心脏保护高血压的重要治疗策略

心血管事件链是一系列以病理生理为主线，

将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条DzauV,etal.AmHeartJ1991;121:1244-63DzauV,etal.Circulation2006;114:2850-70危险因素高血压糖尿病动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构心室扩张终末期心脏病死亡充血性心力衰竭

高血压靶器官损害的根本原因是血管的病变UnderwrittenbyNovartis.2005AnatomicaltravelogueInc.JaniBetal.PostgradMedJ2006;82:357-62.CameronJDetal.DiabetesCare2003;26:2133-8.正常老化5岁25岁50岁75岁

疾病状态加速老化动脉随年龄增长逐渐硬化；糖尿病或高血压等疾病状态会降低动脉的弹性并加速动脉硬化进程；糖尿病患者的动脉比非糖尿病患者平均提早老化10年；AngII：AT1和AT2受体SiragyH.AmJHypertens.2000;13:62S–67S.ARB阻断AT2AT1ARB刺激血管收缩醛固酮释放氧化应激加压素释放交感神经系统（SNS）兴奋肾素释放减少肾Na+和H2O重吸收细胞生长和增殖血管舒张抗增殖细胞凋亡抗利尿/抗尿钠排泄舒缓激肽生成NO释放AngII可能对于血管的影响血管损伤在组织水平由旁路介导的血管紧张素II的生成局部血管紧张素II生成增多血管的重构血压升高DzauVJ.JCardiovascPharmacol.1993;22(suppl5):S1-S9.AngII和血管重构AngII血管肥厚血管顺应性后负荷M/L比率血管纤维化MLMLWeirMR,DzauVJ.AmJHypertens.1999;12:205S–213S.M：media，血管中膜L：lumen，血管腔典型病例病例特点老年男性高血压病史20年糖尿病病史因血压控制不佳入院造影显示右肾动脉主干近心段狭窄90％对心血管事件链的初始干预－降压治疗DzauV,etal.AmHeartJ1991;121:1244-63DzauV,etal.Circulation2006;114:2850-70危险因素高血压糖尿病动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构心室扩张终末期心脏病死亡充血性心力衰竭

ARBACEICCBβ-Blocker利尿剂心力衰竭各期治疗药物的选择药物 A期 B期C期坎地沙坦 H －HF依普沙坦 H －

－厄贝沙坦 H,DN － －氯沙坦 H,DNCVRisk －奥美沙坦 H －

－

替米沙坦 H －

－CVRisk:未来心血管事件减少；H:高血压；DN:糖尿病肾病；HF:心力衰竭和无症状左室功能障碍；PostMI:心梗后心力衰竭及其他心脏事件减少缬沙坦 H,DN Post-MIPost-MI,HFACC/AHA2005成人慢性心力衰竭诊疗指南：代文®是唯一同时拥有高血压、心力衰竭、心梗后3个适应症的ARB代文在降压治疗中的应用比较代文®

、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效氯沙坦50mg/d安慰剂替米沙坦40mg/d代文®80mg/d048101416202226周安慰剂洗脱入组安慰剂安慰剂安慰剂研究目的:

采用24小时动态血压监测比较缬沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效研究设计：

随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，为期26周研究对象

30例轻至中度高血压患者，（坐位舒张压≥95mmHg且≤115mmHg，平均年龄52岁）治疗方案代文80mg/d或氯沙坦50mg/d或替米沙坦40mg/d或安慰剂治疗，治疗期4周，安慰剂洗脱期2周FogariR,etal.CurrTherRes,2002,63(1):1-14**0-3-6-9-12*******24小时2周4周2周4周2周4周白天夜间*p<0.01**p<0.05vs氯沙坦和替米沙坦FogariR,etal.CurrTherRes,2002,63(1):1-14与氯沙坦和替米沙坦相比，代文®可获得更迅速、显著和平稳的降压疗效平均舒张压下降值（mmHg）氯沙坦50mg/d替米沙坦40mg/d代文®80mg/d研究结果：比较代文®和厄贝沙坦的降压疗效研究对象：

40例轻至中度原发性高血压患者，坐位舒张压>95且<115mmHg，平均51岁，男性和女性各占50%试验设计：随机、开放、交叉研究，治疗期4周，安慰剂洗脱期2周，共为期12周主要终点：比较缬沙坦和厄贝沙坦的降压疗效次要终点：心率、平滑指数和谷峰比值治疗方案：安慰剂缬沙坦80mg厄贝沙坦150mg2周10周4周厄贝沙坦150mg6周缬沙坦80mg安慰剂Malaccoetal.CurrTherRes2000;61:789-970代文®降压疗效与厄贝沙坦相当研究结果：4周时24小时血压较基线下降值(mmHg)舒张压-9.5-9.7代文

80mg收缩压厄贝沙坦

150mg-10.5-10.5代文80mg厄贝沙坦150mgP<0.001vs安慰剂Malaccoetal.CurrTherRes2000;61:789-97P=NSP=NS比较代文®

、氯沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦的降压疗效

研究目的:比较代文、氯沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦的降压疗效

研究设计：随机、双盲、交叉研究，治疗期12周，洗脱期2周，总共为期58周

研究对象40例轻至中度高血压患者，坐位舒张压大于90mHg，小于105mmHg

治疗方案第1部分：代文80mg/d，或氯沙坦50mg/d，或厄贝沙坦150mg/d，或坎地沙坦8mg/d第2部分：如患者在第6周时血压未达标（舒张压>90mmHg或舒张压下降值<10mmHg），则剂量加倍Fogarietal.CurrTherRes2000;61(10):669-79第1部分：在整个研究期间接受推荐的起始剂量，代文®80mg,氯沙坦50mg,伊贝沙坦150mg,坎地沙坦8mg第2部分：每次治疗6周后，如果DBP>90mmHg或DBP降低幅度<10mmHg剂量加倍拉丁方设计0416183032444658周×2×2×20416183032444658周第1部分n=20氯沙坦厄贝沙坦坎地沙坦代文®安慰剂洗脱入组第2部分n=20安慰剂洗脱入组安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂Fogarietal.CurrTherRes2000;61(10):669-79拉丁方试验证实

没有其他ARB降压的强效性超越代文®不同ARB治疗后的血压下降值(mmHg)舒张压-9.8-6.9收缩压-14.1-9.9代文80mg氯沙坦

50mg厄贝沙坦

150mg代文80mg氯沙坦

50mg厄贝沙坦

150mg-13.8-9.9-7.9-10.8坎地沙坦8mg坎地沙坦8mgP<0.05P=NSP<0.05P=NSFogarietal.CurrTherRes2000;61(10):669-79舒张压收缩压P=NS代文

80mg/d依那普利20mg/dMallionetal,BloodPressMonit1997;2:179-84结论：治疗8周，单倍剂量代文降压疗效与双倍剂量依那普利相当，代文组血压达标率60.6%，依那普利组52.6%代文®降压疗效与双倍剂量的依那普利相当-13.2-12.0-17.2-17.7P=NS多中心、随机、双盲、对照研究，纳入189例单纯性原发性高血压患者，坐位舒张压>95且<115mmHg，分别接受代文80mg/d或依那普利20mg/d治疗，第8周时如血压未达标（舒张压95）则加用氢氯噻嗪12.5mg/d，治疗期共12周治疗8周血压较基线值的改变(mmHg)比较代文®和氨氯地平的降压疗效研究目的:比较代文、代文/氢氯噻嗪与氨氯地平的降压疗效研究设计：多中心、双盲、随机、对照研究，为期12周研究对象690例原发性高血压患者，血压≥160/95mmHg治疗方案代文80mg/d或氨氯地平5mg/d，治疗4周，如血压未得到控制，则调整用药至代文/氢氯噻嗪80/12.5mg/d或氨氯地平10mg/dPalatinietal.JHypertens2001;19(9):1691-6代文®为主的降压方案控制血压的疗效

与氨氯地平10mg相当研究结果：舒张压-19.5-20.2代文80mg(n=342)氨氯地平5mg(n=348)收缩压-10.1-10.3Palatinietal.JHypertens2001;19(9):1691-6-26.4-26.4-14.3-13.8舒张压收缩压0-5-10-15-20-25-304周12周血压较基线变化值（mmHg）代文/氢氯噻嗪80/12.5mg氨氯地平5-10mg342例接受代文治疗的患者中，42.6%接受复代文治疗；348例接受氨氯地平5mg治疗的患者中，38.1%接受氨氯地平10mg治疗，治疗组间P=NSEffectofAT1receptorblockadeonendothelialfunctioninessentialhypertension

AT1受体阻滞剂对原发性高血压患者血管内皮功能的影响

KlingbeilAU,etal.DepartmentofMedicineIV,UniversityofErlangen-Nümberg,Erlangen-Nürnberg,Germany

研究目的:比较代文、氢氯噻嗪和安慰剂对高血压患者内皮功能的影响研究对象：随机入选60例血胆固醇正常、伴内皮功能受损的原发性高血压患者试验设计随机、双盲、活性药物与安慰剂对照研究，治疗6周主要终点：通过测定NG-单甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量变化评估基础NO产生和释放，从而对内皮功能进行评估治疗方案：

随机接受代文80mg、氢氯噻嗪25mg或安慰剂治疗6周Klingbeiletal.AmJHypertens2003;16:123–8代文®增加内皮NO的产生和释放，改善血管内皮功能*NG-单甲基-L-精氨酸为一氧化氮合酶抑制剂，可抑制NO合成从而引起血管收缩，刺激动脉后如血管收缩程度较正常减弱，说明NO活性减弱KlingbeilAU,etal.AmJHypertens2003;16:123–8–0.6–0.4–0.200.2代文80mg

HCTZ25mg安慰剂NG-单甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量变化*(mL/min/100mL)服用氢氯噻嗪治疗无明显变化–0.6†

(n=20)0.2

(n=20)(n=20)†p<0.05vs安慰剂

主要研究结果：结论：两活性药物治疗组血压控制相同，代文较氢氯噻嗪显著增加内皮NO的产生和释放，说明代文改善内皮功能作用独立于降压之外ComparativeEffectsofValsartanVersusAmlodipineonLeftVentricularMassandReactiveOxygenSpeciesFormationbyMonocytesinHypertensivePatientsWithLeftVentricularHypertrophy

比较缬沙坦和氨氯地平对左室肥厚患者左心室质量和活性氧簇的影响

YasunariK,MD,PHD;Osaka,Japan研究目的:比较代文和氨氯地平对左室肥大（主要终点）和炎性标记物如单核细胞活性氧簇（ROS）形成及CRP水平的影响研究对象：随机入选日本104例伴左室肥大的高血压患者，平均年龄63岁，血压≥140/90mmHg试验设计前瞻性、随机、双盲研究，安慰剂导入期4周，随访8个月主要终点：左心室质量变化次要终点：单核细胞活性氧簇形成及CRP水平变化治疗方案：

双盲安慰剂导入期4周，随机接受代文80mg或氨氯地平5mg治疗8个月YasunariK,etal.JACC2004;43:2116-23代文®显著降低左心室质量指数，减轻左室肥厚Yasunarietal.JACC2004;43:2116-238个月时LVMI较基线平均变化率(%)代文80mg/d(n=50)-16.0%*氨氯地平

5mg/d(n=50)-1.2%-16.0-12.0-8.0-4.00.0*P<0.01vs氨氯地平16%

主要研究结果：结论：两治疗组血压控制相同，代文较氨氯地平显著降低左心室质量指数，说明代文改善左室肥厚的作用独立于降压之外代文降压治疗作用的评价代文可获得更迅速、显著和平稳的降压疗效降压效果在连续用药4周后显现，且随时间延长加强文献和个人体会提示无假性耐药现象，患者依从性好。文献单药使用可收缩压和舒张压降低幅度在10mmHg左右可提供独立于降压治疗之外的心血管保护效果改善动脉内皮功能逆转左心室肥厚对糖代谢和脂代谢无不良影响推荐缬沙坦（代文）与CCB（如：氨氯地平）联合应用代文®心脏保护的循证证据解读DzauV,etal.AmHeartJ1991;121:1244-63DzauV,etal.Circulation2006;114:2850-70危险因素高血压糖尿病动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构心室扩张终末期心脏病死亡充血性心力衰竭

ARBACEIβ-Blocker代文®心脏保护的循证证据解读Val-HeFT研究：代文是第一个被证实对心衰患者具有长期益处的ARBARB治疗心力衰竭的里程碑VALIANT研究：代文是唯一被证实具有挽救心梗患者生命益处的ARBValsartanHeartFailureTrial

Val-HeFT研究研究目的:评估在标准抗心衰治疗的基础上加用缬沙坦对心力衰竭患者心血管发病率、死亡率和生活质量的长期影响研究对象：5,010例随机入选的心力衰竭患者，年龄≥18岁，平均年龄62.7岁，NYHA分级II-IV级，伴左心室功能障碍（EF<40%）和左心室扩张（舒张末期短轴内径>2.9cm/m2）试验设计随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究，安慰剂导入期2-4周，平均随访23个月

主要终点：死亡率及联合死亡率和发病率（包括猝死复苏、因心力衰竭住院或院外应用静脉正性肌力药和血管扩张剂4小时以上）

次要终点：射血分数、NYHA心功能分级、生活质量评分、心衰症状和体征Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.5010例心力衰竭患者

18岁;EF<40%;NYHAII–IV利尿剂(85%),地高辛(67%),-阻滞剂(35%)

ACE抑制剂(93%)缬沙坦

40mgbid调整至160mgbid随机分组接受标准抗心衰治疗≥2周安慰剂Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.

治疗方案：

所有患者入组前均接受2周以上的标准抗心衰治疗（包括ACEI、β阻滞剂、利尿剂和地高辛）；入组后在原治疗基础上加用安慰剂或代文40mg每天2次，每2周剂量加倍直至目标剂量160mg每天2次代文®显著降低联合死亡率和发病率13.2%0657075808590950369121518212427代文组（n=2511）安慰剂组（n=2499）100月无事件概率(%)p=0.00913.2%

Val-HeFT研究结果：Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.代文®显著降低因心力衰竭住院危险27.5%0657075808590950369121518212427100p<0.00001月无事件概率（%）27.5%代文组（n=2511）安慰剂组（n=2499）Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.

Val-HeFT研究结果：对未服用ACEI的患者，

代文®显著降低联合死亡率和发病率44%Maggionietal.JACC2002;40:1414-14210.4000.4860.5710.6570.7430.8290.91403691215182124271.000月无事件概率（%）代文组(n=185)安慰剂组(n=181)44%366例未服用过ACEI的心力衰竭患者HR=0.56;95%Cl0.39-0.81p<0.001

Val-HeFT研究结果：对服用ACEI但未服用β阻滞剂的患者，

代文®显著降低联合死亡率和发病率18%3034例服用ACEI而未服用β阻滞剂的心力衰竭患者Krumetal.EurJHeartFail2004;6:937-945无事件概率(%)†302724211815129630405060708090100代文组(n=1,532)安慰剂组(n=1,502)HR=0.82;95%Cl0.72-0.92月p=0.00218%

Val-HeFT研究结果：月安慰剂组基线=472pg/ml代文组基线=456pg/mln=1894n=1713n=840n=1855n=1635n=816041224

–10010203040P=0.003血浆NE较基线变化(pg/mL)P=0.002P=0.0005代文®降低血浆去甲肾上腺素水平

Val-HeFT研究结果：LatiniRetal.Circulation.2002.106;2454-2458.n=844n=1890n=1710n=1850n=1633n=823P<0.001P<0.001P<0.001–40–30–20–1001020041224时间(月)安慰剂组基线=177.6代文组基线=183.5血浆BNP较基线变化(pg/mL)LatiniRetal.Circulation.2002.106;2454-2458.血浆BNP随时间变化代文®降低血浆脑钠素水平

Val-HeFT研究结果：代文®降低血浆醛固酮水平n=1749n=1541n=731n=1718n=1459n=727041224P<.00001P<.00001P<.00001

−10010203040−40−30−20n=2025n=2023Time(months)安慰剂基线=150.23代文基线=137.45血浆醛固酮较基线变化(pg/mL)CohnJNetal.Circulation.2003;108:1306-1309.

Val-HeFT研究结果：Wongetal.JACC2002;40:970-975。代文®显著改善左心室结构、功能及射血分数左心室舒张期内径变化(cm/m2)安慰剂组(n=2,499)射血分数变化(%)-0.12-0.08-0.040.004个月12个月18个月24个月研究结束p=0.00006p=0.00032p=0.00001p=0.03176p=0.000023.05.0p=0.00023p<0.00001p=0.00002p=0.03368p=0.0007501.0代文组(n=2,511)Val-HeFT超声心动图研究

Val-HeFT研究结果：Val-HeFT研究结论在标准抗心衰治疗基础上加用代文，可显著降低心衰患者联合死亡率和发病率，显著降低因心衰住院危险代文对于未服用ACEI及未服用β阻滞剂的患者，获益更加明显，对不能耐受ACEI的患者，可用ARB代替。代文降低心衰患者血浆去甲肾上腺素、脑钠素及醛固酮水平，缓解心衰临床进展代文改善心衰患者心室结构、功能及射血分数，明显改善心衰患者的生活质量

VALsartanInAcuteMyocardialiNfarctionTrial

VALIANT研究研究目的:比较代文、卡托普利和二者联用长期治疗心梗后高危患者的有效性和安全性研究对象：随机入选14,703例患者，平均年龄64.8岁，心梗发作≥12小时且≤10天，伴有心力衰竭和/或左室功能障碍（超声心动图显示EF35%或左心室造影EF40%）；收缩压>100mmHg，血清肌酐<2.5mg/dL试验设计前瞻性、随机、多中心、多国、双盲研究，平均随访24.7个月

主要终点：全因死亡率

次要终点：心血管死亡、复合心血管死亡和非致死性心血管事件（包括心肌梗死、因心衰住院、心脏停博复苏和卒中）Pfefferetal.

NEnglJMed

2003;349:1893–1906.Lancet.2002;360:752–760.AmJCardiol.1991;68:70D–79D.Lancet.1993;342:821–828.NEnglJMed.1995;333:1670–1676.Dataonfile.NovartisPharmaceuticals.SAVEAIRETRACEOPTIMAALVALIANT2,2311,9861,7495,47714,70302,0004,0006,0008,00010,00016,00012,00014,000评价心梗后患者心脏保护作用的大型研究

治疗方案：

代文，20-160mg，每天两次；或卡托普利，6.25-50mg，每天三次；或代文，20-80mg，每天两次，加用卡托普利，6.25-50mg，每天三次。三个月内剂量逐渐增至最大耐受剂量主要终点：全因死亡率次要终点：心血管死亡率和发病率其它终点：安全性和耐受性卡托普利50mgtid(n=4,909)代文160mgbid(n=4,909)14,703例患者，平均年龄64.8岁，心梗发作≥12小时且≤10天，伴有心力衰竭和/或左室功能障碍–SAVE,AIRE

或TRACE试验入选条件双盲、活性药物对照、逐步滴定平均随访24.7个月卡托普利50mgtid+代文80mgbid

(n=4,885)Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:1893–1906代文®改善高危患者心血管转归作用与卡托普利相当心血管死亡、心肌梗死或心衰(3,096事件)心血管死亡、心梗、心衰、心脏停博复苏、卒中

(3,253事件)1危险比

(97.5%CI)0.81.21.13p值(非劣效性)非劣效性检验界值p值心血管死亡(1,657事件)心血管死亡或心衰

(2,661事件)心血管死亡或心肌梗死(2,234事件)0.001<0.001<0.001<0.001<0.0010.620.250.510.200.25卡托普利优于代文代文优于卡托普利Pfefferetal.

NEnglJMed

2003;349:1893–1906.

VALIANT研究结果：代文®降低心肌梗死高危患者死亡率25%死亡率危险比利于有效药物利于安慰剂0.512三项研究的联合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(归因分析)缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益25%Pfefferetal.

NEnglJMed

2003;349:1893–1906.

VALIANT研究结果：14703例事件率（%）代文®因不良事件中断治疗的患者比率低于卡托普利卡托普利组00.10.20.30.4061218243036时间（月）所有原因中断治疗因不良事件中断治疗代文/卡托普利组**代文组*Pfefferetal.

NEnglJMed

2003;34