质量保证体系实施控制手段

质量管理体系实施控制手段

谭春龙

2012.11

1法规要求第一章总则第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

是否只要有SOP就行了？2几个错误概念3什么是质量管理体系？质量管理体系QAGMPQC4质量管理体系的发展质量管理体系的发展过程可以概括为以下三个阶段：第一阶段：质量检验阶段，仅对产品的质量实行事后把关，即强调对最终产品的质量检验。但是，质量检验并不能提高产品质量，只能部分剔除次品或废品，因而只能对产品的质量进行初级的控制。5质量管理体系的发展第二阶段：生产过程的质量控制，强调产品的质量不是检验出来的，而是生产制造出来的，因而应对产品的全过程进行控制，即对产品生产全过程中影响到产品质量的所有因素进行控制。从而将质量控制从事后把关提前到产品的生产制造过程，对产品质量提供了进一步的保证。6质量管理体系的发展第三阶段：建立并有效实施质量管理体系阶段，强调产品质量首先是设计出来的，其次才是制造出来的，并将质量管理进一步提前到设计阶段，因为产品的生产过程控制和最终的质量控制无法弥补其设计上存在的缺陷。质量管理体系是通过对产品的整个生命周期中影响产品质量的所有因素进行管理，从而对产品的质量提供了全面有效的保证。

7如何建立质量管理体系有效的风险管理正确恰当的运用质量保证的工具有效的实验室管理有效的及有效率的解决方案（CAPA）有效的培训系统正确的人做正确的事适当的、正确地授权8质量管理体系要素

9培训合格的员工用合格的物料在经确认合格的厂房设施及确认合格的设备下，按照验证合格的生产工艺生产出持续稳定的合格的产品，再用合格的产品来确认检验方法是合格的。质量保证体系实施的控制手段确认与验证。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标；

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。GMP的核心：

第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。10质量保证体系系实施的控制制手段风险管理被动性控制主主动动性控制质量控制质量保证过程控制设计质量风险管理11质量保证体系系实施的控制制手段变更控控制偏差管管理纠正和和预防防措施施的制制定（（CAPA）自检12新版GMP对质量量控制制手段段加强强98版GMP2008年检查条款新版GMP审计自检产品质量回顾偏差偏差管理变更控制风险管理CAPA自检13一、产产品质质量回回顾分分析14产品质质量回回顾分分析产品质质量回回顾分分析内容介介绍：：1.什么是是产品品质量量回顾分分析2.法规对对产品品质量量回顾分分析的的要求求3.产品质质量回回顾分分析方法法1516产品质质量回回顾分分析什么是是产品品质量量回顾顾分析析？运用统统计技技术对对生产产的每每种产产品相相关内内容与与数据据进行行回顾顾分析析，例例如原原辅料料、生生产中中控结结果、、产品品检验验结果果、稳稳定性性试验验，以以及产产品生生产过过程中中的偏偏差处处理、、控制制手段段等信信息数数据进进行定定期回回顾，，形成成书面面报告告，以以此评评价现现行的的生产产工艺艺及控控制方方法是是否有有效、、可控控，并并发现现产品品生产产系统统的改改进机机会，，制定定预防防措施施，不不断提提高产产品质质量。。以确确保产产品的的工艺艺持续续稳定定，符符合法法规要要求。。产品质质量回回顾分分析17法规对对产品品质量量回顾顾分析析的要要求第十章章质质量控控制与与质量量保证证第八节节产产品质质量回回顾分分析第二百百六十十六条条应应当按按照操操作规规程，，每年对所有有生产产的药药品按按品种种进行行产品品质量量回顾顾分析析，以以确认认工艺艺稳定定可靠靠，以以及原原辅料料、成成品现现行质质量标标准的的适用用性，，及时时发现现不良良趋势势，确确定产产品及及工艺艺改进进的方方向。。应当当考虑虑以往往回顾顾分析析的历历史数数据，，还应应当对对产品品质量量回顾顾分析析的有有效性性进行行自检检。当有合合理的的科学学依据据时，，可按按照产产品的的剂型型分类类进行行质量量回顾顾，如如固体体制剂剂、液液体制制剂和和无菌菌制剂剂等。。产品质质量回回顾分分析回顾分分析应应当有有报告告。企业至至少应应当对对下列列情形形进行行回顾顾分析析：（一））产品品所用用原辅辅料的的所有有变更更，尤尤其是是来自自新供供应商商的原原辅料料；（二））关键键中间间控制制点及及成品品的检检验结结果；；（三三））所所有有不不符符合合质质量量标标准准的的批批次次及及其其调调查查；；（四四））所所有有重重大大偏偏差差及及相相关关的的调调查查、、所所采采取取的的整整改改措措施施和和预预防防措措施施的的有有效效性性；；（五五））生生产产工工艺艺或或检检验验方方法法等等的的所所有有变变更更；；（六六））已已批批准准或或备备案案的的药药品品注注册册所所有有变变更更；；（七七））稳稳定定性性考考察察的的结结果果及及任任何何不不良良趋趋势势；；18产品品质质量量回回顾顾分分析析（八））所所有有因因质质量量原原因因造造成成的的退退货货、、投投诉诉、、召召回回及及调调查查；；（九九））与与产产品品工工艺艺或或设设备备相相关关的的纠纠正正措措施施的的执执行行情情况况和和效效果果；；（十十））新新获获批批准准和和有有变变更更的的药药品品，，按按照照注注册册要要求求上上市市后后应应当当完完成成的的工工作作情情况况；；（十十一一））相相关关设设备备和和设设施施，，如如空空调调净净化化系系统统、、水水系系统统、、压压缩缩空空气气等等的的确确认认状状态态；；（十十二二））委委托托生生产产或或检检验验的的技技术术合合同同履履行行情情况况。。19产品品质质量量回回顾顾分分析析第二二百百六六十十七七条条应应当当对对回回顾顾分分析析的的结结果果进进行行评评估估，，提提出出是是否否需需要要采采取取纠纠正正和和预预防防措措施施或或进进行行再再确确认认或或再再验验证证的的评评估估意意见见及及理理由由，，并并及及时时、、有有效效地地完完成成整整改改。。第二二百百六六十十八八条条药药品品委委托托生生产产时时，，委委托托方方和和受受托托方方之之间间应应当当有有书书面面的的技技术术协协议议，，规规定定产产品品质质量量回回顾顾分分析析中中各各方方的的责责任任，，确确保保产产品品质质量量回回顾顾分分析析按按时时进进行行并并符符合合要要求求。。20产品品质质量量回回顾顾分分析析QA负责责制制定定年年度度回回顾顾计计划划，，并并分分配配任任务务至至相相关部部门门负负责责人人，，并并规规定定时时限限各部部门门负负责责人人在在规规定定时时限限内内完完成成数数据据汇汇总总，，并并交给QAQA对年度数数据进行行趋势分分析，必必要时邀邀请相关部门负负责人共共同进行行QA跟相关部部门共同同对产品品年度回回顾分析析结论进行讨论论，并形形成最终终总结报报告QA跟相关部部门共同同针对发发现的问问题和不不良趋势制定相相关改进进和预防防行动计计划各部门负负责人对对产品质质量回顾顾报告进进行审阅阅批准QA将年度回回顾报告告复印分分发至各各部门QA和相关部部门负责责人共同同对指定定的CAPA措施及其有有效性进进行追踪踪21各部门数数据汇总总趋势分析析形成总结结报告制定改进进和预防防性计划划各部门负负责人审审批总结报告告发出改进和预预防措施施追踪制定产品品质量回回顾计划划产品质量量回顾流流程图二、偏差差管理22偏差管理理内容：什么是偏偏差？法规要求求为什么需需要加强强偏差管管理偏差简介介偏差管理理流程23偏差管理理什么是偏偏差？ICHQ7的定义：：偏差——指偏离已已批准的的程序（（指导文文件）或或标准的的任何情情况。偏差系统统的适用用范围应应全面覆覆盖GMP所要求的的范围。。24偏差管理理法规要求求第十章质质量控控制与质质量保证证第五节偏偏差处处理第二百四四十七条条各部部门负责责人应当当确保所所有人员员正确执执行生产产工艺、、质量标标准、检检验方法法和操作作规程，，防止偏偏差的产产生。第二百四十八八条企业应应当建立偏差差处理的操作作规程，规定定偏差的报告告、记录、调调查、处理以以及所采取的的纠正措施，，并有相应的的记录。25偏差管理第二百四十九九条任何偏偏差都应当评评估其对产品品质量的潜在在影响。企业业可以根据偏偏差的性质、、范围、对产产品质量潜在在影响的程度度将偏差分类类（如重大、、次要偏差）），对重大偏偏差的评估还还应当考虑是是否需要对产产品进行额外外的检验以及及对产品有效效期的影响，，必要时，应应当对涉及重重大偏差的产产品进行稳定定性考察。26偏差管理第二百五十条条任何偏离离生产工艺、、物料平衡限限度、质量标标准、检验方方法、操作规规程等的情况况均应当有记记录，并立即即报告主管人人员及质量管管理部门，应应当有清楚的的说明，重大大偏差应当由由质量管理部部门会同其他他部门进行彻彻底调查，并并有调查报告告。偏差调查查报告应当由由质量管理部部门的指定人人员审核并签签字。企业还应当采采取预防措施施有效防止类类似偏差的再再次发生。第二百五十一一条质量管管理部门应当当负责偏差的的分类，保存存偏差调查、、处理的文件件和记录。27偏差管理为什么需要加加强偏差管理理—GMP检查偏差管理永远远是GMP检查的重点同同时也是在GMP检查中容易发发现缺点的点点；偏差管理是一一个窗口，它它反映了公司司的质量体系系是否能承担担它的法律责责任的能力。。如果一个企企业对调查的的结论是“原原因不明”，，同时企业继继续使用同样样的流程进行行生产.法规部门会问问这样的问题题：如果你有不明明原因的偏差差，为什么你你还继续使用用同样的流程程？这样的流程还还有效吗？你按照这样的的流程继续生生产或放行产产品的依据是是什么？”28偏差管理法规对调查报报告也很关注注：它是否进行的的彻底？是否以文件形形式保存？是否对后续行行动进行跟踪踪？整改和预防行行动是否能及及时完成？法规对重复发发生的问题非非常关注；有有时我们会对对重复发生的的问题麻木，，甚至开始接接受它，把它它作为新的基基准，这是非非常危险的!!!29偏差管理偏差分类1.重大偏差：属属大偏差，该该类偏差可能能对产品的质质量、安全或或有效性产生生严重的后果果，或可能导导致产品报废废。对重大偏偏差的评估还还应当考虑是是否需要对产产品进行额外外的检验以及及对产品有效效期的影响；；必要时，应应当对涉及重重大偏差的产产品进行稳定定性考察。必必须按规定的的程序进行深深入调查，查查明原因。除除必须建立纠纠正措施外，，还必须建立立长期的预防防性措施。30偏差管理2.次要偏差：属属较大的偏差差，该类偏差差可能对产品品的质量产生生实际或潜在在的影响。需需要进行相关关调查，采取取纠正措施进进行整改。3.轻微偏差：属属细小的对法法规或程序的的偏离，不足足以影响产品品质量，原因因一般较明确确，无需进行行深入的调查查，但必须立立刻采取纠正正措施，并立立即记录在批批生产记录或或其他GMP受控文件中。。31偏差管理偏差的处理原原则任何人员必须须按照已批准准的文件进行行管理和操作作。出现偏差必须须立即报告并并按偏差处理理的程序进行行。严禁隐瞒不报报偏差及产生生原因或未经经批准私自进进行偏差处理理的情况。32偏差管理偏差管理的七七个步骤33偏差的报告偏差的评估根本原因的调调查纠正预防措施施的制定偏差的批准纠正预防措施施的跟踪落实实定期回顾和趋趋势分析偏差管理步骤一：偏差差的报告发现者发现了了任何偏差后后应立即填写写偏偏差报告或向向其主管报告告，由主管随随后起草偏差差报告。发起部门应进进行初步调查查并采取立即即的纠正措施施。立即采取以下下措施（但不不仅受限于此此），以减少少事件对生产产物料/设备/区域/工艺/程序等的负面面影响：1.停止生产：GMP相关活动的恢恢复和继续需需质量部的批批准。34偏差管理2.调查结束前，，问题原辅料料、包材、中中间体或成品品应清楚地贴贴上特定标签签或通过系统统进行控制。。3.任何怀疑有问问题的设备、、仪器、系统统应安放在一一个安全的条条件下，调查查结束后方可可使用，如必必要，贴上明明显的标签。。4.通知相关部门门人员。35偏差管理偏差描述偏差描述中需需记录的信息息：涉及偏差的物物料、设备、、产品的名称称涉及偏差的物物料、产品的的编码或批号号偏差发生的日日期、时间和和地点偏差的发现人人偏差发生的过过程偏差涉及的物物料的数量偏差的应急处处理措施36偏差管理步骤二、偏差差的评估发起部门经理理、主管负责责对事件报告告进行评估，，确保包括时时间的详细内内容，如评估估时发现不够够详尽，需要要立即通知偏偏差发现者尽尽快补充完整整。质量部人员最最终评估事件件报告，确保保包括事件的的详细内容。。37偏差管理质量部对偏差差进行等级分分类，制定相相应的调查策策略。质量部对该偏偏差的应急处处理措施进行行评估，以确确保其完整、、有效。应急处理或整整改措施的目目的：防止偏差物料料的误用。防止偏差再次次发生。38偏差管理步骤三、根本本原因的调查查鱼骨图分析法法5WHYs39偏差管理步骤四：纠正正和预防措施施的制定纠正措施是““为消除已发现的缺陷所采取取得措施”，，是针对某一一缺陷时间进进行的处置，，其目的是将将缺陷事件改改变为合格事事件。预防措施“为为消除确定潜在不合格及其原原因”。是防防止不合格再再次发生的措措施。40偏差管理针对偏差原因因，建立所有有可能的解决决方案，包括括：可以消除除根本原因的的长期解决方方案，对于不不能消除根本本原因的，列列出可以降低低风险的解决决方案。针对确定的根根本原因，审审核每个措施施的恰当性。。制定的计划应应包括责任人人及完成时间间。41偏差管理步骤五：偏差差的批准偏差调查完成成，根本原因因分析清楚；；定制了有效的的纠正和预防防措施产品质量影响响评估已经完完成当完成以上行行动后，质量量部人员才可可以批准。42偏差管理步骤六：纠正正预防措施的的跟踪落实计划中的各项项措施是否全全部完成？措施完成情况况是否有记录录可查？措施执行引起起的程序更改改，程序更改改的内容是否否有效？更改改后的文件是是否按文件控控制规定起草草、批准和发发放？更改的程序是是否已被执行行？措施执行引起起的相关文件件资料是否完完成？如验证证文件、变更更申请、培训训记录等相关关资料是否完完整？43偏差管理步骤七：定期期回顾和趋势势分析方法同质量产产品质量回顾顾类似44三、变更管理理45变更管理内容简介：GMP对变更的要求求变更的分类变更管理流程程46变更管理新版GMP第十章第四节变更更控制第二百四十条条企业应当当建立变更控控制系统，对对所有影响产产品质量的变变更进行评估估和管理。需需要经药品监监督管理部门门批准的变更更应当在得到到批准后方可可实施。第二百四十一一条应当建建立操作规程程，规定原辅辅料、包装材材料、质量标标准、检验方方法、操作规规程、厂房、、设施、设备备、仪器、生生产工艺和计计算机软件变变更的申请、、评估、审核核、批准和实实施。质量管管理部门应当当指定专人负负责变更控制制。47第二百四十十二条变变更都应当当评估其对对产品质量量的潜在影影响。企业业可以根据据变更的性性质、范围围、对产品品质量潜在在影响的程程度将变更更分类（如如主要、次次要变更））。判断变变更所需的的验证、额额外的检验验以及稳定定性考察应应当有科学学依据。第二百四十十三条与与产品质量量有关的变变更由申请请部门提出出后，应当当经评估、、制定实施施计划并明明确实施职职责，最终终由质量管管理部门审审核批准。。变更实施施应当有相相应的完整整记录。48变更管理变更管理第二百四十十四条改改变原辅料料、与药品品直接接触触的包装材材料、生产产工艺、主主要生产设设备以及其其他影响药药品质量的的主要因素素时，还应应当对变更更实施后最最初至少三三个批次的的药品质量量进行评估估。如果变变更可能影影响药品的的有效期，，则质量评评估还应当当包括对变变更实施后后生产的药药品进行稳稳定性考察察。第二百四十十五条变变更实施时时，应当确确保与变更更相关的文文件均已修修订。第二百四十十六条质质量管理部部门应当保保存所有变变更的文件件和记录。。49变更管理变更管理的的分类“永久”变变更和临时时变更永久变更不不是一直不不变的，只只是相对临临时变更而而言，其终终点是下次次提交正式式变更时。。临时变更是是变更发生生在指定的的时间内或或确定的批批次间，在在此时间后后，恢复到到初始状态态。内部变更和和法规变更更内部变更是是指公司内内部的变更更。法规变更是是指涉及到到法规的备备案或批准准的变更50变更管理51变更管理的的流程及职职责提出变更申申请对变更申请请进行评估估、审核核、列出相相关的实施施计划进行试验、、验证、更更新相关规规程、图纸纸等文件批准变更的的实施实施变更，，跟踪并反反馈实施效效果部门或个人人相关部门实施人及相相关部门质量部门法法规部门相关部门四、质量风风险管理52质量风险管管理53内容简介风险定义法规对质量量风险管理理的要求质量风险管管理流程质量风险管管理工具风险管理风险的定义义“风险”是是指危害发发生的可能能性和严重重性的组合合，企业风风险管理的的目的是按按照一个完完整有效的的风险管理理流程，使使风险发生生的可能和和危害降低低到可接受受程度或者者提高风险险发生的可可预测性。。54质量风险管管理法规要求第二章第第四节质质量风险险管理第十三条质质量风险险管理是在在整个产品品生命周期期中采用前前瞻或回顾顾的方式，，对质量风风险进行评评估、控制制、沟通、、审核的系系统过程。。第十四条应应当根据据科学知识识及经验对对质量风险险进行评估估，以保证证产品质量量。第十五条质质量风险险管理过程程所采用的的方法、措措施、形式式及形成的的文件应当当与存在风风险的级别别相适应。。55质量风险管管理质量风险管管理原则质量风险评评估要以科科学知识为为基础，最最终目的在在于保护患者的的利益。质量风险管管理程序实实施的力度度、形式和和文件的要要求应科学学合理，并并与风险的的程度相匹匹配。56质量风险管管理质量风险管管理流程57质量风险管管理58风险识别：：关注于将会会出现什么么问题？风险分析：：关注于问题发发生的可能性性有多大？问题发生的后后果是什么？？风险评价：是指根据预先先确定的风险险标准对已经确认并并分析的风险险进行评价，即确定定风险的高低低质量风险管理理风险的计算=风险优先数过去今今天天未未来59概率×可检测性×严重性数据参照你是否发现？？影响质量风险管理理风险降低主要要是回答：可以采取什么么样的措施来来降低、控制制或消除风险险？在控制已经确确认的风险时时是否会产生生新的风险？？风险接受主要要是回答：在利益、风险险和资源空间间合适的平衡衡点是什么？？风险是否在可可以被接受的的水平上？60质量风险回顾顾在整个质量风风险管理流程程的最后阶段段，应该对风风险管理的结结果进行审核核。风险管理理是一个持续续性的质量管管理过程，应应当建立定期期回顾检查的的机制，回顾顾频率应基于于相应的风险险水平确定。。61质量风险管理理质量风险管理理62质量风险管理理的接受标准准正确的识别了了企业所有的的风险对于高风险分分析出了根本本原因有具体的消减减风险的解决决方案已确定补救、、纠正和预防防行动计划行动计划有效效行动有负责人人和目标完成成日期按计划进行/完成预定的行行动质量风险管理理63质量风险管理理常用工具检查表失败模式和影影响分析（FMEA）故障树形图分分析（FAT）危害分析和关关键控制点（（HACCP）初步危害分析析（PHA）鱼骨图5WHYs工艺流程设备64五、纠正措施施和预防措施施纠正措施和预预防措施内容简介：定义法规对CAPA的要求CAPA管理流程65纠正措施