注射剂生产设备概述

注射剂生产设备第八章

学习目标知识目标☆熟悉注射剂的概念及特点☆熟悉注射剂相关的基本理论知识能力目标☆能操作注射剂的常见设备，会进行设备清洁、维护保养☆熟悉注射剂设备的基本构件和工作原理第二节水针剂生产设备按照水针剂生产工艺的需要，其生产设备包括以下几个部分。1.配液过滤设备2.安瓿灭菌干燥设备3.安瓿洗涤设备4.灌封设备5.灭菌检漏设备6.灯检设备7.安瓿印字包装设备安瓿洗、烘、灌封联动生产线第二节水针剂生产设备(二)安瓿的洗涤设备

1.喷淋式安瓿洗瓶机组由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成喷淋机主要由传送带、淋水喷嘴及水循环系统三部分组成，如图所示。安瓿喷淋机

1.链带2.水箱3.尼龙网

4.多孔喷头5.安瓿盘6.链轮生产效率高，设备简单，曾被广为采用。缺点有占用场地大、耗水量多，且不能确保每支安瓿淋洗效果，个别瓶子因受水量小而导致冲洗不充分。第二节水针剂生产设备图4-13安瓿喷淋机l.电机；2.安瓿盘；3.淋水喷嘴；4.进水管；5.传送带；6.集水箱；7.泵；8.过滤器第二节水针剂生产设备安瓿甩水机主要由外壳、离心架框、固定杆、不锈钢丝网罩盘、机架、电机及传动机件组成。机器开动后利用安瓿盘离心力原理将水甩脱干。图4-14安瓿甩水机

1.安瓿；2.固定杆；3.铝盘；

4.离心架框；5.丝网罩盘；

6.刹车踏板；7.电机；8.机架；

9.外壳；10.皮带；11.出水口第二节水针剂生产设备喷淋式安瓿洗瓶机组生产流程

安瓿在蒸煮箱内通入蒸汽加热约30min。趁热将蒸煮后的安瓿送入甩水机。喷淋、蒸煮消毒、甩水，如此反复洗涤2～3次即可达到清洗要求。喷淋机蒸煮消毒甩水机安瓿喷淋式洗瓶机组生产效率较高，5ml以下小安瓿洗涤效果好。缺点：洗涤时会因个别安瓿内部注水不满而影响洗瓶质量。此外本机组体积庞大，占地面积多，耗水量大。第二节水针剂生产设备第二节水针剂生产设备2.气水喷射式安瓿洗瓶机组

由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成。利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿喷洗干净。

第二节节水水针针剂生生产设设备气水喷喷射式式安瓿瓿洗瓶瓶机组组工作作原理理示意意图1.安瓿；；2.针头；；3.喷气阀阀；4.喷水阀阀；5.偏心轮轮；6.脚踏板板；7.压缩空空气进进口；；8.木炭层层；9.双层涤涤纶袋袋滤器器；10.水罐；11.双层涤纶袋滤滤器；12.瓷环层；13.洗气罐第二节水水针剂生产设设备3.超声波安瓿洗洗瓶机原理：浸没在在清洗液中的的安瓿在超声声波发生器的的作用下，使使安瓿与液体体接触的界面面处于剧烈的的超声振动状状态时所产生生的一种“空空化”作用，，将安瓿内外外表面的污垢垢冲击剥落，，从而达到清清洗的目的。。“空化”是指指在超声波作作用下，在液液体内部所产产生的无数的的微气泡（空空穴）。并伴伴随局部高温温、高压、放放电、发光、、发声现象。。微气泡不断产产生与湮灭，，“空化”不不息。“空化化”作用所产产生的搅动、、冲击、扩散散和渗透等一一系列机械效效应大部分有有利于安瓿的的清洗第二节水水针剂生产设设备18工位连续回转转超声波洗瓶瓶原理图1.引瓶；2.注循环水；3、4、5、6、7.超声清洗；8、9.空位；10、11、12.循环水冲洗；；13.吹气排水；14.注新蒸馏水；；15，16.吹净化气；17.空位；18.吹气送瓶；A、B、C、D.过滤器；E.循环泵；F.吹除玻璃屑；；G.溢流回收安瓿斗空气新鲜蒸馏水循环水第二节水水针剂生产设设备超声波安瓿洗洗瓶机工作原原理1．推瓶器2．引瓶器3．水箱4．针管5．超声波6．瓶底座7．液位8．吹气9．冲循环水10．冲注射水11．注饮用水第二节水水针剂生产设设备（三）安瓿干干燥灭菌设备备安瓿经淋洗只只能去除稍大大的菌体、尘尘埃及杂质粒粒子，还需通通过干燥灭菌菌去除生物粒粒子的活性，，达到杀灭细细菌和热原的的目的，也可可使安瓿进行行干燥。常用用的的有有远远红红外外隧隧道道式式烘烘箱箱和和电电热热隧隧道道灭灭菌菌烘烘箱箱。。所用用能能源源有有蒸蒸汽汽、、煤煤气气及及电电热热等等。。第二二节节水水针针剂剂生生产产设设备备1.远红红外外隧隧道道式式烘烘箱箱远红红外外线线是是指指波波长长大大于于5.6μμm的红红外外线线，，它它是是以以电电磁磁波波的的形形式式直直接接辐辐射射到到被被加加热热物物体体上上的的，，不不需需要要其其他他介介质质的的传传递递，，所所以以加加热热快快、、热热损损小小，，能能迅迅速速实实现现干干燥燥灭灭菌菌。。隧道道式式远远红红外外烘烘箱箱是是由由远远红红外外发发生生器器、、传传送送带带和和保保温温排排气气罩罩组组成成，，如如图图所所示示。。第二二节节水水针针剂剂生生产产设设备备图4-17远红红外外隧隧道道烘烘箱箱结结构构图图l.排风风管管；；2.罩壳壳；；3.远红红外外发发生生器器；；4.盘装装安安瓿瓿；；5.传送送链链；；6.煤气气管管；；7.通风风板板；；8.喷射射器器；；9.铁铬铬铝铝网网第二二节节水水针针剂剂生生产产设设备备隧道道加加热热分分预预热热段段、、中中间间段段及及降降温温段段三三段段。。预热热段段内内安安瓿瓿由由室室温温升升至至100℃℃左右右，，大大部部分分水水分分在在这这里里蒸蒸发发。。中间间段段为为高高温温干干燥燥灭灭菌菌区区，，温温度度达达300~450℃℃，残残余余水水分分进进一一步步蒸蒸干干，，细细菌菌及及热热原原被被杀杀灭灭。。降温温区区是是由由高高温温降降至至100℃℃左右右，，而而后后安安瓿瓿离离开开隧隧道道。。在隧隧道道顶顶部部设设有有强强制制抽抽风风系系统统，，以以便便及及时时将将湿湿热热气气排排出出；；隧隧道道上上方方的的罩罩壳壳上上部部应应保保持持5～20Pa的负负压压，，以以保保证证远远红红外外发发生生器器的的燃燃烧烧稳稳定定。。第二二节节水水针针剂剂生生产产设设备备1.中效效过过滤滤器器；；2.风机机；；3.高效效过过滤滤器器；；4.隔热热层层；；5.电热热石石英英管管；；6.水平平网网带带；；7.排风风2.电热热隧隧道道灭灭菌菌烘烘箱箱第二二节节水水针针剂剂生生产产设设备备结构说说明瓶口朝朝上的的盘装装安瓿瓿由隧隧道的的一端端用传传送带带送进进烘箱箱。隧道加加热分分三段段：预预热段段、灭灭菌段段及降降温段段，预预热段段内安安瓶由由室温温升至至100℃左右，大部部分水分在在这里蒸发发，灭菌段段为高温干干燥灭菌区区，温度达达300～450℃，残余水分分进一步蒸蒸干，细菌菌及热原被被杀灭，降降温区是由由高温降至至100℃左右。层流的作用用是形成垂垂直气流空空气幕，一一则保证隧隧道的进、、出口与外外部污染的的隔离；二二则保证出出口处安瓶瓶的冷却降降温。外部部空气经风风机前后的的两级过滤滤达到一百百级净化气气要求。通通过风机的的无级调速速来保持气气流速度在在0.35～0.6m/s。第二节水水针剂生生产设备（四）安瓿灌封设设备将过滤洁净净的药液定定量地灌注注到经过清清洗、干燥燥及灭菌处处理的安瓿瓿内，并加加以封口的的过程称为为灌封。对于易氧化化的药品，，在灌装药药液时，充充填惰性气气体以取代代安瓿内药药液上部的的空气。目前国内药药厂所采用用的安瓿灌灌封设备主主要是拉丝丝灌封机，，共有三种种：1～2ml安瓿灌封机机、5～10ml安瓿灌封机机和20ml安瓿灌封机机。现以应用最最多的LAG-2型安瓿拉丝丝灌封机为为例对其结结构及作用用原理作一一介绍分析析。主要执行机机构：送瓶瓶机构、灌灌装机构及及封口机构构。第二节水水针剂生生产设备第二节水水针剂生生产设备1.送瓶机构移瓶齿板完完成托瓶、、移瓶、放放瓶。LAG-2安瓿拉丝灌灌封机送瓶瓶机构结构构示意图1.进瓶斗；2.安瓿；3.固定齿板；；4.出瓶斗；5.偏心轴；6.移瓶齿板；；7.梅花盘第二节水水针剂生生产设备工作原理固定齿板有有上、下两两条，安瓿瓿上、下两两端恰好被被搁置其上上并与水平平保持45°倾角，以便便灌注药液液。移瓶齿板也也有上、下下两条，与与固定齿板板等距地装装置在其内内侧，齿形形为椭圆形形，以防在在送瓶过程程中将瓶撞撞碎。固定齿板移瓶齿板当偏心轴带带动移瓶齿齿板运动时时，先将安安瓿从固定定齿板上托托起，然后后越过其齿齿顶，将安安瓿移过2个齿距。偏心轴每转转一周，安安瓿右移2个齿距，依依次经过灌灌药和封口口二个工位位，最后将将安瓿送入入出瓶斗。。第二节水水针剂生生产设备凸轮一杠杆杆机构注射灌液机机构缺瓶止灌机机构LAG1-2安瓿拉丝灌灌封机灌装装机构的结结构示意图图该灌装机构构的执行动动作由三个个分支机构构组成。2.灌装机构第二节水水针剂生生产设备3.拉丝封口机机构安瓿拉丝封封口机构由由压瓶、加加热和拉丝丝三个机构构组成。拉丝机构的的动作包括括拉丝钳的的上下移动动及钳口的的启闭。按其传动形形式分为气气动拉丝和和机械拉丝丝前者借助助气阀凸轮轮控制压缩缩空气进入入拉丝钳管管路而使钳钳口启闭；；后者是通通过连杆一一凸轮机构构带动钢丝丝绳从而控控制钳口的的启闭。气动拉丝机机构的结构构简单、造造价低、维维修方便；；但噪声大大并有排气气污染等缺缺点；机械械拉丝机构构结构复杂杂，制造精精度要求高高；但它无无污染、噪噪声低，适适用于无气气源的场所所。现以LAG1—2安瓿拉丝丝灌封机机气动拉拉丝封口口机构为为例。第二节水水针针剂生产产设备安瓿拉丝丝灌封机机气动拉丝丝封口机构结构构示意图图1.拉丝钳；；2.喷嘴；3.安瓿；4.压瓶滚轮轮；5.摆杆；6.压瓶凸轮轮；7.拉簧；8.蜗轮蜗杆杆箱；9.钳座；10.凸轮；11.气阀拉丝加热压瓶第二节水水针针剂生产产设备封口过程程：①安瓿到到达封口口工位，，被压瓶瓶滚轮压压住不能能移动，，但安瓿瓿绕自身身轴线转转动。②高温火火焰加热热使安瓿瓿瓶颈处处于熔融融状态，，同时气气动拉丝丝钳沿钳钳座导轨轨下移钳钳住安瓿瓿头，然然后上移移拉成丝丝头。③当拉丝丝钳上升升到一定定位置时时，钳口口再次启启闭二次次，拉断断丝头。。注意：拉拉丝钳的的启闭由由偏心凸凸轮及气气动阀机机构控制制；加热热火焰由由煤气、、氧气及及压缩空空气的混混合气体体燃烧而而得，火火焰温度度约1400℃左右。第二节水水针针剂生产产设备1、9.钳爪；2、8.连杆；3、7.销轴；4.弹簧；5.气缸；6.机架；10.安瓿丝颈颈当气缸活活塞杆向向前时，，钳爪张张开；气缸活塞塞杆往后后时，钳钳爪闭合合。气动拉丝丝钳结构构示意图图第二节水水针针剂生产产设备4.安瓿灌封封过程中中的常见见问题及及其解决决措施1）冲液和和束液冲液是指指在灌注注药液过过程中，，药液从从安瓿内内冲溅到到瓶颈上上方或冲冲出瓶外外。束液是指指在灌注注药液结结束时，，因灌注注系统““束液””不好，，针尖上上留有剩剩余的液液滴。冲液和束束液产生生的原因因不同，，都会造造成药液液的浪费费和污染染、灌封封容量不不准、封封口焦头头、封口口不良、、瓶口破破裂等弊弊端。第二节水水针针剂生产产设备解决冲液液的措施施：①将注液液针头出出口端制制成三角角形开口口。②调节注液针针头进入安瓿瓿的位置使其其恰到好处。。③改进提供针针头托架运动动的凸轮的轮轮廓设计，使使针头吸液和和注液的行程程加长而非注注液时的空行行程缩短，从从而使针头出出液先急后缓缓，减缓冲液液。解决束液的措措施：①改进灌液凸凸轮的轮廓设设计，使其在在注液结束时时返回行程缩缩短，速度快快。②设计使用毛毛细孔的单向向玻璃阀，使使针筒在注液液结束后对针针筒内的药液液有倒吸作用用。③在贮液瓶和和针筒连接的的导管上加夹夹一只螺丝夹夹，靠乳胶导导管的弹性作作用控制束液液。第二节水水针剂生产设设备2）常见的封口口问题①焦头产生生焦头的主要要原因是：灌灌注太猛，药药液溅到安瓿瓿内壁；针头头回药慢，针针头挂有液滴滴且针头不正正，针头碰安安瓿内壁；瓶瓶口粗细不匀匀，碰到针头头；灌注与针针头行程未配配合好；针头头升降不灵；；火焰进入安安瓿瓶内等。。解决焦头的主主要措施：调调换针筒或针针头；选用合合格的安瓿；；调整修理针针头升降机构构；强化操作作规范。②泡头产生生泡头的主要要原因是：火火焰太大而药药液挥发；预预热火头太高高；主火头摆摆动角度不当当；安瓿压脚脚未压妥，使使瓶子上爬；；钳子太低造造成钳去玻璃璃太多。解决泡头的主主要措施：调调小火焰；钳钳子调高；适适当调低火头头位置并调整整火头摆动角角度在1~2°间。第二节节水水针针剂生生产设设备常见的的封口口问题题③平头头产产生平平头（（亦称称瘪头头）的的主要要原因因是：：瓶口口有水水迹或或药迹迹，拉拉丝后后因瓶瓶口液液体挥挥发，，压力力减少少，外外界压压力大大而瓶瓶口倒倒吸形形成平平头。。解决平平头的的主要要措施施：调调节针针头位位置和和大小小，不不使药药液外外冲；；调节节退火火火焰焰，不不使已已圆口口瓶口口重熔熔。④尖头头产产生尖尖头的的主要要原因因是：：预热热火焰焰、加加热火火焰太太大，，使拉拉丝时时丝头头过长长；火火焰喷喷嘴离离瓶口口过远远，使使加热热温度度太低低；压压缩空空气压压力太太大，，造成成火力力过急急，以以致温温度低低于玻玻璃软软化点点。解决尖尖头的的主要要措施施：调调小煤煤气量量；调调节中中层火火头，，对准准瓶口口离瓶瓶3～4mm；调小小空气气量。。第二节节水水针针剂生生产设设备封口火火焰的的调节节是封封口好好坏的的首要要条件件。封口温温度一一般在在1400℃℃，由煤煤气和和氧气气压力力控制制，煤煤气压压力大大于0.98kPa，氧气气压力力为0.02~0.05MPa。火焰头头部与与安瓿瓿瓶颈颈的最最佳距距离为为10mm，生产产中拉拉丝火火头前前部还还有预预热火火焰，，当预预热火火焰使使安瓶瓶瓶颈颈加热热到微微红后后，再再移入入拉丝丝火焰焰熔化化拉丝丝。第二节节水水针针剂生生产设设备五、安瓿洗洗烘灌灌封联联动机机组联动机机组由由安瓿瓿超声声波清清洗机机、烘烘干灭灭菌机机和安安瓿灌灌封机机等3台单机机组成成，集集安瓿瓿以洗洗涤、、烘干干灭菌菌、灌灌封于于一体体，设设备紧紧凑、、生产产能力力高、、符合合GMP要求求、、产产品品质质量量高高等等优优点点。。联动动机机组组工工艺艺流流程程为为：：安瓿瓿上上料料———喷淋淋水水———超声声波波洗洗涤涤———第一一次次冲冲循循环环水水———第二二次次冲冲循循环环水水———压缩缩空空气气吹吹干干———冲注注射射用用水水———三次次吹吹压压缩缩空空气气———预热热———高温温灭灭菌菌———冷却却———螺杆杆分分离离进进瓶瓶———前充充气气———灌药药———后充充气气———预热热———拉丝丝封封口口———计数数———出成成品品。。第二二节节水水针针剂剂生生产产设设备备图4-23安瓿瓿洗洗、、烘烘、、灌灌封封联联动动机机工工作作原原理理图图1.水加加热热器器；；2.超声声波波换换能能器器；；3.喷淋水；；4.冲水、气气喷嘴；；5.转鼓；6.预热器；；7、10.风机；8.高温灭菌菌区；9.高效过滤滤器；11.冷却区；；12.不等距螺螺杆分离离；13.洁净层流流罩；14.充气灌药药工位；；15.拉丝封口口工位；；16.成品出口口清洗预热+消毒+冷却灌封+充氮+封口第二节水水针针剂生产产设备（六）安安瓿灭菌菌设备对灌封后后的安瓿瓿必须进进行高温温灭菌，，以杀死死可能混混入药液液或附在在安瓿内内壁的细细菌。一一般为双双扉式灭灭菌柜。。下图所示示的高温温灭菌箱箱是针剂剂厂用的的一种灭灭菌柜。。第二节水水针针剂生产产设备该灭菌柜柜有三个个功能（1）高温灭灭菌（2）色水检检漏灭灭菌后后的热安安瓿遇到到有色的的冷水后后，瓶内内产生真真空，若若安瓿封封口不好好，色水水便进入入安瓿内内，便于于检查剔剔除。色色水的进进入用真真空气吸吸法或水水泵压送送法。（3）冲洗色色迹第二节水水针针剂生产产设备（七）安瓿异物物检查设设备1.人工灯检检国内厂家家基本上上采用人人工目测测法检查查安瓿的的澄明度度。GMP规定，一一个灯检检室只能能检查一一个品种种的安瓿瓿。检查时采采用40W的日光灯灯作光源源，并用用挡板遮遮挡以避避免光线线直射入入眼内，，背景为为白色或或黑色，，使其具具有明显显对比度度，安瓿瓿距光源源约200mm处，轻轻轻转动安安瓿，目目测药液液内有无无微粒。。缺点：劳劳动强度度大；检检出效果果差异较较大。第二节水水针针剂生产产设备2.光电检测测作用原理理一般均均是采用用将待测测安瓿高高速旋转转随后突突然停止止的方法法通过光光电系统统将动态态的异物物和静止止的干扰扰物加以以区别，，从而达达到检出出异物的的目的。。光电检出出系统有有以下两两种方法法。散射光法法：利用用安瓿内内动态异异物产生生散射光光线的原原理检出出异物。。透射光法法：利用用安瓿动动态异物物遮掩光光线产生生投影的的原理检检出异物物。重庆制药药机械厂厂生产的的安瓿澄澄明度光光电自动动检查仪仪，其工工作原理理是是：借借助随机机高速转转动的待待测安瓿瓿，使安安瓿中异异物微粒粒在药液液中随之之不停转转动，在在狭缝光光束照射射下产生生变动的的散射光光或投影影，并由由光电系系统检出出。该该仪器能能自动将将含有异异物的不不合格安安瓿剔除除。由由于安瓿瓿中的静静态异物物、气泡泡所产生生的散射射光与药药液中动动态异物物所产生生的散射射光不同同，从不不同的电电信号中中将不合合格安瓿瓿检出。。第二节水水针针剂生产产设备1.输瓶盘；；2.拨瓶盘；；3.合格贮瓶瓶盘；4.不合格贮贮瓶盘；；5.顶瓶；6.转瓶；7.异物检查查；8.空瓶、液液量过少少检查安瓿澄明明度检查查工位示示意图第二节水水针针剂生产产设备主要工作作过程第三工位位异物检检查：安安瓿瓶停停止转动动，瓶内内药液仍仍高速运运动，光光源从瓶瓶底部透透射药液液，检测测头接收收药液中中异物产产生的散散射光或或投影，，然后向向微机输输出检测测信号检检测原理理如图4-27所示。图4-27异物检查查1.光；2.处理；3.合格品与与不合格格品的分分选第二节水水针针剂生产产设备第四工位位是空瓶瓶、药液液过少检检测：光光源从瓶瓶侧面透透射，检检测头接接收信号号整理后后输入微微机程序序处理，，见图4-28。图4-28空瓶、、药液液量过过少检检测1.光；；2.处理；；3.合格与与不合合格品品的分分选第二节节水水针针剂生生产设设备安瓿异异物自自动检检查机机优点点检出率率高，，保证证药品品质量量，不不受人人为因因素干干扰。。漏检、、误检检少。。机械化化操作作，减减少工工人劳劳动强强度。。灵敏度度指数数可调调，检检出异异物的的粒径径可预预先