子调控一、细胞因子分类

1.习惯命名分类

按习惯命名可将细胞因子分为7类（干扰素、炎症细胞因子、淋巴细胞因子、巨噬细胞因子、化学趋化因子、转化生长因子β、细胞生长因子）。⑴干扰素（interferon,IFN）

包括IFN-α、IFN-β和IFN-γ

来源:IFN-α:白细胞;IFN-β:成纤维细胞;IFN-γ：T淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK）。⑵炎症细胞因子广义：所有与炎症反应有关的细胞因子，如造血细胞生长因子、干扰素、淋巴因子、单核因子、化学趋化因子等狭义：机体抗感染、抗肿瘤防御中起重要作用的细胞因子，如TNF-α（tumornecrosisfactor-α）、TNF-β、IL-1α、IL-1β、IL-6和MIF(巨噬细胞迁移抑制因子)等来源TNF-α:主要是单核/巨噬细胞TNF-β：T、B淋巴细胞IL-1：巨噬细胞IL-6：单核/巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞及T淋巴细胞MIF：巨噬细胞、腺垂体IL-14、IL-17：T细胞等⑶淋巴细胞因子

淋巴细胞因子：一组参与细胞免疫调节的细胞因子，主要指白细胞介素，简称白介素（interleukin,IL）

IL功能：抗外来微生物入侵，主要参与激活、刺激淋巴细胞和粒细胞的增殖和分化主要包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13、IL-14、IL-17.人IL-10单体人IL-2IL-10Pathway炎症细胞因子基因⑷巨噬细胞因子来源：单核/巨噬细胞（炎症细胞因子除外）主要包括IL-12、IL-15等具有刺激T淋巴细胞的作用。也包括HGF和IL-1受体拮抗因子（IL-1ra）等。IL-1、IL-6、IL-12和IL-18、TNF等主要由巨噬细胞产生HGF的受体信号途径失巢凋亡细胞周期过程⑸化学趋化因子

化学趋化性(chemotaxis)：细胞或机体对化学物质所起的反应。朝向或背离化合物浓度高的方向移动，分别称为正趋化性或负趋化性。

化学趋化因子（chemokine,CK）:激发白细胞趋化性的小分子分泌蛋白质（70-130aa,

Mr8-10kD）。即可受化学诱导物及细胞因子调节、并能刺激细胞趋化运动的一类细胞因子。也称趋化激素、趋化素或化学激素。主要功能：趋化细胞的迁移，如吸引白细胞移动到感染部位，诱导淋巴细胞到淋巴结。化学趋化性具有很多生理功能，包括炎症和神经发育。已发现50多种趋化因子，20余种趋化因子受体。化学趋化因子可分四类：①α趋化因子:含保守的半胱-X-半胱(C-X-C)模体，主要激发中性粒细胞趋化性,称CXCLn=16;CXCR=6;②β趋化因子：含相邻的半胱氨酸残基(C-C)，主要吸附单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞,称CCLn=28;CCR=10;③γ趋化因子：仅含有一对半胱氨酸残基(C)，激发淋巴细胞趋化性(即淋巴细胞趋化因子),称XCLn=2;XCR=1;④δ趋化因子:含半胱-X-X-X-半胱(C-X-X-X-C)模体,作用仅限于脑部,并被锚定在膜上.所有受体都是G蛋白偶联受体,称CX3CLn=1;CX3CR=1.①CXC(α)趋化因子

据该家族CK第一个Cys前是否有ELR(Glu-Leu-Arg)结构,可分为：

ELRCXC趋化因子

…ELRCXC……C……C…

如CXCL8/IL-8等，趋化谱;可趋化中心粒细胞（Neu）,不能趋化单核细胞（Mo）；促进血管生成。

非ELRCXC趋化因子：

…CXC……C……C…

如CXCL12/SDF-1等，趋化谱;可趋化淋巴细胞或造血祖细胞；抑制血管生成。

②CC(β)趋化因子

４CysCC趋化因子：包括大多数CCCKs

…CC……C……C……:

6CysCC趋化因子：CCL15/LKn-1,CCL21/SLC/6CKine

…CC……C……C……C……C……

趋化谱;T,B,Neu,Mo(单核细胞),Bas(嗜碱细胞),Eos(嗜酸性

粒细胞

)③C(γ)趋化因子

结构：……C…………C……(2,4位Cys)

包括淋巴细胞趋化素1,2(Lymphotactin,Ltn1,2)两个成员.

趋化谱：T，骨髓单核细胞（BMC）④CX3C(δ)趋化因子

结构：…CXXXC……C……C……

分型素/神经趋化素（Fractalkine/neurotactin）,唯一的

CX3C成员，为膜结合型CK.

趋化谱：T，膜型Mo，趋化因子的结构特征

多数CKs含4个保守的Cys；1,3;2,4位二硫键是功能必须；CKs有2个α螺旋，３个β折叠。化学趋化因子（chemokine）⑹转化生长因子β

转化生长因子β（TGF-β）:是一组对生长起负调控作用的细胞因子。是一个大的家族，包括TGF-β1-5、活化素（activins）骨形态生成蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP2-7抑制素（inhibins）、Müller抑制物（Müllerianinhibitorysubstance，MIS；与性腺分化中Müller苗勒管退化有关）等这组因子来源十分复杂，可来自多种细胞。TGF-BetaPathway⑺细胞生长因子细胞生长因子：指促进细胞增殖分裂的细胞因子根据效应细胞的不同可分成两个亚类①造血细胞生长因子②其他细胞生长因子①造血细胞生长因子

根据其作用的造血细胞祖系不同，可分为：粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）多系集落刺激因子（Multi-CSF，刺激多谱系细胞集落形成）。此外还有红细胞生成素（EPO）、巨核细胞生长因子（MGF）、刺激B淋巴细胞系增殖的IL-7、作为IL-3协同因子的IL-11和干细胞因子（SCF）。②其他细胞生长因子

包括神经生长因子（NGF）、表皮生长因子（EGF）成纤维细胞生长因子（FGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、血小板源生长因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）、生长激素（GH）等人GM-CSF

分类法将一级结构相似性的细胞因子归类在一起，分9类⑴IFN家族：包括

IFN-α、IFN-β和IFN-γ，一级结构具有一定程度的同源性⑵TNF家族：包括TNF-α和TNF-β，同源性为30%⑶IL家族：除IL-3外,包括IL-1-17

以及大多数淋巴胞因子和单核细胞因子2.按结构特点分类⑷CSF家族:包括CM-CSF、Multi-CSF（IL-3）、G-CSF、

M-CSF、EPO、MF，现统称造血细胞生长因子⑸TGFβ家族：包括TGFβ、活化素、BMP和一些远系成员如抑制素⑹EGF家族：包括EGF、TGF-α、VGF（牛痘病毒生长因子）、HB-EGF（肝素结合的EGF）、双调蛋白

（amphiregulin,AR）、BTC（betacellulin）以及

EGF相关肽（EGF-relatedpeptides）等，有30-40%同源性⑺FGF家族：包括酸性aFGF（FGF-1）和碱性

bFGF（FGF-2）还包括FGF3-9等⑻IGF家族：包括胰岛素及其类似物胰岛素样生长因子（IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ）⑼PDGF家族：包括PDGF-AB、PDGF-AA、PDGF-BB3.按功能特点分类

是一种较新的分类方法，把功能相近的细胞因子归类在一起，分6类。

缺点：有些细胞因子由于功能太复杂，无法归入这种分类方法。⑴造血细胞因子：主要刺激血细胞的增殖和分化，如

CSF、EPO和SCF。⑵干扰素：主要为抗病毒活性，刺激主要组织相容性抗原表达和巨噬细胞抗感染免疫。⑶淋巴因子：主要刺激淋巴细胞反应。⑷单核因子：主要为单核细胞产生，并调节单核细胞活性。⑸化学趋化因子：主要诱生化学趋化物质。⑹其他细胞因子：不能归入上述各组的细胞因子。二、细胞因子结构特点

细胞因子分子量较小,一般是单链,少数为二聚体。修饰成分常见的是糖基化（影响细胞因子的稳定性）。细胞因子构象较为紧密，有的甚至以α螺旋为主要结构。因此可以根据细胞因子内α螺旋是否占主导地位把细胞因子分成两种结构类型。①非螺旋性细胞因子：α螺旋不占主导地位，如EGF②螺旋性细胞因子：分子内以α螺旋为主要构象，作为分子的核心结构，如IL-6、HGF、GM-CSF、白血病抑制因子（LIF）等。这些细胞因子通常有4段主要的α螺旋，称A、B、C、

D螺旋，部分细胞因子还有第5、6段α螺旋据螺旋性细胞因子的结构特点分两个亚型①短链组和长链组细胞因子二者区别在于肽链的长短、α螺旋的长短和螺旋之间的夹角。

短链组细胞因子：由105-145个氨基酸组成，每个α螺旋约含15个氨基酸残基，A、D螺旋和B、C螺旋之间夹角较大，约35°。

如GM-CSF、M-CSF、IL-2、IL-4、IL-5、IL-3、IL-7、IL-9和SCF等

GM-CSF的空间结构长链组细胞因子：约200个氨基酸，每个α螺旋约25个氨基酸残基，A、D螺旋和B、C螺旋之间夹角较小，约18°。

如G-CSF、LIF、IL-6、EPO、肿瘤抑制素（OSM）、血小板生成素（thrombopoietin,TPO）、IL-11、IL-12和促睫状神经营养细胞因子（CNTF）等②干扰素样细胞因子

干扰素样细胞因子的α螺旋长度与短链组细胞因子相似，但螺旋的紧密度与长链组类似.三、细胞因子作用特点

细胞因子为多肽类活性物质，能在细胞之间传导信号。与其受体有很高的亲和力，其效应可以是远距离，也可是短距离作用。细胞因子在体内的功能包罗万象，主要为：

⑴加快细胞外信号作用；⑵转导信号⑶记忆功能；⑷调节细胞增殖

特点：多功能性，重叠性，协同性，拮抗性，网络性等1.多功能性

多功能性（pleiotropy）：是指一种细胞因子作用于不同的靶组织或细胞，可表现出多种不同效应。如EGF可以促使包括表皮细胞在内的多种细胞的增殖分裂，但抑制毛囊细胞的分裂；IL-1β属于炎症细胞因子，协助其他因子刺激T、B细胞增殖，但对神经细胞却有诱导凋亡的作用重叠性（redundancy）：是指结构或来源均无同源性的细胞因子却对靶细胞有相同的效应。如HB-EGF（肝素结合－EGF）和FGF有刺激成纤维细胞生长的活性；HGF、IL-6和EGF均能刺激肝细胞的增殖.2.重叠性

有些细胞因子可加强其他细胞因子的作用，甚至可以决定另一细胞因子的活性。如IL-11协助IL-3刺激巨核细胞等造血细胞的生长，IL-11协助IL-4则刺激淋巴细胞生长；

TGF-β抑制成纤维细胞的生长，但在PDGF存在时，则促进成纤维细胞生长.3.协同性4.拮抗性有的细胞因子具有功能上的相互拮抗作用。如IFN阻断IL4介导的类别转换作用5.多相性和网络性细胞因子与靶细胞之间具有多相性特点。不仅可以单独发挥生物学活性，且不同的细胞因子之间还可相互协调，共同作用。

细胞因子在生物体内参与多种生理和病理过程，并涉及多种疾病发病机制.6.参与生理和病理过程四、细胞因子的分泌调控

细胞因子在体内能进行有系统的协同或拮抗作用，其原因之一就是细胞因子合成与分泌的系统性调控及其他因素的调控.1.细胞因子的分泌调控细胞内自分泌(internalautocrine):

有些细胞因子缺少向细胞外分泌所需的信号肽，从而留在细胞内发生作用。如IL-6、CSF等.自分泌（autocrine）：细胞分泌的因子作用于自身细胞或同类细胞.旁分泌（paracrine）：细胞分泌的因子作用于邻近其他种类的靶细胞.内分泌（endocrine）：细胞因子通过血液循环对其他组织细胞进行远距离调控.分泌细胞中的分泌小泡

传统的理论认为：分泌细胞中的分泌小泡是按顺序与质膜融合（论资论辈）。

RobertChow博士发现（南加州大学）：分泌细胞中存在年龄歧视，即新生的小泡立即奔向细胞膜，匆忙越过旧小泡，吐出内含物。他为“年轻小泡的浮躁”.虽然小泡的生命期只有两周，但它们通常可以持续附着在细胞膜上近12小时；如果12小时内它们接收不到释放内部激素的信号，就会退回到细胞质中，为新生的年轻小泡让位.

细胞因子受许多因素的调控，相当复杂，了解不多。已知糖皮质激素、脂肪酸、神经肽、前列腺素等对细胞因子分泌的调控。⑴糖皮质激素（glucocorticoid）

是由肾上腺皮质的束状带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇（cortisol），具有糖皮质激素功能的药物：氢化可的松、可的松、强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松、地塞米松、倍他米松等。

受糖皮质激素调节的细胞因子有4类：

①非特异性激活内皮细胞的细胞因子；②特异性激活内皮细胞的细胞因子；③激活和延长嗜酸性粒细胞寿命的细胞因子；④刺激其他细胞向上皮细胞运动的细胞因子。

糖皮质激素可以在转录水平和转录后水平调控.2.其他因子(激素)对细胞因子分泌的调控⑵脂肪酸

细胞因子虽具有很重要的作用，但过量产生却是有害的，可以造成急慢性炎症、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化和肿瘤等.

白细胞膜中的ω-3或η-3系长链多不饱和脂肪酸可以抑制细胞因子的产生，抑制上述疾病过程中的免疫反应.

⑶神经肽

神经肽能控制与平衡炎症反应的强度和过程，减少机体的损伤。如血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）。⑷前列腺素（PG）

PGE2促进IL-4、IL-5、IL-12的作用，

PGE2抑制IL-2、IFN-γ和TNF-α的活性。第二节细胞因子受体

细胞因子生物学活性的多样性主要取决于靶细胞的受体以及与受体相偶联的信号转导途径。受体的功能取决于受体的结构特点,已发现的细胞因子受体（CK-R）主要为：

膜结合细胞因子受体（mCK-R）和可溶性细胞因子受体（sCK-R）

大部分细胞因子受体除与细胞膜结合外，还存在可溶性细胞因子受体，它们与膜受体竞争配体而起抑制作用.

某些CK膜受体通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在膜上，这种受体单独无信号传导功能，但有配体结合能力。如IL-1的II型受体，由于IL-1的II型受体有钝化配体的作用，故称诱饵受体（decoyreceptor）细胞因子受体家族据胞外结构及氨基酸序列相似性分5个家族：①免疫球蛋白超家族受体

受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白Ig样结构域。IL-1、IL-6、M-CSF、SCF、PDGF、FGF受体类；②I型细胞因子受体

胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS(Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser

)模体，IL-1-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF受体类；③II型细胞因子受体

IFN受体,胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基；

④III型细胞因子受体(肿瘤坏死因子受体,富含半胱氨酸)；⑤趋化因子受体(G-蛋白偶联受体，七跨膜)。一、细胞因子受体结构特点HGF受体胞外结合区结构

HGF受体是癌基因c-met的产物，属于跨膜酪氨酸激酶类型的受体。受体酪氨酸蛋白激酶结构模式图discoidindomain:盘状结构域;Cadherindomain:钙粘蛋白域Kringledomain:三环域；

SAM

：S－腺苷甲硫氨酸；L：凝集素样结构域如FGF受体

成纤维细胞生长因子受体（Fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR）家族成员。包括FGFR1（编码基因flg）、FGFR2（bek）、FGF3R（fgfr3）、FGFR4（flg2）。

这一家族的受体胞外有3个免疫球蛋白样的结构域和一段酸性残基序列。PDGF和EGF受体及其功能PDGF和EGF受体介导的信号途径信号传导及转录活化作用；活化胞外信号调节激酶

Elk-1,ATF,NF-κB,Ap-1,c-fos和c-Jun的转录活化磷酸化后入核磷酸化后入核趋化因子受体的特点7次跨膜，N端在胞外，C端胞内，富Ser/Thr位点二、细胞因子受体的功能特点

多数细胞因子受体属受体酪氨酸激酶，该受体可看成是一种跨膜的别构调节酶。酶活性受非催化结构域调节。

胞外结构域与细胞因子相结合行使正调控，而胞内催化部位以外的结构域可行使负调控；跨膜部位则将胞外刺激与胞内的信号发生器相偶联，完成跨膜信号转导。1.受体与细胞因子结合

细胞