冷凝集素病的诊治一例

冷血无情：一例冷凝集素病的诊治Case

1M/57主诉：皮肤黄染9月2020-2乏力、面色苍黄，尿色深，未重视2020-11无明显诱因发热，头孢类药物治疗血常规：Hb75g/L，MCV104fl，RET7.5%生化：TBil/Dbil99/22.4，LDH940U/L服用激素一周后自觉好转

CaseCase

1既往：高血压5年，乙肝小三阳个人：长期居住北京，偶饮酒查体：生命体征平稳，轻度贫血貌，睑结膜稍苍白，肝脾未触及，全身浅表淋巴结未触及肿大

CaseCase

1入院诊断：溶血性贫血

Case

溶血性贫血的四个核心问题1有贫血吗2有溶血性贫血吗3有自身免疫性溶血性贫血吗4温抗体型还是冷抗体型Case

1

贫血分类（1）---发病机制红细胞生成减少红细胞破坏增多失血造血干细胞异常再生障碍性贫血Fanconi贫血纯红细胞再生障碍性贫血

红细胞生成与成熟障碍原因不明或多种机制DNA合成障碍：维生素B12缺乏

叶酸缺乏Hb合成障碍：血红素合成缺陷(缺铁性贫血)

珠蛋白合成缺陷(地中海贫血)慢性病性贫血铁粒幼细胞性贫血骨髓异常侵害：肿瘤(白血病、转移癌等)

内源性外源性红细胞膜异常：遗传性球形红细胞增多症

遗传性椭圆红细胞增多症红细胞酶异常：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

丙酮酸激酶缺乏症珠蛋白合成异常：镰状细胞贫血、

其他血红蛋白病机械性：行军性血红蛋白尿

人造心脏瓣膜导致溶血免疫性：自身免疫性溶血性贫血化学、物理或微生物：毒素、大面积烧伤、感染单核-巨噬细胞系统破坏增多：脾功能亢进症Case

1

贫血分类（2）---红细胞体积类型MCV(fl)80~100MCH(pg)

27~34

MCHC(g/L)320~360

疾病大细胞性>100>34320~360巨幼细胞贫血

骨髓增生异常综合症溶血性贫血正细胞性80~10027~34320~360再生障碍性贫血急性失血性贫血小细胞性<80<27<320缺铁性贫血

地中海贫血慢性病性贫血

铁粒幼细胞性贫血Case

1

一个有趣的病例Case

1一个有趣的病例

溶血性贫血的四个核心问题1有贫血吗2有溶血性贫血吗3有自身免疫性溶血性贫血吗4温抗体型还是冷抗体型√

溶血的证据高胆红素血症尿胆原↑粪胆原↑血清结合珠蛋白↓血红蛋白血症和尿症含铁血黄素尿ROUS实验网织红细胞增多外周血中出现幼红细胞骨髓红系增生明显活跃，粒红比倒置破坏增多代偿增生RBC寿命缩短RBC渗透性脆性增加RBC形态：畸形，破碎细胞吞噬RBC现象、自身凝集现象、海因小体（Heinz)直接证据间接证据Case

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Case1血管内溶血血管外溶血场所血循环中单核-巨噬细胞系统病因血液循环中RBC破坏释放游离HBG单核-吞噬系统吞噬裂解RBC黄疸轻重IBil↑N/↑尿胆原↑N/↑血红蛋白尿√×含铁血黄素尿√×起病急慢临床症状剧烈腰痛、四肢酸痛、头痛、呕吐；寒战高热、血红蛋白尿；短期内休克、死亡贫血、黄疸、脾大；呼吸循环系统代偿；长期高胆红素血症致胆石症、肝功减退Case

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Case续血常规：HB56g/L，RBC1.18，MCV116fl，MCHC355，MCH41.5代谢：铁、叶酸、B12：（-）生化：TBil/Dbil48.4/18.4，LDH1012骨髓涂片：增生活跃，粒红比0.67:1，可见异常淋巴细胞0.5%Case

1

Case续血常规：HB56g/L，RET11%血涂片：大红细胞、嗜多色红细胞骨髓涂片：粒红比0.67:1生化：TBil/Dbil48.4/18.4，LDH1012尿胆原：正常，尿胆红素：中等游离血红蛋白：正常范围尿ROUS：(-)破坏增多代偿增生

溶血性贫血的四个核心问题1有贫血吗2有溶血性贫血吗3有自身免疫性溶血性贫血吗4温抗体型还是冷抗体型√√正常纯化的免疫球蛋白免疫家兔后获得的含多抗的血清，其中分别含有抗免疫球蛋白和抗补体的抗体，可以使致敏的红细胞发生凝集；直接Coombs：检测已经粘附在红细胞表面的不完全抗体；间接Coombs：检测游离在血清中的不完全抗体

永远读不懂的Coombs试验Case

1Coombs的准确性假阴性（3-10%）仪器检测细胞表面低滴度Ig和C3IgA型假阳性高球蛋白血症（M蛋白、IVIG、CD38单抗）Case

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Case续Coombs（+）C3d+++

溶血性贫血的四个核心问题1有贫血吗2有溶血性贫血吗3有自身免疫性溶血性贫血吗4温抗体型还是冷抗体型√√√分类：依据抗体与RBC结合的最适温度温抗体型：70%~80%冷抗体型：20%~30%冷凝集素病（CAD）

继发冷凝集素综合征（CAS）阵发性冷性血红蛋白尿（PCH）混合型：7%~8%

AIHA分类Case

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Case1自身抗体类型：IgG抗体（多克隆）固定及活化补体能力弱→较少发生血管内溶血不完全抗体：只有1个抗原结合位点→不引起RBC凝集最适反应温度：37℃靶抗原：Rh抗原复合物；血型糖蛋白几乎存在于所有RBC表面→配血困难自身抗体类型：IgM（单克隆/寡克隆）固定及活化补体能力强→补体为RBC破坏主要机制，可发生血管内溶血完全抗体：有两个抗原结合位点→可引起RBC凝集最适反应温度：4℃靶抗原：I/i抗原（多糖）Case

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Case续冷凝集素A4℃1:256（+）冷凝集素B37℃（-）支原体、衣原体、军团菌（-）；CMV/EBV/HBV-DNA（-）IFE：IgMκ，SPEP（-）冷球蛋白？

溶血性贫血的四个核心问题1有贫血吗2有溶血性贫血吗3有自身免疫性溶血性贫血吗4温抗体型还是冷抗体型√√√冷冷相关症状（RBC聚集血管阻塞）皮肤发绀雷诺现象网状青斑坏疽溶血性贫血血管外（90%）血管内（10%）贫血黄疸

冷凝集素病临床表现冷凝集素滴度温度阈值皮肤遇冷发绀血常规管血涂片

临床表现发病机制RedRedRed温度阈值

发病机制BcellBcellBcell

冷凝集素的四个核心问题1有冷凝集素吗2有冷凝集素病吗3有继发原因吗4有特异性治疗指征吗CA4℃孵育1h后37℃孵育1h后

冷凝集素检测方法CA

冷凝集素检测方法

冷凝集素的四个核心问题1有冷凝集素吗2有冷凝集素病吗3有继发原因吗4有特异性治疗指征吗√慢性溶血冷凝集素效价>1:64Coombs实验:典型表现（C3d+，约20%IgG阳性）除外其他肿瘤（侵袭性淋巴瘤）、感染（没有免疫病！！！）

CA血症、CAD、CASCase

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Case续骨髓流式：异常表型淋巴细胞4.4%，表达CD19、CD20，CD22，HLA-DR，CD11c，kappa，不表达CD10，CD200，CD23，CD34，CD38，CD138，CD5，FMC7，CD103，CD25，CD148，CD30，CD1a骨髓病理：可见异形细胞，个别体积略大，免疫组化：CD3（散在+），CD15（+），CD20（散在+），CD38（散在+），CD138（-），cD235a（+），Ki-6760%PET：肝脏代谢增高，SUV4.4，脾脏增大，代谢增高，SUV5.6，全身骨髓不均匀增高，SUV4.2

冷凝集素的四个核心问题1有冷凝集素吗2有冷凝集素病吗3有继发原因吗4有特异性治疗指征吗√√√发病机制RedRedRed温度阈值

发病机制BcellBcellBcell保暖、积极控制感染等应激状态液体、血制品加热后输注血浆置换切脾无效糖皮质激素有效率很低，并且需要大剂量维持疗效避免输注大量血浆

治疗（1）一般治疗

治疗（2）去除克隆性B细胞

治疗（3）：补体抑制剂Eculizumab：抗C5抗体抗C1s抗体90%10%Cardinal:

Sutimlimab

in

CADN＝24，中位年龄71（55-85）Hb<10活动性溶血并在近半年曾至少输血一次给药方案：d0，7，此后每两周一次Hb、BIL3周内改善仅抑制溶血，无法去除克隆B，不能停药

补体抑制剂C1sPUMCH-updaten=16，接受R为基础的治疗WM/LPL（n=7）、SLL/CLL（n=1）、SMZL（n=2）、B-NHL（n=2）1R-CHOP,2R-CVP,3DRC/RFCcombinationand4DRC13PR(81%)，中位PFS

36m

PUMCH数据Case

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Case续R-CVPx6血常规、RET：正常IFE：IgMκ（+）CA：阴性PET-CT：脾脏缩小，代谢减低，中央及外周骨髓较前减低疗效Hgb溶血M蛋白IFEBM症状/体征CR正常无阴性阴性正常完全恢复正常PR上升>20g/LNA下降>50%NANA无新发

疗效评价标准疗效HgbRETM蛋白IFE冷凝集素BMC0607.5%（-）（+）1:256（+）C1667.7%（-）（+）（-）C2PR791.3%（-）（+）（-）C3PR1103.1%（-）（+）（-）C4PR1291