瑞科生物研究报告

瑞科生物研究报告聚焦自主知识产权的创新疫苗公司，佐剂研发和疫苗管线布局丰富公司初创于2012年，是一家以自主研发技术为核心驱动力的创新型疫苗公司，致力于打造覆盖研发、生产及商业化的创新疫苗全价值链企业。高度重视疫苗开发，研发投入维持高水平。作为一家临床阶段疫苗公司，公司尚未实现盈利，截至2021年，公司因持续加大的研发投入及行政开支等费用亏损6.58亿元。2019-2021年，公司研发投入分别为0.63、1.31、4.73亿元，持续保持快速增加。2021年公司在研疫苗产品临床取得积极进展，带来研发费用上升较多：1）公司于2021年6月已启动REC603Ⅲ期临床试验以及ReCOV的临床试验。2）临床前阶段候选疫苗的前期研究花费增加所致。战略性聚焦重大负担的疾病领域，构建多款重磅疫苗的高价值产品管线。公司经十年的深耕积累，目前已建成由新型佐剂、蛋白工程、免疫评价等核心技术平台组成的强大研发引擎，同时，公司作为全球少数个别具备系统新型佐剂的开发和商业化生产能力的公司，利用新型佐剂技术赋能疫苗迭代。目前公司通过战略性聚焦具有重大负担的疾病领域，构建由12款高度差异化组成的高价值创新型疫苗组合，覆盖宫颈癌、带状疱疹、新冠肺炎、流感等具有重大负担的疾病领域。核心产品重组HPV九价疫苗以及重组新冠肺炎疫苗处于临床后期。公司分层布局多款HPV疫苗产品，分别是九价HPV疫苗、重组二价（16/18型）、重组二价（6/11型）、第二代重组四价以及重组九价HPV疫苗，其中，九价HPV疫苗正处在Ⅲ期临床试验阶段。另外，公司通过重组蛋白和mRNA双路径研发新冠疫苗，其中，其新佐剂加持的重组新冠疫苗ReCOV于2022年1月于菲律宾开展Ⅱ/Ⅲ期临床试验；4月于阿联酋开展序贯加强免疫的Ⅱ/Ⅲ期临床试验；5月获中国药监局临床审批，进展快速。港交所HPV疫苗第一股，HPV疫苗市场空间远大宫颈癌负担沉重，有限市场供应致国内HPV疫苗整体覆盖率较低宫颈癌发病率和死亡率位居女性癌症前列。据国际癌症研究机构（IARC）数据显示，2020年，全球新增宫颈癌约60万例，发病率约为13.3/10万人，发病率位列全球女性肿瘤第四位；因宫颈癌而死亡的病例数约34万，死亡率约为7.3/10万人，死亡率位列全球女性恶性肿瘤第三位。同期，中国新增宫颈癌约11万例，占全球比例约18.3%，发病率为10.7/10万人；

死亡病例约6万例，占全球比例约17.3%，死亡率为5.3/10万人。根据美国癌症研究所（NCI）数据，宫颈癌五年存活率为66.7%，而当诊断处于远处转移阶段时，五年存活率仅为16%，病症后期较高的治愈失败率进一步加重中国乃至全球的宫颈癌负担。中国目前HPV疫苗接种率较低，存在较大提升空间。据2021年发布的

消除子宫颈癌之HPV疫苗应用广东专家共识显示，中国18-45岁女性中仅有3.1%全程接种HPV疫苗。若聚焦于广东省内，该地区适龄女性完成3剂HPV疫苗接种率仅为0.73%，同样很低，且完成AS04佐剂双价、四价、九价HPV疫苗全程接种率分别为0.25%、0.46%和0.02%，相比海外发达国家HPV疫苗接种率，国内接种率存在较大提升空间。市场供不应求，未来销售潜力巨大。国内目前有五款HPV疫苗上市销售，分为别GSK二价、默沙东四价、默沙东九价、国产万泰二价、国产沃森二价疫苗。自2017年，GSK以及默沙东进入中国市场以来，国内疫苗批签发量大幅增长；

2020年5月，万泰二价疫苗上市销售，放量迅速，进一步推动HPV疫苗市场向上增长。目前市场整体供货厂家有限，造成HPV疫苗渗透率相对较低。根据中检院HPV疫苗批签发量测算，2017-2021年国内累计批签发6,581万剂HPV疫苗，若以“三针法”估算，国内HPV疫苗累计接种人数略超2,000万人，HPV疫苗渗透率仅6.81%，未来发展空间巨大。中国HPV疫苗接种存量市场巨大，未来渗透率有望快速提升国内外政策推动HPV疫苗放量增长。WHO于2020年提出“加速消除宫颈癌全球战略”并制定“2030年实现90%的女童在15岁之前全面接种HPV疫苗”的目标。中国积极响应WHO号召，计划通过试点逐步推进适龄女性接种HPV疫苗政策，国家卫健委也鼓励有条件的地区积极采用多种筹资模式逐步开展。另外，在中国妇女发展纲要（2021-2030）中，进一步强调完善宫颈癌综合防治体系和救助政策，推进适龄妇女人乳头瘤病毒疫苗接种试点工作。随着各省政府陆续推进疫苗接种政策，中国HPV疫苗市场空间有望进一步打开。HPV疫苗国内潜在存量市场空间巨大。我们测算，中性估计下国内HPV疫苗潜在存量市场空间为1948亿元。中性估计主要基于如下假设：9-15岁人群：考虑到中国积极支持WHO在2030年前90%的女孩在15周岁之前完成HPV疫苗全程接种的目标，我们保守假设9-15岁人群中HPV疫苗渗透率中性估计下为50%。并进一步假设其中九价、四价和二价的使用占比分别为30%、20%和50%。按不同价次HPV疫苗的现行价格计算，9-15岁人群的市场空间有望达480亿元。16-26岁人群：假设该部分人群中HPV疫苗渗透率为30%，考虑到青年目标人群消费意愿较强，其选择九价HPV疫苗的偏好较强，我们假设这部分人群九价、四价和二价的使用占比分别为70%、20%和10%。按不同价次HPV疫苗的现行价格计算，16-26岁人群的市场空间有望达775亿元。26-45岁人群：假设该部分人群中HPV疫苗渗透率为20%，根据万泰生物

2020年年报，公司二价HPV疫苗实际接种者年龄分布上，以30岁以上女性为主，因此我们假设26-45岁人群中九价、四价和二价的使用占比分别为20%、10%和70%。按不同价次HPV疫苗的现行价格计算，9-15岁人群的市场空间有望达692亿元。从中国当前HPV疫苗研发情况来看，已有多家HPV疫苗在研厂家进入九价三期临床阶段。目前国内市场仅默沙东一家上市九价HPV疫苗，随着国产九价HPV疫苗的临床进展推进及后续上市，有望填补国产空白，实现HPV疫苗的更大供应。公司深入布局多款候选HPV疫苗，九价HPV疫苗处于临床III期战略布局多款HPV疫苗管线，以满足市场需求。公司在HPV疫苗领域已经形成了从二价、四价、九价以及新佐剂升级型的完整覆盖。公司目前三项主要候选HPV疫苗处于临床阶段，分为别重组HPV九价疫苗

（REC603）、重组二价16/18型HPV疫苗（REC601）和重组二价6/11型HPV疫苗（REC602）、以及两款处于临床前阶段的使用公司自主研发新型佐剂的第二代重组HPV四价、九价疫苗（REC604a和REC604b）。核心产品REC603进展顺利，有望成为首批商业化的国产九价HPV疫苗之一。2021年6月，公司启动重组HPV九价疫苗REC603的多中心、随机、双盲及安慰剂对照Ⅲ期临床试验，其中主效力研究部分预计招募12500人，为国内最大样本量。公司临床开展区域为HPV感染高发地区——河南、山西、云南，目前已入组完毕，预计于2022年上半年完成三针给药，于2025年之前向药监局提交BLA申请。目前公司正在江苏泰州进行HPV疫苗生产基地的一期建设，预计2022年底完成，届时公司将实现每年500万剂HPV九价疫苗或3000万剂HPV二价疫苗的设计产能，此外，公司未来产能有可能扩大至每年超1000万剂九价疫苗或6000万剂二价疫苗，产业化能力优异。另外，为顺利实现产品商业化，公司寻求与保险公司合作，将REC603纳入其保障范围内；

以及通过学术推广并寻求外部许可计划的方式助推HPV疫苗销售。重组四价HPV疫苗采用新型佐剂，有望覆盖国产空白。公司目前正在开发采用公司自主研发的新型佐剂的四价HPV疫苗REC604a，根据公司招股书资料，佐剂对标GSK的AS04，在小鼠中进行的动物研究中，两次给药的REC604a与三次给药的Gardasil相比，在GMT水平方面表现出非劣效性。公司计划于2022年提交IND申请。头对头临床研究中，相较于Merck的Gardasil（使用铝佐剂），GSK的Cervarix（使用AS04佐剂）诱导的16型和18型中和抗体显著高于Gardasil，同时激发更高的31型、35型、45型和52型中和抗体滴度，具有广泛交叉中和效果。战略布局两款二价HPV疫苗，均处于临床II期。公司现有两款二价HPV疫苗，分别针对HPV16/18型以及6/11型，均处在临床II期试验阶段，公司计划于2025年提交BLA申请。“重组蛋白+mRNA”

技术双轮驱动，新冠疫苗未来可期Omicron新冠变异株全球流行，新冠疫苗有望助力疫情防控Omicron新冠变异株全球流行。2021年11月，南非首次从病例样本中检测到新冠病毒变异株B.1.1.529，世卫组织将其列为需要关注的变异株并命名为Omicron变异株。从毒株结构来看，根据StructuresoftheOmicronSpiketrimerwithACE2andananti-Omicronantibody揭示，Omicron变异株刺突蛋白的大部分突变位点都位于蛋白表面，突变可以增加病毒与人体细胞的结合能力，从而增加病毒的传播力。疫苗接种仍是防范新冠的有效防线。现有新冠疫苗对于Omicron株仍具一定保护效力。据美国CDC公布的数据显示，在当前Omicron毒株和Delta毒株时期下，相较于未接种者、未完成全程接种、未接种加强针的群众，接种加强针的民众面临新冠重症、死亡的风险相对较低。中国新冠疫苗全程接种率高，加强针有序推进。根据国务院联防联控机制新闻发布会数据，截至2022年5月12日，中国累计接种新冠疫苗33.59亿支，接种总人数达到1287亿，已完成全程接种12.53亿人，覆盖人数和全程接种人数分别占全国总人口的91.3%、88.85%。完成加强免疫接种7.63亿人，其中序贯加强免疫接种3344.9万人，随着加强针的有序推进，有望持续助力国内疫情防控。2022年一季度，经国务院联防联控机制批准，国家卫生健康委已经开始部署序贯加强免疫接种。研究数据表明，同源加强免疫和序贯加强均可提高新冠疫苗针对于目前流行株Omicron株的防护能力。公司重组蛋白疫苗数据表现积极，冻干mRNA新冠疫苗具备多重优势核心产品ReCOV新冠疫苗进展积极，进入临床Ⅱ/Ⅲ期。公司目前共布局两款不同技术路径的新冠疫苗——重组蛋白技术路径ReCOV以及mRNA技术路径R520A。公司ReCOV新冠疫苗通过采用创新NTD-RBD-foldon三聚体抗原靶设计，同时搭载公司自主研发生产的新型水包油佐剂BFA03所制，中和抗体滴度表现良好，同时具备多重竞争优势。目前，公司符合GMP标准的ReCOV生产基地于2021年11月建设完毕，设计产能3亿支/年；2022年4月获得欧盟QP审计。2022年1月，ReCOV获得菲律宾FDA临床批准进行全球Ⅱ/Ⅲ期临床试验；4月，ReCOV获阿联酋批准开展ReCOV序贯加强免疫的Ⅱ/Ⅲ期临床试验；5月，ReCOV获中国国家药监局的临床试验批准。公司计划于2022年提交EUA/BLA申请。布局全球内首款冻干剂型mRNA疫苗，未来商业化潜力巨大。公司持续提升技术平台能力，通过与瑞吉生物合作，成立合资公司瑞科吉，深入开展mRNA疫苗领域研发，寻求实现mRNA疫苗及mRNA创新药物领域的新突破。R520A为公司位于临床前阶段的、针对Omicron突变株的冻干剂型mRNA-LNP新冠疫苗，计划于2022年上半年向国家药监局或其他海外主管机构提交IND申请。公司自主开发的冷冻干燥技术可在确保良好的免疫原性特性下，实现便捷储存与运输。目前国内获批mRNA新冠疫苗临床研究的厂商主要包括复星医药、沃森生物/艾博生物、斯微生物、艾美疫苗、云顶新耀、康希诺、石药集团，沃森生物/艾博生物研发的ARCoV目前进展最快，处于临床III期。4月，多家公司针对变异株开发的新冠mRNA疫苗获批进入临床。康希诺、石药集团mRNA新冠突变株疫苗获得临床批件。安科生物与合肥阿法纳生物签署了

战略合作框架协议，合作开发新冠奥密克戎等突变株mRNA疫苗。新型佐剂技术平台开发领先，助力创新疫苗迭代前瞻布局新型佐剂平台，构筑核心竞争能力佐剂主要用于辅助疫苗抗原反应及刺激或抑制免疫应答的成分，主要作用包括：提高疫苗的免疫原性；优化免疫反应的性质，让机体对病原体产生更有效的抵御；降低抗原剂量或减少免疫次数；改善低免疫人群的免疫反应等。近几十年来，新兴的亚单位疫苗，尤其是重组蛋白疫苗，有力推动了创新型佐剂的发展，通过使用创新型佐剂不仅有效解决了如何用蛋白疫苗诱导高强度T细胞应答的历史难题，同时，还可以显著提高疫苗诱导的抗体强度、宽度和免疫持久性。新型佐剂开发难度大，仅少数企业具备新型佐剂的研发、商业化能力。截至目前，除应用百年的铝盐佐剂外，只有五种新型佐剂应用获FDA批准的人用疫苗，即AS01、AS03、AS04、CpG1018及MF59，分别隶属于GSK、Seqirus、Dynavax。佐剂的研发是高度跨学科的过程，生产工艺复杂，自主可控的佐剂供应对疫苗供应及生产成本控制具有积极影响。“十四五”医药工业发展规划中也提出支持建设疫苗新佐剂和新型递送系统等技术平台，推动相关产品的开发和产业化。公司深度布局新型佐剂开发技术，领跑疫苗新型佐剂市场。公司创始之初便开始布局佐剂平台的建设，目前进展优异。在已攻克铝佐剂工艺的基础上，公司逐步完成了对标FDA批准上市的全部5种新型佐剂的开发和工艺放大，并深度布局新型佐剂及相关疫苗组合。目前，公司自主研发的新型佐剂BFA01、BFA03及用于重组HPV疫苗的未披露新型佐剂分别对标GSK的AS01、AS03、AS04。得益于该项能力，公司无需依赖任何特定佐剂供应商。同时，该平台也使公司能够在下一代候选疫苗中发现及应用新型佐剂，公司计划将在新型佐剂领域持续加大投入力度并逐步拓宽佐剂应用的领域。“自主研发+合作研发”组成强大研发引擎，支持及推动下一代候选疫苗的开发。公司自主开发技术平台“铁三角”——新型佐剂、蛋白工程及免疫评价三大技术平台，依托公司强大的自研技术平台在抗原设计优化、佐剂的开发生产、确定抗原及佐剂的最佳组合方面形成协同效应。另外，公司建立集成产品开发矩阵式管理及营运系统“IPD系统”，受益于该系统，公司团队得以同时推进多个疫苗开发项目。新型佐剂助力重组带状疱疹疫苗创新迭代公司的重组带状疱疹候选疫苗REC610由带状疱疹病毒糖蛋白E(gE)及基于脂质体的佐剂系统组成，通过采用与GSK的Shingrix®类似的重组蛋白技术以及公司自研的新型佐剂（目前未披露剂型），实现产品创新迭代。该款产品目前正处于IND申报阶段。公司计划将ReCOV的生产技术应用于重组带状疱疹疫苗，以此实现商业化阶段的协同生产。新型佐剂助力REC610研发。公司自研的新型佐剂主要用于刺激并诱导更高的gE特异性细胞介导的免疫应答。佐剂通过两种免疫激活剂诱导先天免疫系统的局部及短暂激活：MPL及QS-21。需要同时定位MPL及QS21，以诱导gE特异性细胞因子产生CD4+T细胞的最大频率以及gE特异性抗体的最高滴度。REC610的免疫原性非劣于Shingrix®。REC610在ELISPOT试验中，相比Shingrix，能够激发更高水平的IL-2和IFN-gamma细胞因子，免疫原性方面表现良好。盈利预测公司疫苗创新技术能力与管线布局优异，随着公司在研管线逐步推进，重组HPV疫苗和重组带状疱疹疫苗有望实现放量。暂不考虑公司新冠疫苗可能带来的业绩贡献，仅考虑部分常规疫苗管线推进与商业化空间。我们预计2026-2027年有望开始为公司贡献可观体量，基于：重组九价HPV疫苗：公司重组九价HPV疫苗当前处于临床III期，预计于2025年提交BLA，若获批进展顺利，我们预计有望于2026年开始为公司贡献收入。公司目前的HPV疫苗生产基地一期的设计产能为每年500万剂HPV九价疫苗或3000万剂HPV二价疫苗。目前的设计产能仅代表一期建设项目，在相同的生产基地下，产能有可能扩大到每年超过1000万剂HPV九价疫苗或6000万剂HPV二价疫苗；价格方面，公司计划对其HPV疫苗采取有竞争力的价格，预计该价格将低于Gardasil或Gardasil9；我们假设公司九价HPV疫苗定价为700元/针，暂不考虑可能的扩产计划，预计2026年实现销量150万支。参考BIO发布的

ClinicalDevelopmentSuccessRatesandContributingFactors2011–2020，III