恶性肿瘤骨转移的临床诊断与治疗课件

恶性肿瘤骨转移的临床诊断与治疗

恶性肿瘤骨转移的临床诊断与治疗1恶性肿瘤骨转移的现状

1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症，几乎所有恶性肿瘤均可发生骨转移2.常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、多发性骨髓瘤等3.由于肿瘤治疗方法的进步，晚期患者生存期不断廷长，患者出现骨转移及骨骼并发症的风险也不断升高4.因此更多的患者在骨转移后仍会面临治疗的问题恶性肿瘤骨转移的现状1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发2恶性肿瘤骨转移的现状1.乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌可达65-75%；2.甲状腺癌60%、肺癌可达30-40%、肾癌20-25%、肝癌13-41%；3.胃癌13%、结直肠癌1-7%。恶性肿瘤骨转移的现状1.乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌可达65-73

主要发病机制：癌细胞转移至骨骼导致OPG-RANK/RANKL系统的平衡破坏恶性肿瘤细胞转移至骨骼并释放可溶性介质，激活破骨细胞和成骨细胞激活的破骨细胞释放细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解介质，形成恶性循环。主要发病机制：4骨转移后的危害形式骨痛高血钙症病理性骨折脊髓神经压迫（瘫痪）肢体活动受限（运动功能障碍）总之，影响生活质量，甚至死亡。骨转移后的危害形式5骨骼相关事件（ＳＲＥ）

skeletonrelatedeffects由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：

1.病理性骨折;2.为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗;3.椎体骨折或压迫;4.由于治疗骨转移而进行的骨手术;5.高钙血症。骨骼相关事件（ＳＲＥ）

skeletonrelatede6

诊断确诊为恶性肿瘤患者，一旦出现骨疼痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高、脊髓压迫或脊神经根压迫或高钙血症相关性症等临床表现，应进一步排除骨转移对高风险发生骨转移肿瘤患者，可考虑把骨转移临床检查作为常规项目诊断7

放射性核素全身骨显像(ECT)是恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法，不作为骨转移的诊断依据骨转移的敏感性为62-98%，假阴性率3-8%，特异性66.7-70%，假阳性率33-40%放射性核素全身骨显像(ECT)8

X线检查是确诊恶性骨转移的主要方法早期诊断敏感性低，仅44-50%当骨小梁破坏50%以上，并直径达1-1.5cm才在X片上见骨转移灶X线检查9

CT扫描是确诊骨转移的方法，灵敏度较X线要高可以确诊某些ECT阳性，而X片阴性的骨转移灶需骨活检的，以CT引导穿刺，提高准确率及安全CT扫描10

MR扫描目前诊断骨转移敏感性和特异性均较高的诊断方法敏感性82-100%，特异性73-100%准确显示侵犯部位、范围、及周围软组织受累情况MR扫描11PET-CT能较灵敏的显示骨骼微转移灶，早期诊断骨转移病变可同时检查全身器官、淋巴结及软组织，从而全面评估病变范围敏感性62-100%，特异性96-100%PET-CT12

骨活检组织病理学或细胞病理学检查是确诊骨转移的可靠方法针对骨转移灶，可明确诊断对原发灶未获得病理者，有必要行骨活检要避免病理性骨折骨活检13

骨代谢生化指标反应溶骨性代谢指标：Ⅰ型胶原碳端肽（ICTP）、Ⅰ型胶原氮端肽（NTX）、Ⅰ型胶原羧基端交联肽（CTX）、骨唾液酸糖蛋白（BSP）反应成骨性代谢指标：骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、总碱性磷酸酶（ALP）、Ⅰ型胶原氮端前肽（PINP）不能作为诊断的可靠方法骨代谢生化指标14

恶性肿瘤骨转移诊断标准需同时具备两项经组织病理不或细胞学检查诊断为恶性肿瘤，或骨病灶活检或细胞学检查诊断为恶性肿瘤骨转移骨病灶经X线、或MR扫描、或CT扫描、或PET-CT诊断为恶性肿瘤骨转移恶性肿瘤骨转移诊断标准需同时具备两项15治疗

目标缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量预防或延缓骨相关事件的发生对于预期抗肿瘤治疗有效患者，根据病情合理进行抗肿瘤治疗治疗目标16治疗方法

麻醉止痛药；双膦酸盐类药物治疗手术、放疗和放射性药物减轻转移性骨病的并发症；化疗减轻瘤负荷，但对骨病无效。

治疗方法麻醉止痛药；17药物治疗骨转移病灶区的破骨细胞活性增高，局部前列腺素及炎性因子增多是导致骨疼痛的因素。因此，骨转移疼痛的药物止痛治疗时，最好合用非甾体类抗炎药及双磷酸盐类药物。

阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯酚酸钠等非甾体类抗炎药物通过抑制前列腺素的合成而减轻骨转移疼痛。

双磷酸盐类药物通过抑制破骨细胞活性，减少骨吸收作用减轻骨疼痛。

药物治疗18

骨转移疼痛的止痛遵循三阶梯的五项原则口服及无创途径给药按阶梯给药按时给药个体化给药注意细节骨转移疼痛的止痛遵循三阶梯的五项原则19

轻度疼痛非甾体类抗炎药含有阿片类、非甾体类抗炎镇痛的复合剂

中度疼痛阿片类镇痛药（可待因、双氢可待因，同时予以非甾体抗炎药或阿片及非甾抗炎镇痛药）

重度疼痛强阿片类镇痛药（吗啡即释片、缓释片或羟考酮、芬太尼）轻度疼痛20放射治疗用于骨转移治疗

一.是控制疼痛;二.减轻照射区病灶的进展；三.是减少病理性骨折的危险。放射治疗用于骨转移治疗21

放射治疗后，照射部位局部止痛有效率约88％，其中疼痛完全缓解率59％，部分缓解及轻度缓解率29％。

脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性、压缩性骨折的危险约30％，脊椎骨转移压缩性骨折可导致脊髓压迫及截瘫，病人一旦出现该并发病，其生存质量明显降低，生存时间明显缩短。及时负重部位骨转移灶进行姑息性放射治疗，可减低病理性骨折的危险。大多数骨转移病人，即使是晚期癌症病人，都可能耐受局部姑息性放射治疗。

放射治疗后，照射部位局部止痛有效率约88％，其中疼22骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，单次照射。（骨痛，短期缓解，生存短）

三种方法照射的效果及耐受性相似。骨转移单次照射技术已取得较肯定的疗效，该方法尤其适于活动及搬动困难的晚期癌症病人。值得注意的是放射治疗止痛显效需要一定的时间。因此，对于在放射治疗明显显效前(约3个月内)的病人及放射治疗不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根据病人的疼痛程度使用止痛药。

骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种：23手术治疗

固定术用于治疗已发生病理性骨折的病人，也用于预防性治疗某些有病理性骨折危险的骨转移病人。尤其是负重部位骨转移的病人。手术治疗24骨转移肿瘤外科治疗原则预计可存活三个月以上全身状况好，能耐受手术创伤及麻醉预计外科治疗后较术前有更好的生活质量能够立即活动，有助于进一步治疗预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期经全身治疗后，溶骨病灶趋于局限，骨密度增高孤立性骨转移病灶病理性骨折的风险高骨转移肿瘤外科治疗原则25

内固定适应征即将发生骨折；已发生骨折；病变直径>2.5cm；病变>50%皮质；完全溶骨；负重下疼痛；放疗后疼痛。手术适应征

脊柱转移癌神经功能受损；脊柱不稳定；即将发生骨折；疼痛；

骨盆转移癌髋臼即将或已经发生病理性骨折；对侧即将发生骨折而需外科手术治；顽固性疼痛。内固定适应征手术适应征脊柱转移癌骨26双磷酸盐（bisphosnates,BP）

双膦酸盐：是一种内源性焦磷酸盐类似物，附着在骨骼羟磷灰石表面，取代了骨基质的焦磷酸盐，抑制破骨细胞的过量骨吸收，减少溶骨性损害，从而达到治疗骨转移的效果双磷酸盐（bisphosnates,BP）双膦酸盐：27双磷酸盐是高效骨吸收抑制剂，可减轻骨并发症、缓解骨病症状、对骨髓无抑制作用、可能还有潜在抗瘤作用。双膦酸盐被骨骼的破骨细胞选择性吸收，并选择性抑制破骨细胞的活性，诱导破骨细胞调亡，从而抑制骨吸收可能通过诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞粘附、浸润和新生血管形成的机制，产生直接抗肿瘤的作用适于与化疗、放疗、手术、内分泌治疗等联合应用，不能取代常规肿瘤治疗，但可作为抗肿瘤骨转移的基础用药双磷酸盐是高效骨吸收抑制剂，可减轻骨并发症、缓解骨病症状28专家观点√√√√√√

√骨转移引起的高血钙骨转移引起的骨痛ECT异常，X线或CT或MR证实骨转移ECT异常，X线或CT或MR显示骨破坏影像诊断是骨破坏，即使无骨痛ECT异常，X线正常，且CT或MR也未示骨破坏存在骨转移风险（LDH或ALP升高）患者推荐不推荐双膦酸盐适应征及时机专家观点√骨转移引起的高血钙推荐不推荐双膦29用药时间应在6个月以上停药：不可耐受的药物反应；预期不再获益。长期使用注意每天补充500mg钙和适量的VitD长期使用有颌骨坏死风险，用前先行口腔检查用药时间应在6个月以上30第一代：依替膦酸钠第二代：氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、利塞膦酸盐、阿伦膦酸钠第三代：伊拜膦酸盐、唑来膦酸第一代：依替膦酸钠31帕米膦酸盐治疗骨转移作用机制主要为(1)抑制破骨细胞前体细胞转化为成熟的破骨细胞；(2)药物吸收附于骨小梁表面，直接阻挡破骨细胞对骨的溶解破坏；(3)药物被破骨细胞吸收后滞留在细胞浆中并抑制破骨细胞活性；(4)抑制破骨细胞合成前列腺素、乳酸等致痛介质和炎症介质。帕米膦酸盐治疗骨转移作用机制主要为32用法：0.9%生理盐水或5%葡萄糖液中。静脉缓慢滴注4小时以上，一次用药30～60mg。不良反应：轻度和暂时的。无症状低钙症、“流感样”症状（第1次）、轻度发热（自行消失）。用法：0.9%生理盐水或5%葡萄糖液中。静脉缓慢滴注4小时以33唑来膦酸主要作用机制为通过抑制破骨细胞的活化和增生来抑制骨吸收，减少骨基质生长因子释放或抑制癌细胞黏附于骨基质抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，从而阻滞肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及降低由骨转移所致的高钙血症及其他并发症的发生。通过抑制甲醛戊酸途径，阻滞细胞周期来诱导破骨细胞和单核细胞前体细胞的凋亡，从而达到抑制骨吸收的目的。阻断由肿瘤产生的刺激因子所诱导的钙离子释放，减少骨转移的发生和发展。可诱导肿瘤细胞的凋亡或抑制血管生长，从而直接抑制肿瘤的发展。唑来膦酸主要作用机制为34用法：成人每次4mg，用100ml0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，时间应不少于15分钟不良反应：最常出现的是流感样症状（约9%），包括骨痛（9.1%）、发热（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒战（2.8%）以及关节痛和肌痛（约3%）用法：成人每次4mg，用100ml0.9％氯化钠注射液或535

帕米膦酸二钠与唑来膦酸两药在缓解骨疼痛方面均具有较好地作用，但两组疗效比较并无显著差异。唑来膦酸组降低血钙作用似乎更加明显，治疗中出现低血钙者较多。不良反应以发热、感冒样症状、低钙血症为主，两组比较差异无显著性。帕米膦酸二钠与唑来膦酸36恶性肿瘤骨转移的临床诊断与治疗

恶性肿瘤骨转移的临床诊断与治疗37恶性肿瘤骨转移的现状

1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症，几乎所有恶性肿瘤均可发生骨转移2.常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、多发性骨髓瘤等3.由于肿瘤治疗方法的进步，晚期患者生存期不断廷长，患者出现骨转移及骨骼并发症的风险也不断升高4.因此更多的患者在骨转移后仍会面临治疗的问题恶性肿瘤骨转移的现状1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发38恶性肿瘤骨转移的现状1.乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌可达65-75%；2.甲状腺癌60%、肺癌可达30-40%、肾癌20-25%、肝癌13-41%；3.胃癌13%、结直肠癌1-7%。恶性肿瘤骨转移的现状1.乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌可达65-739

主要发病机制：癌细胞转移至骨骼导致OPG-RANK/RANKL系统的平衡破坏恶性肿瘤细胞转移至骨骼并释放可溶性介质，激活破骨细胞和成骨细胞激活的破骨细胞释放细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解介质，形成恶性循环。主要发病机制：40骨转移后的危害形式骨痛高血钙症病理性骨折脊髓神经压迫（瘫痪）肢体活动受限（运动功能障碍）总之，影响生活质量，甚至死亡。骨转移后的危害形式41骨骼相关事件（ＳＲＥ）

skeletonrelatedeffects由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：

1.病理性骨折;2.为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗;3.椎体骨折或压迫;4.由于治疗骨转移而进行的骨手术;5.高钙血症。骨骼相关事件（ＳＲＥ）

skeletonrelatede42

诊断确诊为恶性肿瘤患者，一旦出现骨疼痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高、脊髓压迫或脊神经根压迫或高钙血症相关性症等临床表现，应进一步排除骨转移对高风险发生骨转移肿瘤患者，可考虑把骨转移临床检查作为常规项目诊断43

放射性核素全身骨显像(ECT)是恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法，不作为骨转移的诊断依据骨转移的敏感性为62-98%，假阴性率3-8%，特异性66.7-70%，假阳性率33-40%放射性核素全身骨显像(ECT)44

X线检查是确诊恶性骨转移的主要方法早期诊断敏感性低，仅44-50%当骨小梁破坏50%以上，并直径达1-1.5cm才在X片上见骨转移灶X线检查45

CT扫描是确诊骨转移的方法，灵敏度较X线要高可以确诊某些ECT阳性，而X片阴性的骨转移灶需骨活检的，以CT引导穿刺，提高准确率及安全CT扫描46

MR扫描目前诊断骨转移敏感性和特异性均较高的诊断方法敏感性82-100%，特异性73-100%准确显示侵犯部位、范围、及周围软组织受累情况MR扫描47PET-CT能较灵敏的显示骨骼微转移灶，早期诊断骨转移病变可同时检查全身器官、淋巴结及软组织，从而全面评估病变范围敏感性62-100%，特异性96-100%PET-CT48

骨活检组织病理学或细胞病理学检查是确诊骨转移的可靠方法针对骨转移灶，可明确诊断对原发灶未获得病理者，有必要行骨活检要避免病理性骨折骨活检49

骨代谢生化指标反应溶骨性代谢指标：Ⅰ型胶原碳端肽（ICTP）、Ⅰ型胶原氮端肽（NTX）、Ⅰ型胶原羧基端交联肽（CTX）、骨唾液酸糖蛋白（BSP）反应成骨性代谢指标：骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、总碱性磷酸酶（ALP）、Ⅰ型胶原氮端前肽（PINP）不能作为诊断的可靠方法骨代谢生化指标50

恶性肿瘤骨转移诊断标准需同时具备两项经组织病理不或细胞学检查诊断为恶性肿瘤，或骨病灶活检或细胞学检查诊断为恶性肿瘤骨转移骨病灶经X线、或MR扫描、或CT扫描、或PET-CT诊断为恶性肿瘤骨转移恶性肿瘤骨转移诊断标准需同时具备两项51治疗

目标缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量预防或延缓骨相关事件的发生对于预期抗肿瘤治疗有效患者，根据病情合理进行抗肿瘤治疗治疗目标52治疗方法

麻醉止痛药；双膦酸盐类药物治疗手术、放疗和放射性药物减轻转移性骨病的并发症；化疗减轻瘤负荷，但对骨病无效。

治疗方法麻醉止痛药；53药物治疗骨转移病灶区的破骨细胞活性增高，局部前列腺素及炎性因子增多是导致骨疼痛的因素。因此，骨转移疼痛的药物止痛治疗时，最好合用非甾体类抗炎药及双磷酸盐类药物。

阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯酚酸钠等非甾体类抗炎药物通过抑制前列腺素的合成而减轻骨转移疼痛。

双磷酸盐类药物通过抑制破骨细胞活性，减少骨吸收作用减轻骨疼痛。

药物治疗54

骨转移疼痛的止痛遵循三阶梯的五项原则口服及无创途径给药按阶梯给药按时给药个体化给药注意细节骨转移疼痛的止痛遵循三阶梯的五项原则55

轻度疼痛非甾体类抗炎药含有阿片类、非甾体类抗炎镇痛的复合剂

中度疼痛阿片类镇痛药（可待因、双氢可待因，同时予以非甾体抗炎药或阿片及非甾抗炎镇痛药）

重度疼痛强阿片类镇痛药（吗啡即释片、缓释片或羟考酮、芬太尼）轻度疼痛56放射治疗用于骨转移治疗

一.是控制疼痛;二.减轻照射区病灶的进展；三.是减少病理性骨折的危险。放射治疗用于骨转移治疗57

放射治疗后，照射部位局部止痛有效率约88％，其中疼痛完全缓解率59％，部分缓解及轻度缓解率29％。

脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性、压缩性骨折的危险约30％，脊椎骨转移压缩性骨折可导致脊髓压迫及截瘫，病人一旦出现该并发病，其生存质量明显降低，生存时间明显缩短。及时负重部位骨转移灶进行姑息性放射治疗，可减低病理性骨折的危险。大多数骨转移病人，即使是晚期癌症病人，都可能耐受局部姑息性放射治疗。

放射治疗后，照射部位局部止痛有效率约88％，其中疼58骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，单次照射。（骨痛，短期缓解，生存短）

三种方法照射的效果及耐受性相似。骨转移单次照射技术已取得较肯定的疗效，该方法尤其适于活动及搬动困难的晚期癌症病人。值得注意的是放射治疗止痛显效需要一定的时间。因此，对于在放射治疗明显显效前(约3个月内)的病人及放射治疗不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根据病人的疼痛程度使用止痛药。

骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种：59手术治疗

固定术用于治疗已发生病理性骨折的病人，也用于预防性治疗某些有病理性骨折危险的骨转移病人。尤其是负重部位骨转移的病人。手术治疗60骨转移肿瘤外科治疗原则预计可存活三个月以上全身状况好，能耐受手术创伤及麻醉预计外科治疗后较术前有更好的生活质量能够立即活动，有助于进一步治疗预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期经全身治疗后，溶骨病灶趋于局限，骨密度增高孤立性骨转移病灶病理性骨折的风险高骨转移肿瘤外科治疗原则61

内固定适应征即将发生骨折；已发生骨折；病变直径>2.5cm；病变>50%皮质；完全溶骨；负重下疼痛；放疗后疼痛。手术适应征

脊柱转移癌神经功能受损；脊柱不稳定；即将发生骨折；疼痛；

骨盆转移癌髋臼即将或已经发生病理性骨折；对侧即将发生骨折而需外科手术治；顽固性疼痛。内固定适应征手术适应征脊柱转移癌骨62双磷酸盐（bisphosnates,BP）

双膦酸盐：是一种内源性焦磷酸盐类似物，附着在骨骼羟磷灰石表面，取代了骨基质的焦磷酸盐，抑制破骨细胞的过量骨吸收，减少溶骨性损害，从而达到治疗骨转移的效果双磷酸盐（bisphosnates,BP）双膦酸盐：63双磷酸盐是高效骨吸收抑制剂，可减轻骨并发症、缓解骨病症状、对骨髓无抑制作用、可能还有潜在抗瘤作用。双膦酸盐被骨骼的破骨细胞选择性吸收，并选择性抑制破骨细胞的活性，诱导破骨细胞调亡，从而抑制骨吸收可能通过诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞粘附、浸润和新生血管形成的机制，产生直接抗肿瘤的作用适于与化疗、放疗、手术、内分泌治疗等联合应用，不能取代常规肿瘤治疗，但可作为抗肿瘤骨转移的基础用药双磷酸盐是高效骨吸收抑制剂，可减轻骨并发症、缓解骨病症状64专家观点√√√√√√

√骨转移引起的高血钙骨转移引起的骨痛ECT异常，X线或CT或MR证实骨转移ECT异常，X线或CT或MR显示骨破坏影像诊断是骨破坏，即使无骨痛ECT异常，X线正常，且CT或MR也未示骨破坏存在骨转移风险（LDH或ALP升高）患者推荐不推荐双膦酸盐适应征及时机专家观点√骨转移引起的高血钙推荐不推荐双膦65用药时间应在6个月以上停药：不可耐受的药物反应；预期不再获益。长期使用注意每天补充500mg钙和适量的VitD长期使用有颌骨坏死风险，用前先