硝酸咪康唑合成设计二

硝酸咪康唑的合成一、实验目的1、通过实验熟悉N-烷基化反应和O-烷基化反应的原理，了解温度、时间、溶剂等条件在药物合成中的重要性。2、掌握实验操作的技能二、实验原理18 14 4 2 硝酸咪康唑，英文名为 MiconαzoleNitrαte，化学名为 l-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(2,4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐；分子式为C H ClNO.HNO，分子量479；本品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末无臭或几乎无臭；熔点为178-184℃，熔融时同时分解；本品在甲醇中略溶，在氯仿或乙醇中微溶，在水或乙醚中不溶，其结构式见1-1-118 14 4 2 αNO-烷基化反应最终合成硝酸咪康唑。合成α-(1-咪唑基)-2,4-度为70℃，1.5α-氯代苯乙酮：咪唑：质子吸收剂1:1.2:1.290.4％。合成α-(1-咪唑基)-2,4-二氯苯基乙醇的最佳反应条件为：α-(1-咪唑基)-2,4-二氯苯乙酮与硼氢化钾的摩尔比为1:0.75；反应温度为70℃；反应时间为5小时，收率可达88.7％。O--(1-2,4-二氯氯1:1.2-(1-)-2,4-化钠的摩尔比为1:2；反应时间为6小时，收率可达66.8％。三、实验仪器及药品仪器：500mL三口烧瓶、电动搅拌机、抽滤装置、电炉、分液漏斗原料规格及配比名称名称苯规格CPCP摩尔数摩尔比1.21.2用量4.0g6.0g100ml50ml50ml2，4-二氯-αCP-氯代苯乙酮111.2g盐酸CP1%适量36%5ml乙醇CP60%硼氢化钾CP2g氯化锂CP适量氢氧化钠CP4g40%PEG600CP适量2,4-二氯氯苄工业品12g硝酸CP乙醇-正己烷CP乙醇CP无水95%活性炭四、实验内容CP1、-(1-咪唑基)-2，4-二氯苯乙酮合成4.06.0g(60mmo1100mL250mL4--α11.2g(50mmo170℃1.5小时，反应结1％盐酸水中充60％乙醇重α-咪唑基)-2，4-11.5g90.42、α-(1-咪唑基)-2，4-二氯苯乙醇的合成在三口烧瓶中加入α-(1-咪唑基)-2，4-二氯苯乙酮，苯50mL，硼氢化钾2g(37mmo11％的相转移催化剂PEG．600[m(PEG．600)／re(Α)=1,70℃5小时，反应结束后，在反应液中加入36％5mL50mL水的混合物，70℃l小时后，分出水层，经活性炭40％PH6-795％(1:1,V／V)11.4g，经HPLC99．288．7％。3、硝酸咪康唑的合成将α-(1-二氯苯乙醇50ml加入反应器中，搅拌片刻，加入lPEG4g(100mmo1)NαOH，滴加2,4-二氯氯苄12g(60mmo1)，在606小时，待反应结束后用水充分pH=1，有大量白固体析出，抽滤，滤饼先用苯洗，然后用水漂洗，最后用无水乙醇淋洗，干燥后用10倍的95％乙醇重结晶，并用活性炭脱色，60℃减压烘干，得到白色固体16．09，HPLC分析含量为99．8％，该步的产率为66．8％。五、参考文献【1[J.1990，2l(2)：56-57.【2】蒋彩珍，张国红.α-(2，4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇的简便合成[J].中国医药工业杂志，1997，28(5)：231-232.【3】李金梅.硝酸咪康唑合成新工艺[J].广东化工，1990，(4)：35-37．【4】王明慧，杨立荣，吴坚平.咪康唑和益康唑的PEG-400连续催化N-和O-烷基化反应制备[J].中国医药工业杂志，2005，36(8)