工艺用水吕明治

工艺用水12主要内容一、概述二、工艺用水主要制备方法及系统配置原则三、工艺用水系统微生物的控制四、工艺用水系统安装及处理五、工艺用水系统的验证六、工艺用水的检验七、指南中有关工艺用水的规定3一、概述医疗器械工艺用水的定义和分类工艺用水是医疗器械产品实现过程中使用或接触的水的总称，以饮用水为源水，主要包括符合《中华人民共和国药典》规定的纯化水、注射用水和灭菌注射用水，还包括体外诊断试剂用纯化水、血液透析及相关治疗用水、分析实验室用水等。4纯化水：主要用于零部件的清洗、生产工艺用冷却水、工位器具清洗、洁净室、工作台面清洗、工作服清洗、消毒液配制等；注射用水：主要用于与药液直接接触的零配件的末道清洗、产品配料用水、储水器清洗等；灭菌注射用水：配料用水；5医疗器械工艺用水的用途

医疗器械生产企业应当按照《医疗器械生产质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）的要求，加强对工艺用水质量的管理，确保工艺用水的制备和使用不对医疗器械产品质量造成影响。6医疗器械工艺用水的质量管理指南2.3.3

应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点。工艺用水应当满足产品质量的要求。

2.3.4

应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。

2.7.2

应当对工艺用水进行监控和定期检测，并保持监控记录和检测报告。7医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械中有关工艺用水的要求2.3.3

应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点。工艺用水应当满足产品质量的要求。

2.3.4

应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。

2.6.14

以非无菌状态提供的植入性医疗器械，应当在确认过的清洁条件或净化条件下进行末道清洗和包装，清洗水质至少为纯化水，同时采取适当的措施，避免或降低微生物污染。

2.7.2

应当对工艺用水进行监控和定期检测，并保持监控记录和检测报告。8医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械中有关工艺用水的要求水中需除去的物质①电解质

②颗粒③有机物④微生物9水中的杂杂质包括括1.电解质各类可溶溶性无机机物、有有机物，，离子状状态在水水中；因具有导导电性，，可通过过测量水水的电导导率反映映这类电电解质在在水中的的含量；；理想的纯纯化水（（不含杂杂质）：：在25℃下的电阻阻率为18.2兆欧.厘米（电电导率0.055µµS/cm)；水的电导导率随温温度变化化，温度度越高，，电导率率越大。。102.溶解气气体水中的的溶解解气体体包括括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等；3.有机物物有机酸酸、有有机金金属化化合物物等在在水中中常以以阴性性或中中性状状态存存在，，分子子量大大，通通常用用总有有机碳碳（TOC)和化学学耗氧氧量(COD)反映这这类物物质在在水中中相对对含量量；4.悬浮颗颗粒泥沙、、尘埃埃、微微生物物、胶胶化颗颗粒、、有机机物等等，用用颗粒粒计数数器反反映这这类杂杂质在在水中中的含含量；；5.微生物物包括细细菌、、浮游游生物物、藻藻类、、病毒毒、热热原等等。1112二、工工艺用用水的的主要要制备备方法法及系系统配配置饮用水水（符符合国国家标标准））典型的的水处处理程程序.软化.反渗透透.脱氧.超滤.去离子子.蒸馏工艺用用水（如冷却却用水））纯化水水蒸馏或或反渗透透注射用用水（（WFI）包装和和灭菌菌清洗配配件等等各种形形式的的分装装水灭菌注注射用用水灭菌灌灌洗用用水工艺过过程用用水精洗配配件等等配料水水配料水水1314工艺用水的的制备原水（饮用水水）原水必须符合合国家的饮用用水标准GB/T5749-2006《生活饮用水水卫生标准》》物理方法：澄清、沙滤、、活性碳(除氯)化学方法：加药杀菌、混混凝、络合、、离子交换等等电化学方法：：电凝聚原水（饮用水水）预处理目的：1.去除原水中的的悬浮物、胶胶体、微生物物2.去除原水中过过高的浊度和和硬度15工艺用水的制制备（预处理理）预处理设备的的配备原水中悬浮物物含量较高的的需设砂滤（（多介质）；；原水中硬度较较高时，需增增加软化工序序；原水中有机物物含量较高，，需增加凝聚聚、活性炭吸吸附，若选用活性炭炭过滤器，要要求设对有机机物反冲、消消毒装置；原水中氯离子子较高，为防防止对后工序序如离子交换换、反渗透的影响响，需加氧化化－还原（NaHSO3)处理；原水中CO2含量高时，采采用脱气装置置；细菌多，需采采用加氯或臭臭氧，或紫外外线灭菌。16原水(饮用水)纯净化(脱盐)典型的处理方方法为阴阳离子交换换、反渗透、、电渗析、EDI等；这一步结束制制得纯水（PW）；预处理17工艺用水的制制备（纯净化化）脱盐设备的配配备及要求去离子装置应应在线再生，，酸、碱的装装卸、贮存、、输送所需罐罐、泵、管材材、阀、计量量仪表需防腐腐；若采用反渗透透装置，其进进口处需安装装3~5μm过滤器；通过混床的水水直接进入纯纯化水罐前，，应设3~5μm滤器，以防止止细小树脂残残片进入，过过滤器应设置置压差表；通过混床的纯纯化水可保持持循环流动，，使水质稳定定，循环管线线上应设电导导仪。18原水(饮用水)纯净化后处理典型的后处理理方法包括：：-反渗透(PW)-蒸馏(WFI)-反渗透一般认认为可作为注注射用水(WFI)（美国药典））,中国药典未使使用。预处理注意：医疗器器械质量管理理规范和细则则中未规定注注射用水的制制备方法，但但是……也有用超滤的的，但无药典典确认19工艺用水的制制备（后处理理）后处理设备的的配备及要求求紫外线灭菌的的光的强度随随时间衰减，，应有光强度度检测或时间间记录仪，以以便定期清洗洗或更换紫外外线灯管；阴、阳离子混混床及反渗透透装置、EDI装置，应设置置定期的反洗洗装置；前处理的管道道材料多选用用ABS工程塑料等耐耐压、耐腐蚀蚀材料，在反反渗透高压泵泵等精处理设设施后，管道道通常选用不不锈钢材料；；201.阴阳离子交换换2.反渗透(RO)3.超滤(UF)4.电渗析5.电去离子（EDI）6.蒸馏其中:纯化水一般用用1、2、3、4、5或其组合注射用水一般般用2、6(3也有用,但无药典确认认)医疗器械质量量管理规范和和细则中未规规定注射用水水的制备方法法，但是……21工艺用水的主主要水处理方方法1.阴阳离子交换换原水进入阳床床与阳离子树树脂接触，树树脂将Ca2+、Mg2+、Na+、K+等阳离子从水水中置换到树树脂上，除去去阳离子。进入阴床，与与阴离子树脂脂接触，树脂脂将水中SO42-、Cl-、NO3-等阴离子置换换到树脂上，，水中的阴离离子被除去。。22工艺用水的主主要水处理方方法2.反渗透(RO)当纯水和盐水水被理想半透透膜隔开，理理想半透膜只只允许水通过过而阻止盐通通过，此时膜膜纯水侧的水水会自发地通通过半透膜流流入盐水一侧侧，这种现象象称为渗透，，若在膜的盐盐水侧施加压压力，那么水水的自发流动动将受到抑制制而减慢，当当施加的压力力达到某一数数值时，水通通过膜的净流流量等于零，，这个压力称称为渗透压力力，当施加在在膜盐水侧的的压力大于渗渗透压力时，，水的流向就就会逆转，此此时，盐水中中的水将流入入纯水侧，上上述现象就是是水的反渗透透（RO）处理的基本本原理。23工艺用水的主主要水处理方方法3.超滤(UF)超滤是一种加加压膜分离技技术，是通过过膜表面的微微孔结构对物物质进行选择择性分离。即即在一定的压压力下，使小小分子溶质和和溶剂穿过一一定孔径的特特制的薄膜，，而使大分子子溶质不能透透过，留在膜膜的一边，从从而得到纯化化。24工艺用水的主主要水处理方方法效果果：：能能除除去去水水中中细细菌菌、、铁铁锈锈、、胶胶体体、、大大分分子子有有机机物物和和热热原原等等。。4.电渗渗析析在电电场场作作用用下下进进行行渗渗析析时时，，溶溶液液中中的的带带电电的的溶溶质质粒粒子子（（如如离离子子））通通过过膜膜而而迁迁移移的的现现象象称称为为电电渗渗析析。。水中中都都有有一一定定量量的的盐盐分分，，而而组组成成这这些些盐盐的的阴阴、、阳阳离离子子在在直直流流电电场场的的作作用用下下会会分分别别向向相相反反方方向向的的电电极极移移动动。。如如果果在在一一个个电渗渗析析器器中插插入入阴阴、、阳阳离离子子交交换换膜膜各各一一个个，，由由于于离离子子交交换换膜膜具具有有选选择择透透过过性性，，即即阳阳离离子子交交换换膜膜只只允允许许阳阳离离子子自自由由通通过过，，阴阴离离子子交交换换膜膜只只允允许许阴阴离离子子以以通通过过，，这这样样在在两两个个膜膜的的中中间间隔隔室室中中，，盐盐的的浓浓度度就25工艺艺用用水水的的主主要要水水处处理理方方法法5.电去去离离子子（（EDI）是一一种种将将离离子子交交换换技技术术，，离离子子交交换换膜膜技技术术和和离离子子电电迁迁移移技技术术相相结结合合的的纯纯水水制制造造技技术术。。它它将将电电渗渗析析和和离离子子交交换换技技术术相相结结合合，，利利用用两两端端电电极极高高压压使使水水中中带带电电离离子子移移动动，，并并配配合合离离子子交交换换树树脂脂及及选选择择性性树树脂脂膜膜以以加加速速离离子子移移动动去去除除，，从从而而达达到到水水纯纯化化的的目目的的。。在在EDI除盐盐过过程程中中，，离离子子在在电电场场作作用用下下通通过过离离子子交交换换膜膜被被清清除除，，同同时时，，水水分分子子在在电电场场作作用用下下产产生生氢氢离离子子和和氢氢氧氧根根离离子子，，这这些些离离子子对对离离子子交交换换树树脂脂进进行行连连续续再再生生，，以以使使离离子子交交换换树树脂脂保保持持最最佳佳状状态态。。26工艺艺用用水水的的主主要要水水处处理理方方法法6.蒸馏馏目的的:去除除颗颗粒粒，，细细菌菌，，热热原原，，非非挥挥发发性性有有机机物物，，无无机机离离子子和和硅硅，，用用以以制制备备注注射射用用水水27工艺艺用用水水的的主主要要水水处处理理方方法法贮罐罐原水水(饮用用水水)按最大大使用用量设设计按平均均使用用量设设计预处理理纯净化化后处理28工艺用用水的的制备备（贮贮存））贮罐原水(饮用水水)预处理理纯净化化后处理29工艺用用水的的制备备（贮贮存））水输配配系统统（环形形）总结：：制水水流程程原水－－饮用用水水的软软化－－钙镁镁离子子的去去除（（硬度度）、、再生生周期期的控控制、、树脂脂的更更换和和树脂脂床的的消毒毒等活性炭炭－去去除水水中的的自由由氯和和有机机物反冲洗洗周期期连续循循环活性炭炭的更更换过滤去除大大颗粒粒的预预过滤滤微滤超滤30离子交交换－－去除除溶解解的离离子杂杂质注意：：来自自树脂脂的污污染；；来自自漂洗洗水的的污染染物；；水量量过大大时的的微生生物控控制；；PH的调节节和测测量等等等反渗透透－能能将大大部分分的溶溶解盐盐和颗颗粒、、细菌菌和热热原去去除注意：：膜的的完整整性试试验；；温度度对流流量的的影响响；氯氯和PH的影响响；冲冲洗时时间的的影响响；浓浓水排排放率率和电电导率率的监监测等等等超滤－－与反反渗透透相似似，PH适应性性较好好蒸馏－－灭菌菌和除除热原原性能能稳定定，重重现性性强紫外线线加热－－控制制制成成的水水的微微生物物指标标31对工艺艺用水水系统统的要要求纯化水水、注注射用用水的的制备备、储储存和和分配配应能能防止止微生生物的的滋生生和污污染；；储罐和输送送管道所用用材料应无无毒、耐腐腐蚀；管道的设计计和安装应应避免死角角、盲管；；储罐和管道道要规定清清洗、灭菌菌周期；注射用水储储罐的通气气口应安装装不脱落纤纤维的疏水水性除菌滤滤器。注射用水的的储存可采采用80℃以上保温、、65℃以上保温循循环或4℃以下存放。。32制备设施防防止微生物物的滋生和和污染储水罐、输输水泵、管管道及阀门门材质、种种类储水罐的通通气口储水管道及及其配置原原则任何不流动动的支管＝＝死水储水管道的的管内流动动速度应大大于2m/s使用点和取取样点的设设置现场检测仪仪器设备33纯化水系统统配置原则则典型纯化水水系统综合合配置图系统中不使使用除菌级级过滤器，，使用在工工艺用水点点。呼吸吸过滤器呼吸吸过滤器呼吸吸过滤器总有机碳碳原水反渗透水去离子UVPW储罐UV往使用点点方向回水TOC2μm氯化罐砂滤中间储罐中间储罐反渗透絮凝剂水箱巴氏消毒毒器R1R2R3活性炭活性炭巴氏消毒毒器34除了符合合纯化水水的一般般要求外外，还应应采用循循环水系系统储水罐、、输水泵泵、管路路及阀门门材质、、种类应应符合要要求[注射用水水必须贮贮存在无无毒、无无腐蚀的的不锈钢钢密闭容容器中，，不能存存放在塑塑料容器器中（若若将不锈锈钢对注注射用水水的污染染程度当当作1，则PVC的污染程程度就为为7.6）]储水罐的的通气口口安装不不脱落纤纤维的疏疏水性除除菌滤器器一般采用用多效蒸蒸馏的方方法具备产生生纯蒸汽汽的设备备注射用水水的储存存应80度保温、、65度以上保保温循环环或4度以下存存放，注注射用水水应在制制备后的的12小时内使使用总进水口口及总回回水口应应设有温温度计，，并应设设有取样样口储罐和管管路要规规定清洗洗、灭菌菌周期35注射用水水系统配配置原则则影响配水水系统设设计的因因素：1.与用水的的连续性性有关；；2.与系统压压力有关关；3.与用水点点的温度度有关（（高温、、低温））；4.与用水点点的多少少有关；；5.与不同温温度用水水点的分分布有关关。36注射用水配水水系统的设计计三、工艺用水水系统微生物物的控制37水系统微生物物污染主要原原因①进料水（革兰氏阴性性菌）②使用了没有有过滤器保护护的排气口（外源性污染染）③使用了质量量不完善的空空气过滤器（外源性污染染）④被污染的出出口处发生水水的倒流（外源性污染染）⑤排气口阻塞塞等（外源性污染染）⑥配水系统内内源性污染（a.设备;b.配水管道道）革兰氏阴性菌菌细胞壁外膜膜分泌的脂多多糖，成为内内毒素的发源源地。主要采采用阻止微生生物进入和繁繁殖的方法和和对系统进行清洗洗消毒，降低低系统内毒素素。38管道优良设计计的重要性纯水基本的颗粒、离子、、有机物、气气体、微生物等五五大类污染物物中，前四项项都是受管材材选择、施工工工艺的影响响，且较容易易改善；微生生物由于具有有强大生命力力，能够在管管道内壁形成成顽固的菌膜膜（一旦形成成、极难去除除），对微生生物的预防除除了对选择合合适的管材和和施工以外，，最主要是设设计时有明确确而严格的要要求。39活的细胞并有有生长繁殖能能力直径0.27µm到3.0µm,水源,空气,人体都带菌，，到处都有细细菌细菌本身影响响生物学实验验裂解释放热原原,酶等多种物质质产生菌膜持续续释放污染物物由于自来水抑抑制微生物的的Cl2被纯水系统首首先去除,故纯水微生物物污染超出一一般的想象!除菌过滤膜,杀菌UV灯,循环水设计,以及防菌材料料的使用,生产储存系统统的特殊设计计,可以有效减少少细菌的影响响40细菌–影响最复杂、难控控制的污染物物41生物膜的形成成1.自由游动的水水生细菌利用用粘聚糖在表表面聚集繁殖殖；2.复杂的生物群群落在形成过过程中脱落微微生物群落。。开拓者细菌在在表面黏附（（尤其是流动动性差时，更更加大细菌和和表面结合的的几率）有机物在材料料表面黏附,为细菌提供营营养发展并与其它它细菌一起生生成成熟的菌菌膜产生菌膜后非非常顽固难以以清除干净微生物及代谢谢物各种离子子和酶其产生的各种种干扰和影响响无法控制菌膜活性及迁迁徙能力导致致持续污染不锈钢管道内内壁仍旧会形形成菌膜42纯水中严重的的微生物及菌菌膜的问题热力消毒－纯蒸汽灭菌；；－巴斯德消毒毒；化学消毒－臭氧消毒；－双氧水消毒毒；－其他消毒剂剂；紫外线杀菌43验证的取样点点应具有代表表性。取样频频率应能足够够保证系统处处于控制之中中，能连续生生产出符合质质量的水，取取样频率是在在系统验证试试验数据的基基础上确定的的。流动水的的样品只能说说明系统中悬悬浮微生物的的浓度，实际际上水中的微微生物大都来来自水底的微微生物膜，微微生物膜中的的微生物可能能持续地对系系统造成污染染，因此，浮浮游微生物数数量能够指示示系统污染水水平，是水系系统警戒水平平的基础（浮游微微生物物数量量较多多时说说明系系统已已形成成有微微生物物膜）。水系统统取样样要求求44按照CLSI要求设设计的的取样样阀、、操作作流程程及检检测套套件；；按照CLSI要求的的R2A培养基基（低低营养养度高高修复复，针针对纯纯水中中特殊殊细菌菌）45微生物物检测测专用用取样样阀及及检测测套件件微生物物控制制对配配水系系统的的要求求用连续续循环环流动动的方方式，，使细细菌和和热原原无法法在系系统中中嵌入入和滞滞留。。配管管无系系统死死角，，不存存留纯纯化水水和注注射用用水，，稳定定水质质。注注射用用水管管系统统要能能用纯纯蒸汽汽灭菌菌。水在配配水系系统管管道中中连续续不断断地循循环流流动，，要求求选用用的水水泵能能在湍湍流（（紊流流,流速>2m/s）状态态下工工作，，湍流流能够够阻碍碍微生生物膜膜的形形成，，系统统部件件和输输送线线路应应保持持倾斜斜并配配有排排放点点，可可使系系统残残余水水排净净。系系统可可进行行消毒毒（定定期或或连续续进行行）。。应水水泵的的位置置往往往是系系统的的最低低处,送水泵泵的型型式和和安装装方式式应方方便排排尽系系统内内积水水和不不积存存气体体。46使用点点死段段短死水水段长死水水段任何不不流动动的支支管=死水段段管内的的流动动速度度应>2m/s。47支管路路死水水段长长度为为6倍管径径小于直直径D零死死水水段段阀的的密密封封点点死水水段段D=支管管的的直直径径零死死水水段段48水系系统统管管壁壁表表面面质质量量的的重重要要性性①系系统统运运行行过过程程中中的的洁洁净净能能力力②②微微生生物物引引起起的的表表面面截截留留③③抵抵抗抗腐腐蚀蚀的的能能力力④④移移动动金金属属杂杂质质滞滞留留电抛抛光光前前电抛抛光光后后管道道表表面面电电抛抛光光49材料料表表面面粗粗糙糙度度与与清清洗洗时时间间的的关关系系50如何何对对水水系系统统水水质质进进行行趋趋势势分分析析？？1、对每次次检测的的微生物物数列表表，选择择每次微微生物数数最高的的2、绘曲线线图3、设预警警值（如如：纯化化水不超超过30个/ml、注射用用水不超超过5个/100ml）4、到达预预警值时时采取的的措施如如消毒5、消毒后后微生物物变化的的趋势6、分析微微生物过过高的原原因，设设定消毒毒的周期期51四、工艺艺用水系系统安装装及处理理52水系统材材料与安安装内容容WFIPW管路死段段SIP?????配水环路路设计管道内壁壁钝化CIP管道的材材料和焊焊接53工艺管路路的安装装宜采用用由顶棚棚穿越进进入用水水点（不不宜由地地面穿出出），以以避免工工艺用水水在管道道中的滞滞留；循环回路路不宜安安装过低低，进水水管路安安装也不不宜过低低，可能能造成双双向污染染的风险险；支管路的的零死水水段隔膜阀的的原理及及选用管路内表表面质量量的重要要性－表表面抛光光54工艺管路路的安装装管道内是是压力环环境，管管道越长长、用水水点越多多，管路路施工可可能的连连接点和和焊接点点就越多多；每个个焊点都都是可能能影响到到整个系系统实施施质量和和风险的的。如焊点质质量不佳佳，导致致的漏水水可能性性就越大大，而漏漏水对实实验室用用户往往往是灾难难性的；；如焊接接口高低低不平，，造成纯纯水流动动中的死死角，水水流动性性差即容容易滋生生微生物物，从而而影响到到水质。。除了安装装后的保保压测试试以外，，不同材材质的管管道焊接接的工艺艺和质量量保证方方法是不不同的，，如金属属管道要要求X光探伤伤、内内窥镜镜检测测等要要求，，以防防止在在长期期使用用中可可能导导致的的泄漏漏。应该说说，中中央纯纯水系系统的的水质质问题题和较较大的的事故故，多多数是是由于于不合合理的的管道道设计计和施施工引引起的的！55管材和和施工工对系系统实实施的的影响响纯化水水及注注射用用水管管线常常用材材料是是PVC、PPH、304L、316L、321、PVDF等，主主要是是考虑虑其化化学惰惰性好好，清清洁容容易，，适用用于各各种温温度条条件。。注射射用水水（WFI）系统统管线线几乎乎仅采采用不不锈钢钢材料料，并并要求求管口口熔接接焊接接或特特殊处处理。。56配管特定管管材选选择，，让水水质不不易受受到二二次污污染专业的的设计计循环管管道的的基本本原则则无死角角设计计的基基本原原则管理者者考虑虑平衡衡（管管路长长度尽尽量短短，减减少管管路污污染的的可能能）专业的的配置置根据管管长及及用户户提供供的预预估用用量，，选择择合适适的管管径特定的的管道道在线线/终端除菌或或除酶过滤滤装置管道水质监监控设备的的配置根据用水点点的多少及及管长，管管径及管路路内附件（（紫外灯、、除菌过滤滤等）选择择合适的纯纯水循环泵泵57管道设计与与选材（降低低纯纯水水二二次次污污染染的的可可能能性性）纯水水被被污污染染的的原原因因来自自外外界界杂杂质质的的引引入入；；系统统内内各各种种材材料料中中所所含含污污染染物物的的溶溶出出；；为了了减减少少上上述述不不利利因因素素的的影影响响，，应应选选用用溶溶出出度度低低、、内内壁壁光光滑滑的的管管道道，，并并尽尽可可能能减减少少接接头头及及管管件件的的凹凹凸凸不不平平。。当当然然也也要要根根据据纯纯水水水水质质的的级级别别进进行行选选材材，，并并注注意意材材料料的的价价格格等等，，做做到到统统筹筹兼兼顾顾。。因管管道道材材质质造造成成纯纯水水水水质质下下降降主主要要有有以以下下两两点点管道道材材质质中中的的不不纯纯物物质质溶溶解解于于纯纯水水中中，，致致使使水水中中阳阳、、阴阴离离子子增增加加、、电电阻阻率率下下降降以以及及TOC（总总有有机机物物））增增大大；；因管管道道内内壁壁不不光光滑滑及及接接头头、、阀阀门门等等原原因因造造成成细细菌菌滞滞留留繁繁殖殖以以及及其其他他颗颗粒粒的的聚聚积积，，致致使使水水中中各各种种污污染染物物参参数数的的升升高高（（微微生生物物污污染染，，会会带带来来离离子子、、有有机机物物、、颗颗粒粒物物多多个个指指标标的的升升高高））58管道道选选择择滋生生细细菌菌的的可可能能内壁壁光光滑滑;管材材的的透透光光性性,讓水水中中的的細細菌菌容容易易滋滋生生。。輸輸送送水水的的管管材材一一般般是是不不透透明明的的，，外外表表以以灰灰色色为为主主;低溶溶出出量量有机机物物的的析析出出;无机机物物的的析析出出;耐腐腐蚀蚀管材材化化学学成成份份;纯水水特特性性;59材料料考考量量UPVC：硬硬质质聚聚氯氯乙乙烯烯管管(UnplasticizedPolyvinalChloride)Clean-PVC(HP-PVC):洁净PVC管;PP-H：均聚聚丙烯烯管(PolypropyleneHomopolymer);NaturalPP：天然聚丙烯烯管(NaturalPolypropylene);HP-PVDF：洁净聚偏二二氟乙烯管(PolyvinylideneFluioride);不锈钢管：sus304,sus316L,etc;60常用纯水输送送管材的类别别UPVC是PVC树脂在一定温温度下添加铅铅、锡、锰、、汞等金属化化合物作为稳稳定剂熔融而而成，管道初初次使用有重重金属析出；；CleanPVC,利用PVC制程上用锡替替代铅、锰…等重金属作为为稳定剂的产产品,仍有微量金属属离子析出;价格高，是UPVC的5倍以上；连接方式：胶胶粘(胶水溶出)教学或实验室室仅供冲洗用用纯水（对对微生物，有有机物要求不不高的）61U-PVC或者Clean-PVCPP-H是PP生产过程中添添加增韧剂，，管材物理特特性有所改善善，但是还会会很有少量离离子和有机物物溶出;PP-N(NaturalPP)生产过程中不不添加小分子子助剂，有机机及无机溶出出低；内表面光滑度度(µm):<1,0安装方式:热熔无死角隔膜阀阀性价比适中实验室级纯水水适用（能较较长时间保持持低的有机物物和预防微生生物污染），，施工质量容容易控制，且且成本适中62PP-H,PP-N(Natural)PVDF,氟素树脂材质质，基本不析析出有机物或或无机物；在百级洁净间间内生产内表面光滑度度(µm):<0.2安装方式:热熔无死角隔膜阀阀耐高温高压内表面光滑可蒸汽灭菌制药业或者管管道超纯水系系统适用（有机溶出极极低，防菌效效果最好）63Polyvinyl-Difluoride（PVDF）有机系配管的的主要性能比比较64不锈钢材质的的优点内表面光滑度度高（可以容容易的作到<1,0µm），防菌效果果好耐压和输送能能力，可作较较长的管道和和输送量较大大可热水消毒，，方便药厂严严格要求的定定期维护，无无残留抗压能力强不不易变形，专专业施工的效效果很好漂亮，外观档档次高（焊点点为专用设备备自动焊接，，手工焊外观观不佳）不锈钢材质的的缺点造价高（按照照标准工艺要要求施工，是是进口PPH管道3～5倍）材料成本本仅占项项目1/5左右（国国产原材材料成本本低）专用设备备成本占占2/5（自动焊焊机、X光探伤机机、内窥窥镜）人工成本本占2/5（专业不不锈钢焊焊工资质质，焊接接速度不不快）因不锈钢钢材质使使用配套套外围设设备成本本高（如如必须使使用隔膜膜阀、同同等不锈锈钢材质质管道仪仪表等））质量管理理成本高高金属焊接接质量管管理要求求高，否否则容易易造成锈锈蚀和漏漏水由于大部部分成本本在焊接接设备、、探伤设设备、专专业人工工等，管管道施工工控制难难度大，，需要监监控每个个焊点质质量（提提交探伤伤报告））不锈钢管管材65管道的坡坡度要求求－管道安装装必须保保证所有有管内的的水都能能排净；－坡度度一般规定为管长的的1%，，对注射用水水（WFI)和纯化水水（PW）管道均适用；；－管内内如有积水水，必须须设置排排水点或或阀门；；－注意意：排水水点数量量应尽量量做到最最少；66配管系统统的化学学清洗与与防腐蚀蚀处理---化学清洗洗可先用浓浓度为10%的Na3PO4在70℃下循环30分钟(去污）、、2%浓度的硝硝酸在常常温下循循环30分钟（除除锈），，然后自自来水冲冲洗，再再用无盐盐水冲洗洗至进出出口PH相等，并并对系统统进行清清洗消毒毒，降低低内毒素素。最后用纯纯蒸汽121℃℃，30分钟灭菌菌后使用用。67工艺用水水系统的的维护及及清洁工艺用水水储罐和和管路的的清洗和和消毒可可采用纯纯蒸汽消消毒、巴巴氏消毒毒等。如如储罐和和管路的的化学指指标不合合格时，，可考虑虑选用化化学试剂剂（如氢氢氧化钠钠）对其其进行清清洗。纯纯化水系系统停用用再次启启用前，，应对管管路进行行清洗。。日常运行行时，要要定期监监测水系系统运行行情况。。做好维护护及监测测记录。。根据检检测结果果确定是是否需要要处理.更换各种种组件。。68巴氏消毒毒1、>80℃℃处理1小时2、适用于于活性炭炭过滤器器、软化化器和储储存循环环管路蒸汽灭菌菌1、杀灭所所有存活活的微生生物体2、高温、、高压（（如121℃℃，0.2MPa）3、适用于于耐压容容器和管管道，如如WFI储存分配配系统紫外线消消毒1、200nm~300nm的紫外线线有较强强的杀菌菌能力2、可与热热消毒法法或化学学消毒法法配合使使用3、有利于于过氧化化氢和臭臭氧的降降解臭氧消毒毒1、臭氧（（O3）是强氧氧化剂2、不产生生副产品品和残留留物3、适用于于纯化水水管道的的消毒69常用化学学消毒剂剂70活性炭过过滤器的的微生物物控制活性炭过过滤的作作用：吸吸附有机机物，去去除含氯氯氧化剂剂特点：是是微生物物生长的的“温床床”控制措施施：1、保持合合适的压压力和流流速2、经常反反洗3、巴氏消消毒4、定期更更换滤芯芯71软化器和和离子交交换设备备的微生生物控制制作用：软软化器脱脱除水中中的钙镁镁阳离子子，离子子交换去去除所有有的阴阳阳例子特点：定定期用盐盐或酸碱碱再生控制措施施：1、采用循循环回路路2、确保水水的流速速3、适当增增加再生生频率4、消毒措措施，包包括热消消毒，紫紫外线杀杀菌或化化学消毒毒72反渗透装置置的微生物物控制作用：去除除水中的可可溶性有机机和无机污污染物有除除盐作用特点：对细细菌和消毒毒剂敏感控制措施：：定期清洁消消毒，采用用温和的消消毒剂采用多级串串联或并联联，提高处处理水的能能力73超滤装置的的微生物控控制作用：降低低大分子、、微生物类类杂质以及及内毒素，，无脱盐作作用特点：耐热热，抗氧化化控制措施：：74纯化水、注注射用水系系统的日常常维护举例例75五、工艺用用水系统的的验证76水系统在一一定程度上上是动态变变化的，通通常不太可可靠。因此此，水系统统必须经过过验证控制制和批准使使用。验证证目的是证证明水处理理系统能够够连续供应应所需数量和特殊殊质量的水水。77工艺用水系系统验证过过程DQ：系统的设设计确认IQ：系统的安安装确认OQ：系统的运运行确认PQ：系统的性性能确认78水系统设计计确认(DQ)及验证项目目分析实例例饮用水反渗透装置电法去离子装置纯化水贮罐多效蒸馏水水机沙滤换热器l冷却注射用水配配水环路蒸馏水贮罐罐换热器控温热水用水点点冷水用水点点炭滤浊度余氯电导电导微生物，TOC确认蒸馏水水、冷却水水有无可能能交叉污染染？微生物、热热原…..确认蒸汽、、纯蒸汽有有无可能交交叉污染？？微生物、热热原…..微生物、热热原…..微生物、热原…..呼吸过滤器器的完整性性测试微生物、热原…..注射用水系系统流程示示意图回水79水系统合格格的标准（按2015版中国药典典）①纯化水②注射用水水80整个系统设设计、零件件和所用材材质都要符符合功能要要求；要达到的质质量指标；；与系统运行行有关的清清洗、消毒毒、维修、、预防性维维护保养等等详细计划划和实施；；为确保探测测到系统的的超标情况况所采取的的措施并能能确保有效效；对系统进行行连续控制制的全面采采样计划；；运行和维修修人员的培培训；纪录和文件件的完整性性。81工艺用水的的验证--必须确认的的内容热交换器泵过滤器管路斜度不锈钢管路路的焊缝系统原理图图和竣工平平面布置图图82工艺用水的的验证--与设备有关关的任何常规的的清洗和维维修必须容容易进行，，预防性保保养也是重重要组成部部分一定要包含含定期灭菌菌在可能的情情况下，放放弃赘余以以及为今后后使用留存存一些使用用点的设计计（潜在污污染）采样点以及及在线探测测分配系统和和储存83工艺用水的的验证--与设计有关关的仔细检查，，包括管路路斜度的测测量和试验验系统的压力力试验（建建议采用无无油压缩空空气）建造后的清清洗以及钝钝化系统的功能能测试（包包括仪表和和控制器等等）膜的完整性性试验消毒剂的化化学残留物物的去除等等极限水量/正常水量/过小水量时时的微生物物控制等84工艺用水的的验证--与验收有关关的整个系统的的样品采集集方法一致致建议采样阀阀门用内径径较小的样品应在任任何一级的的上游和下下游同时采采集可以将水处处理系统划划分若干个个区域预处理部分分；储存和循环环部分；使用点；纯蒸汽或压压缩空气等等85工艺用水的的验证--采样计划主要是根据据生产要求求，检查水水处理设备备和管道系系统安装是是否合格，，仪表校验验的情况，，操作规程程和维修规规程的编写写。86水系统的安安装确认（（IQ）是为证明系系统是否能能达到设计计要求及工工艺要求而而进行的实实际运行实实验。主要要内容包括括在所有的的水处理设设备均开动动的情况下下，检测系系统操作参参数，预先先测试纯化化水水质（（化学指标标和微生物物指标）。。87水系统的运运行确认（（OQ）系统按照设设计要求正正常运行后后，记录日日常操作参参数，然后后取样测试试。水样监测方方式：取样点（如如：产水口口、回水口口、各使用用点、储水水罐等）取样频率：：验证周期：：检验项目：：按标准全全检（对注注射用水制制水岗在线线监测不应应增加温度一一项）88水系统的性性能确认（（OQ）当参加水系系统验证的的责任人员员对数据感感到满意和和对系统的的可靠性有有信心时，，可将系统统移交生产产。但不管管系统什么么时候投入入生产使用用，必须确确定水质报警界界限和和控制制标准准。全部部必要要的标标准操操作程程序应应该是是书面面的，，并且且所有有的操操作和和维修修人员员必须须经过过培训训。设设备的的安装装和操操作确确认报报告和和系统统的验验证报报告也也应是是书面面的、、经过过评价价和通通过公公司批批准。。8990各使用用点纯纯化水水质检检验结结果示示例(一次）使用期期间的的采样样计划划不完完整，，以致致不能能跟踪踪；缺少运运行、、清洗洗、消消毒和和维修修的书书面规规程，，以致致实施施随意意；没有系系统原原理图图及竣竣工平平面图图，以以致改改造或或局部部完善善时无无法确确认管管路走走向；；缺少培培训，，以致致认为为只要要系统统运行行就可可以了了；把过滤滤设备备、紫紫外器器材等等作为为“保保驾””设备备来使使用；；维修和和预防防性保保养计计划不不完善善，以以致于于不能能及时时更换换零件件；内务不不良，，以致致于设设备上上有尘尘埃和和水垢垢等。。91工艺用用水的的验证证--可能存存在的的问题题六、工工艺用用水检检验92自水的的预处处理开开始，，直到到注射射用水水的使使用点点，水水处理理的许许多工工艺环环节都都考虑虑了去去除热热原的的要求求。如如：活活性炭炭过滤滤、有有机物物去除除器、、反渗渗透、、超过过滤及及蒸馏馏。中中国及及美国国现行行版药药典中中，对对纯化化水尚尚没有有控制制细菌菌内毒毒素的的要求求，但但在欧欧洲药药典2000增补补版版中中，，已已作作出出了了““细细菌菌内内毒毒素素低低于于0.25EU/mL””的规规定定，，这这意意味味着着对对药药品品用用水水细细菌菌内内毒毒素素的的控控制制将将更更加加严严格格。。至至于于注注射射用用水水，，中中国国及及欧欧美美药药典典对对细细菌菌内内毒毒素素的的控控制制标标准准是是完完全全一一致致的的。。93去除除热热原原94中国国药药典典纯纯化化水水和和注注射射用用水水的的区区别别1.性状状：无色色、、无无味味、、无无臭臭澄澄明明液液体体。。2.酸碱碱度度：取本本品品10mL加甲甲基基红红指指示示液液2滴，，不不得得显显红红色色；；另另取取10mL，加加溴溴麝麝香香草草酚酚兰兰指指示示液液5滴，，不不得得显显兰兰色色。。3.硝酸酸盐盐：取本品5mL置试管中中，于冰冰浴中冷冷却，加加10%氯化钾溶溶液0.4mL与0.1%二苯胺硫硫酸溶液液0.1mL，摇匀，，缓缓滴滴加硫酸酸5mL，摇匀，，将试管管于50℃水浴中放放置15分钟，溶溶液产生生的蓝色色与标准准硝酸盐盐溶液[取硝酸钾钾0.163g，加水溶溶解并稀稀释至100mL，摇匀，，即得（（每1mL相当于1μgNO3）]0.3mL，加无硝硝酸盐的的水4.7mL，用同一一方法处处理后的的颜色比比较，不不得更深深（0.000006%）。95纯化水检检测4.亚硝酸盐盐：取本品10mL，置纳氏氏管中，，加对氨氨基苯磺磺酰胺的的稀盐酸酸溶液（（1→100）1mL与盐酸萘萘乙二胺胺溶液（（0.1→→100）1mL，产生的的粉红色色，与标标准亚硝硝酸盐溶溶液[取亚硝酸酸钠0.750g（按干燥燥品计算算），加加水溶解解，稀释释至100mL，精密量量取1m，加水稀稀释成100mL，摇匀，，再精密密量取1m，加水稀稀释成50mL，摇匀，，即得（（每1mL相当于1μgNO2）]0.2mL，加无亚亚硝酸盐盐的水9.8mL，用同一一方法处处理后的的颜色比比较，不不得更深深（0.000002%）。5．氨：取本品品50mL加碱性碘碘化汞钾钾试液2mL，放置15分钟，加加显色，，与氯化化铵溶液液2mL，加无氨氨蒸镏水水48mL与碱性碘碘化汞钾钾试液2mL制成的对对照液比比较，不不得更深深（0.00003%）。6．电导率率：应符合合，25℃时不大于于5.1µS/cm。7．总有机机碳：不得过0.5mg/L。96纯化水检检测8．易氧化化物：取本品品100mL，加稀硫硫酸10mL，煮沸后后，加高高锰酸钾钾液[C（1/5KMnO4）=0.1mol/L]0.10mL，再煮沸沸10分钟，粉粉红色不不得完全全消失。。注：总有机碳碳和易氧化物物两项可选做做一项。9．不挥发物：取本品100mL，置于称定重重量的蒸发皿皿中，在水浴浴上蒸干，并并在105℃干燥至恒重，，残渣不得超超过1mg。10．重金属：取本品100mL，加水19mL,蒸发至20mL，放冷，加醋醋酸盐缓冲液液(pH3.5)2mL与水适量使成成25mL，加硫代乙酰酰胺试液2mL。摇匀，放置置2分钟。与标准准铅溶液1.0mL加水19mL用同一方法处处理后的颜色色比较，不得得更深（0.00001%）。11．微生物限度度：取本品，采采用薄膜过滤滤法处理后，，依法检查，，细菌、霉菌菌和酵母菌总总数每1mL不得过100个。97纯化水检测1．性状：无味、无臭臭、无色、澄澄明液体2．PH值：5.0---7.03．氨：取样品50mL，除对照液用用氯化铵溶液液1.0mL外，照纯化水水项下的检查查法检查，应应符合规定。。4．细菌内毒素素：取样品依法法进行检查，，每1mL中含内毒素应应小于0.25EU。5．微生物限度度：取本品至少少200mL，采用薄膜过过滤法处理后后，依法检查查，细菌、霉霉菌和酵母菌菌总数每100mL不得过10个。6．硝酸盐与亚亚硝酸盐、电导率（25℃时不大于1.3µS/cm）、总有机碳、不挥发物与重重金属：照纯化水检检测法进行，，应符合规定定。98注射用水检测测性状、PH值、氨、硝酸酸盐与亚硝酸酸盐、电导率率、不挥发物物、重金属及及细菌内毒素素：照注射用用水检测法进进行，应符合合规定。氯化物、硫酸酸盐与钙盐：取本品分置置三个试管中中，每管50mL，第一管加硝硝酸5滴与硝酸银溶溶液1mL，第二管加氯氯化钡试液2mL，第三管加草草酸铵试液2mL，均不得发生生浑浊。二氧化碳：取本品25mL，置50mL具塞量筒中，，加氢氧化钙钙试液25mL，密塞、振摇摇、放置1小时内不得发发生混浊。易氧化物：取本品100mL，加稀硫酸10mL，煮沸后，加加高锰酸钾液液[C（1/5KMnO4）=0.1mol/L]0.10mL，再煮沸10分钟，粉红色色不得完全消消失。其它应符合注注射剂项下有有关的各项规规定。（可见异物物、不溶性性微粒、无无菌）99灭菌注射用用水检测原则：按规规定（根据据生产实际际确定）按按标准进行行检测。纯化水：一一般每2小时监测电电导率、酸酸碱度、氨氨等部分项项目，每周周做全检。。注射用水：：每周做全全检。注：上述检检验项目和和频率只是是一般举例例，一定根根据生产实实际用水情情况确定。。但目前已发发布的有关关实施细则则有的有规规定100工艺用水的的检测1.氨超标――常为蒸馏法法制备的纯纯化水或注注射用水。。这与锅炉炉蒸汽内含含有铁质成成分有关。。自来水中中的NO3-能被铁还原原为氨。2.pH值太低――与阴阳树脂脂配比不当当、阳树脂脂再生不完完全、阴树树脂交换能能力损失有有关。3.微生物不合合格――水中的盐分分浓度高就就容易滋生生微生物。。管道、贮贮水罐污染染、滤膜失失效或污染染等（见前前）。4.电导率不合合格----除盐不彻底底（膜失效效）。管道道中的金属属杂质等都都会导致电电导率升高高，原水中中的氨氮会会分解形成成铵根离子子，如处理理不当，也也会导致纯纯水电导率率升高。5.TOC不合格----总有机碳的的指标在一一定意义上上说明的是是对水污染染的监控。。各种有机机污染物、、微生物及及细菌内毒毒素经过催催化氧化后后变成二氧氧化碳，进进而改变水水的电导，，电导的数数据又转换换成总有机机碳的量。。如果总有有机碳控制制在一个较较低的水平平上，意味味着水中有有机物、微微生物及细细菌内毒素素的污染处处于较好的的受控状态态。注意：化学学试剂质量量101检测项目不不合格的原原因分析七、医疗器器械生产管管理规范无无菌（植入入性）医疗疗器械中有有关工艺用用水要求102医疗疗器器械械生生产产管管理理规规范范无无菌菌（（植植入入性性））医医疗疗器器械械中中有有关关工工艺艺用用水水的的要要求求应当当确确定定所所需需要要的的工工艺艺用用水水。。当当生产产过过程程中中使用用工工艺艺用用水水时时，，应应当当配配备备相相应应的的制制水水设设备备，，并并有有防防止止污污染染的的措措施施，，用量量较较大大时应应当当通通过过管管道道输输送送至至洁洁净净室室（（区区））的的用用水水点点。。工工艺艺用用水水应应当当满满足足产产品品质质量量的的要要求求。。103*3.8.1对于于直直接接或或间间接接接接触触心心血血管管系系统统、、淋淋巴巴系系统统或或脑脑脊脊髓髓液液或或药药液液的的无无菌菌医医疗疗器器械械，，若若水水是是最最终终产产品品的的组组成成成成分分时时，，应应当当使使用用符符合合《中国国药药典典》要求求的的注注射射用用水水；；若若用用于于末末道道清清洗洗应应当当使使用用符符合合《中国国药药典典》要求求的的注注射射用用水水或或用用超超滤滤等等其其他他方方法法产产生生的的同同等等要要求求的的注注射射用用水水。。与人人体体组组织织、、骨骨腔腔或或自自然然腔腔体体接接触触的的无无菌菌医医疗疗器器械械，，末末道道清清洗洗用用水水应应当当使使用用符符合合《中国药药典》要求的的纯化化水。104检查评评定标标准1、当生生产过过程中中使用用工艺艺用水水时，，应当当配备备相应应的制制水设设备，，但如如果生生产过过程中中使用用注射射用水水量很很少时时，企企业购购买按按药品品管理理的瓶瓶装注注射用用水(例:灭菌注注射用用水)，可作作为特特殊情情况处处理，，可以以不强强制企企业自自制，，但企企业应应严格格水的的存放放和传传递过过程中中的防防污染染。2、当用用水量量较大大时，，要求求通过过管道道输送送到洁洁净区区。3、最终终包装装容器器若包包装的的医疗疗器械械是直直接与与血液液或药药液接接触的的、或或植入入人体体的无无菌医医疗器器械，，则此此包装装容器器的末末道清清洗应应用注注射用用水。。105需说明明的几几个问问题4、用何何种工工艺用用水清清洗工工位器器具和和洁净净服，，总的的原则则是要要与物物品所所处的的洁净净区的的洁净净级别别相匹匹配，，分别别清洗洗，不不对所所接触触零配配件造造成污污染。。洁净工作服服和无菌工工作服的末末道清洗至至少用纯化化水。工位器具具的清洗用用水要视洁洁净级别和和要接触部部件的用途途而定，但但末道清洗洗至少用纯纯化水若预预装末道清清洗用注射射用水的部部件的工位位器具，则则末道清洗洗用注射用用水。5、对非无菌菌植入器械械，若水是是最终产品品的组成部部分时，应应用符合《中国药典》要求的注射射用水，其其它产品，，末道清洗