缬沙坦在高血压合并冠心病患者的治疗地位

ARB(缬沙坦)在高血压合并冠心病患者的治疗地位21.0%11.8%11.1%23.6%20.1%12.7%微量白蛋白尿蛋白尿血肌酐升高左室肥厚冠心病脑卒中患者比例%ASCC：26655例中国原发高血压患者登记调查冠心病是高血压患者的重要并发症冠心病患者心梗和心血管死亡风险高1.02.22.92010年中国高血压防治指南

——高血压伴冠心病的降压目标降压目标水平冠心病一级预防＜140/90mmHg稳定性心绞痛＜130/80mmHg不稳定性心绞痛＜130/80mmHg非ST抬高MI＜130/80mmHgST抬高MI＜130/80mmHg如患者有闭塞性冠心病、糖尿病或年龄大于60岁，舒张压应维持在60mmHg以上。对于老年高血压且伴脉压差大的患者，降压治疗可导致很低的舒张压（＜60mmHg）。2010年中国高血压防治指南

——高血压伴冠心病降压选用的药物

优先考虑选用的药物冠心病一级预防各种降压药或其合用稳定性心绞痛β阻滞剂、二氢吡啶类CCB、ACEI或ARB、噻嗪类利尿剂不稳定性心绞痛或非ST抬高MIβ阻滞剂、非二氢吡啶类CCB、ACEI或ARB、利尿剂ST抬高MIβ阻滞剂、ACEI或ARB冠心病高危人群ACEI或ARB或CCB或噻嗪类利尿剂常用降压药的适应证6适应证CCBACEIARBDβ-Blocker左心室肥厚＋＋＋±﹣肾功能不全±＋＋＋*﹣颈动脉增厚＋±±﹣﹣心绞痛＋++﹣＋心肌梗死后﹣#＋+＋**＋心力衰竭﹣＋＋＋＋慢性脑血管病＋＋＋＋±糖尿病±＋＋±﹣心房颤动预防﹣﹣＋﹣＋蛋白尿/微蛋白尿﹣＋＋﹣﹣老年人＋＋＋＋﹣血脂异常±＋＋--RAS阻断剂治疗各阶段冠心病患者得到国际指南的认可2007AHA缺血性心脏病高血压治疗指南：根据冠心病的不同阶段进行推荐冠心病不同阶段首选药物高冠心病危险#ACEI，ARB，CCB，噻嗪类利尿剂或联合稳定性心绞痛β阻断剂+ACEI或ARB不稳定心绞痛/非ST段抬高型心梗β阻断剂（如患者血流动力学稳定）+ACEI或ARB*ST段抬高型心梗β阻断剂（如患者血流动力学稳定）+ACEI或ARB*缺血性心衰ACEI或ARB+β阻滞剂+醛固酮拮抗剂+利尿剂#糖尿病、慢性肾病等；*如既往心梗，高血压持续存在，左室功能障碍或心衰，或糖尿病AHA：美国心脏协会ESCCongressNews31August2011

Highestrateofantihypertensive’persistence’withARBs

FranceGermanyUK

ARBs62%7178

BB586866

ACEI495866

CCB525667

D515667

Themeandurationpersistenceperpatient:

249.1(ACEI)/289.1(ARB)days265/305.4283.7/314.6

ICEBERGBREAKING

II调查中

合并靶器官损伤患者，作为预防药物的ACEI/ARB的使用情况合并左室肥厚、尿蛋白和OGTT异常的患者使用ACEI/ARB的比例分别为37.06%/21.10%、33.00%/20.00%和31.38%/20.08%虽然指南有优先推荐，但这些已确诊患者的使用比例仍然<40%，一半以上的病人未使用ACEI/ARB预防“靶器官损伤”向“疾病”的进展合并有/无左室肥厚、尿蛋白和OGTT异常的患者使用ACEI的比例合并有/无左室肥厚、尿蛋白和OGTT异常的患者使用ARB的比例%%

ESC2011热点—PURE研究

中国心血ACEI/ARB,显著低于高收入国家PURE：前瞻性城乡流行病学研究．入选2003-2009年间17个高、中或低收入国家的153996例成年患者，评估心血管二级预防用药情况高血压合并冠心病患者：

选择降压方案需要考虑的因素降压方案对冠心病发生和预后的影响循证证据指南推荐冠心病指南：推荐ARB作为改善预后的药物之一高血压指南：推荐ARB作为高血压合并冠心病首选降压药物之一ARB改善冠心病预后的作用机制ARB改善冠心病预后的循证证据ARB为什么能获得各权威指南的肯定和推荐？思考一：冠心病与RAS激活的关系？1RAS激活与冠心病的发病?RAS激活与冠心病的进展和预后?PathogenesisofVascularDiseaseElevatedbloodpressureisnotreallythediseasewe’retryingtotreat.Thediseaseisinthebloodvessels.Bloodpressureisasurrogateforvesseldisease--JayCohnUSA2010中国高血压防治指南高血压是一种“心血管综合征”，是我国人群脑卒中及冠心病发病及死亡的主要危险因素。控制高血压可遏制心脑血管疾病发病及死亡的增长态势。AngⅡ与动脉粥样硬化密切相关AngII参与动脉粥样硬化的主要机制：血栓、炎症、血管收缩和血管重构AngⅡ与动脉粥样硬化ARB通过多种机制干预动脉粥样硬化进展ARB干预动脉粥样硬化进展的关键环节包括：内皮功能障碍、炎症、氧化应激、血栓及斑块稳定性ARBARBARBARBARB干预动脉粥样硬化ARB(缬沙坦)显著改善内皮功能，

延缓动脉粥样硬化进展48只雄性新西兰兔，随机分为正常饮食组（C）和高胆固醇饮食组（CHO），饲养10周后，每组均给予缬沙坦（3或10mg/kg/d）治疗10周。取主动脉环进行组织病理学评估缬沙坦显著减少动脉粥样硬化病变面积缬沙坦显著改善粥样硬化血管的内皮功能干预动脉粥样硬化*P<0.05vs对照；#P<0.05vsCHO组；乙酰胆碱具有舒血管效应，其作用途径依赖于内皮产生的NO的调节。本研究采用动脉内注射乙酰胆碱评估内皮功能。乙酰胆碱浓度(-logmol/L)血管舒张（相对PE诱导的收缩%）*P<0.05vsCHO组病变面积(mm2)ARB(缬沙坦)显著降低动脉粥样

硬化斑块面积，干预动脉粥样硬化进展1612840动脉粥样硬化斑块面积（占动脉总面积的%）未治疗氟伐他汀3.0mg/kg/d缬沙坦1.0mg/kg/d氟伐他汀+缬沙坦****P<0.05vs未治疗采用6周大的载脂蛋白E基因敲除小鼠作为研究对象，所有小鼠均给予高胆固醇饮食10周，检测动脉粥样硬斑块面积的变化情况结果显示，缬沙坦1.0mg/kg/d和氟伐他汀3.0mg/kg/d治疗均显著降低动脉粥样硬化斑块面积约60%(P<0.05)，缬沙坦和氟伐他汀联合治疗进一步降低动脉粥样硬化斑块面积干预动脉粥样硬化ARB(缬沙坦)显著减少

冠状动脉高危斑块的炎症9只糖尿病和高脂饮食的雄性Yorkshire猪，分为三个组：安慰剂(P，n=4)、缬沙坦(V，n=2)和缬沙坦/辛伐他汀(V/S，n=3)，随访30周。共取25段冠状动脉进行病理组织学评估缬沙坦±辛伐他汀减少坏死核及纤维帽的炎症备注：L=管腔;F=纤维帽;NC=坏死核;M=内膜;A=外膜;C=钙化缬沙坦±辛伐他汀显著减少纤维/粥样斑块的炎症细胞数备注：根据粥样硬化病变自然进程的不同阶段分为微小病变、中等病变和纤维/粥样斑块（FA）干预动脉粥样硬化ARB(缬沙坦)显著降低动脉粥样

硬化斑块MMP活性，有利于稳定斑块21只6周龄的ApoE基因敲除大鼠，给予高脂饮食16周建立动脉粥样硬化模型，在12周时随机分为对照组(n=7)、AngⅡ组(n=7)和缬沙坦组(n=7)。取主动脉进行病理组织学评估AngⅡ显著增加MMP-9和MMP-2活性，而缬沙坦可拮抗该作用AngⅡ显著增加EMMPRIN表达，而缬沙坦可拮抗此作用EMMPRIN：细胞外基质金属蛋白酶诱导因子；*P<0.05vs对照组；#P<0.05vsAngⅡ组MMP：基质金属蛋白酶；*P<0.05vs对照组；#P<0.05vsAngⅡ组干预动脉粥样硬化ARB(缬沙坦)显著改善高血压患者冠状动脉血流储备研究方案：16例高血压患者，随机接受缬沙坦（n=8,40-80mg/d）或硝苯地平（n=8,20-40mg/d）治疗6个月主要结果：两组血压控制情况相似缬沙坦治疗6个月后CFVR较基线显著增加(2.34vs3.04,P<0.01)硝苯地平治疗后CFVR无显著变化，且显著低于缬沙坦组(P<0.001)结论：ARB缬沙坦不仅降低高血压患者的血压，还可改善CFVR。而CCB硝苯地平无改善CFVR作用DETECTIV设计

早期心血管疾病检测试验:

缬沙坦干预

缬沙坦160mg 缬沙坦160mg筛选(RDS≥6)

安慰剂

缬沙坦160mg基线

随机 6个月 1年 (双盲) 再次筛选& 再次筛选

再次分配(单盲)ProfJayCohnUSA随机患者的基线评价（n=76）年龄男性/女性身高（m）体重（kg）BMI（kg/m2）胆固醇水平（mg/dl）LDL-C（mg/dl）HDL-C（mg/dl）甘油三酯（mg/dl）葡萄糖（mg/dl）CRP（mg/dl）同型半胱氨酸（μmol/L）安慰剂缬沙坦

DETECTIV中的基线心血管指标安慰剂缬沙坦

Rasmussen评分收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）C1（ml/mmHg×10）C2（ml/mmHg×102）运动收缩压升高（mmHg）运动舒张压降低（mmHg）颈动脉IMT（mm）微量蛋白尿（mg/mmol）左心室质量指数（gm/m2）BNP（pg/ml）视网膜评分心电图评分0-6个月PV6-12个月P/VV/V0-12个月P/VV/V.432.391.090.851.513.24NS<0.0010.020.001<0.001NS<0.01

0.01小动脉弹性的变化安慰剂缬沙坦坐位血压mmHgmmHg1601401201008060160140120100806006(P)12(P/V)06(V)12(V/V)*p<0.01p<0.01(收缩压);p<0.01(舒张压)****0-6个月PV6-12个月P/VV/V0-12个月P/VV/V-2.1-3.1-1.9-0.8-4.0-3.8<0.001<0.001<0.001=0.01<0.001<0.001p=0.030.01Rasmussen评分的改变缬沙坦对左心室质量指数的影响(gm/m2)V/VP/V基线87.9±17.193.0±21.06个月86.6±22.487.6±21.612个月82.3±19.2*85.0±17.7*较基线显著降低(P=0.03);V:缬沙坦;P:安慰剂结论

ProfJayCohn血管紧张素受体拮抗剂(ARB)减慢了心衰的进展。ARB改善高血压的预后

。ARB减慢处于心血管事件风险的患者瓣膜和心脏疾病的进展。因此，ARB(缬沙坦）是降低心血管事件发病风险的一种有效的治疗方法。2011《HypertensionResearch》最新研究：

缬沙坦更有效逆转左室肥厚，疗效优于氨氯地平氨氯地平缬沙坦*P<0.0520151050-5-10-15-20第36个月时第12个月时

LVMI的变化（%）VART研究：1021例日本高血压患者，随机分为缬沙坦组或氨氯地平组，平均随访3.4年。研究过程中两组血压控制相当逆转左室肥厚缬沙坦较氨氯地平显著降低炎症标记物水平，降低左心室重量指数、逆转左室肥厚100例高血压合并左室肥厚患者，随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg治疗8个月逆转左室肥厚Additionofneprilysininhibitor,LBQ-657toangiotensinreceptorblocker,valsartanprovidessuperioranti-fibroticandanti-hypertrophiceffectsinvitro在ARB缬沙坦治疗的基础加用肾胰岛素残基溶酶抑制剂LBQ-657可发挥更有效的抗纤维化和抗心肌肥厚作用评价采用100nmolAngII刺激和不同剂量缬沙坦、非活性NEPi前体药物AHU-377(AHU)及其活性代谢产物LBQ-657(LBQ)联合培养对新生大鼠心肌成纤维细胞(NCF)和心肌细胞(NCM)的影响采用3H-脯氨酸掺入法48小时后和采用3H-亮氨酸掺入法60小时后分别评估胶原产物和心肌肥厚药物疗效采用阳性对照和阴性对照进行评估实验重复3-4次研究设计缬沙坦显著抑制心肌细胞肥厚和心肌细胞纤维化Statistics:unpairedstudent´st-testwith****P<0.0001,AngIIvsCtr;#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001,drugsvsAngIIorsingledrugsvscombineddrugs.剂量依赖效应肾胰岛素残基溶酶抑制剂LBQ-657仅轻度抑制心肌细胞肥厚Statistics:unpairedstudent´st-testwith****P<0.0001,AngIIvsCtr;#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001,drugsvsAngIIorsingledrugsvscombineddrugs.在缬沙坦基础上加用10MLBQ-657显著抑制心肌细胞肥厚和心肌细胞纤维化Statistics:unpairedstudent´st-testwith****P<0.0001,AngIIvsCtr;#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001,drugsvsAngIIorsingledrugsvscombineddrugs.在LBQ-657基础上加用0.1M缬沙坦显著抑制心肌细胞肥厚和心肌细胞纤维化Statistics:unpairedstudent´st-testwith****P<0.0001,AngIIvsCtr;#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001,drugsvsAngIIorsingledrugsvscombineddrugs.结论该研究证实ARB缬沙坦联合肾胰岛素残基溶酶抑制剂可进一步抑制心肌细胞纤维化和心肌细胞肥厚该研究结果表明，虽然ARB显示了良好的改善心室肥厚、心室重构的作用，但通过联合肾胰岛素残基溶酶抑制剂这种作用可能进一步增强，这需要进一步的研究证实。小结：RAS激活贯穿冠心病发生、进展的全程RAAS↑危险因素：如高血压氧化应激炎症反应内皮功能障碍动脉硬化血栓形成冠心病各个阶段心脏病理性重塑慢性心衰思考二：RAS抑制剂(ARB)干预不同阶段冠心病的循证进展2ACC/AHA推荐RASI作为冠心病二级预防

以降低心血管风险、改善长期预后冠心病类型推荐稳定性心绞痛（2007）所有LVEF≤40%的患者以及合并高血压、糖尿病或CKD的患者应开始并长期使用ACEI，除非有禁忌症（Ⅰ，A）伴有高血压、伴有指征但不能耐受ACEI、伴有心衰或伴有心梗且LVEF≤40%的患者推荐使用ARB（Ⅰ，A）STEMI（2007）所有LVEF≤40%的患者以及合并高血压、糖尿病或CKD的患者应开始并长期使用ACEI，除非有禁忌证（Ⅰ，A）不能耐受ACEI且伴有心衰或伴有心梗及LVEF≤40%的患者推荐使用ARB（Ⅰ，A）不能耐受ACEI且伴有高血压的其他患者可从ARB治疗中获益（Ⅰ，B）UA/USTEMI（2011）伴有心衰、左室功能不全(LVEF<40%)、高血压或糖尿病的UA/NSTEMI康复后患者应长期使用ACEI，除非有禁忌证（Ⅰ，A）伴有临床或放射学心衰指征且LVEF<40%、不能耐受ACEI的UA/NSTEMI患者，出院时应给予ARB（Ⅰ，A）VASCULARMIHFCHARMVALIANT(ONTARGET)JIKEI

HeartVal-HeftARB冠心病领域里程碑式的研究：

展开RASI在冠心病领域应用的新篇章NEngJMed（2003）：缬沙坦：降低心梗后高危患者死亡率25%死亡率危险比利于有效药物利于安慰剂0.512三项研究的联合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(归因分析)缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益基于VALIANT研究结果，缬沙坦成为目前唯一拥有FDA批准的心梗后适应症的ARB全因死亡风险降低25%

JAmCollCardiol（2006）：缬沙坦预防再发心梗作用与卡托普利相当

ARB改善冠心病患者预后：JIKEIHeart对JIKEIHEART研究中1036例合并冠心病的心血管高危患者（缬沙坦组n=514，非ARB组n=522）进行亚组分析缬沙坦较非ARB显著降低心脏事件发生风险51%缬沙坦较非ARB显著降低致死或非致死冠脉事件发生风险56%心脏事件*显著降低51%P<0.0001致死或非致死冠脉事件**显著降低56%P=0.0007HR0.49;95%CI0.33-0.71事件率（%）月非ARB(n=522)缬沙坦(n=514)HR0.44；95%CI;