胰岛素的前世今生

1923年诺贝尔生理医学奖

“发现胰岛素”

"forthediscoveryofinsulin"

班廷、麦克劳德─发现胰岛素距今八十年前〈一九二一年〉的夏天，一位年轻的外科医生班廷〈FrederickBanting,1891-1941〉与一位刚出校门的助理贝斯特〈CharlesBest,1899-1978〉在多伦多大学生理学教授麦克劳德〈JohnJ.R.Macleod,1876-1935〉的实验室进行研究。他俩发现胰脏的萃取液可以降低糖尿病狗的高血糖，以及改善其他的糖尿病症状。接下来的一年内，多伦多大学的团队发展出初步纯化胰脏萃取物的方法，并进行临床试验。他们将其中的有效物质定名为胰岛素〈insulin〉。班廷与麦克劳德之生平

班廷〈FrederickBanting〉，加拿大生理学家、外科医师；1891年生于加拿大，1941年飞机失事于钮芬兰东海岸。班廷，与C.H.贝斯特等一同以动物胰腺中提得可供临床应用的胰岛素，为临床治疗糖尿病作出贡献，因此获1923年诺贝尔生理学或医学奖。1916年毕业于多伦多大学医学院后即应征入伍，任军医上尉，曾到英国和法国前线。复员后在伦敦西方大学医学院进行研究，兼讲授解剖学与生理学。1921年回加拿大，在多伦多大学医学院任职，1923年升教授。第二次世界大战期间，以事医学研究。1930年在多伦多创设班定研究院，自己出任院长。麦克劳德〈JohnJ.R.Macleod〉，苏格兰最权威病理学家；1876年生于苏格兰，1935年死于加拿大。麦克劳德是苏格兰人，在英国、德国及美国各地都有过完整的研究资历，当时是美国生理学会的理事长、苏格兰最权威病理学家，也是第一位阐释动物体内碳水化合物新陈代谢自然调节作用的人。1899年在伦敦皇家医院当病理分析员，兼任附属医学院的生物化学讲师。1925年出任加拿大皇家学院院长。麦克劳德是个称职的研究者，熟悉医学文献，更擅长于整合现有的生理学知识，他是个多产的作者。话说糖尿病糖尿病是历史悠久的人类疾病，问题出在身体不能利用最重要的能源─葡萄糖，以致有大量的葡萄糖堆积在血液，造成血管病变及病菌滋生；同时过多的葡萄糖从尿液流失，带走大量水分，造成病人又飢又渴。就算吃喝不断，患者仍然不断消瘦〈蛋白质及脂肪都分解用来制造更多的葡萄糖〉，增加饮食只会使情况变得更糟，因此中医称此疾为「消渴症」。在长期「飢饿」下，身体组织开始利用酮体；大量由脂肪及胺基酸生成的酮体带有酸性，而造成患者酸中毒。在胰岛素发现以前，常用的糖尿病控制方法就是禁食。在每日不到一千大卡的热量、不含什么碳水化合物的严格饮食下，原本已经消瘦不堪的糖尿病患者更是骨瘦如材，形同饿莩。这些人的体重可低至二十来公斤，成天躺在床上，连抬个头的力气也无。他们就算不死于酸中毒造成的昏迷，迟早也是饿死。这些坐以待毙的悲惨情状，绝非现代人所能想象。

在一九二零年代的产业化国家，糖尿病的盛行率在0.05到2％之间〈可悲的是，这个数字在胰岛素发现后，有增无减〉，其中不乏重要人士及其家人；象是当时美国国务卿的女儿、柯达公司副总裁之子，以及后来因发现恶性贫血症疗法而获得一九三四年诺贝尔奖的哈佛医生迈诺特〈GeorgeMinot,1885-1950〉。胰脏的功用

正常人分泌胰岛素以控制血糖浓度；饭后血糖升高时，胰岛素分泌跟着增加。患糖尿病的人，失去这种能力，糖代谢、肝糖贮存机能就不正常；而且，肪脂酸合成、胺基酸摄取和蛋白质合成等机能，也受影响。身体缺乏胰岛素，会腹肌口渴，吃喝多但仍是消瘦乏力；又可能有视力减退的并发症状、皮肤瘙痒，甚至酮酸中毒。后者之起因，是血糖没有得到善用，身体只好把贮存的脂肪分解以取得能量。这种代谢作用，产生过量酮体使血液变酸。我们每天分泌50单位胰岛素，分量约是胰脏总存量的五分之一。葡萄糖可以在一分钟内直接刺激胰岛素的分泌。只是无论血糖浓度如何，肾上腺素都会抑制胰岛素的分泌。所以，人感到压力时，释出肾上腺素，促进糖原生成作用〈glycogenesis〉以供应大量的葡萄糖，又可抑制胰岛素而维持血糖的高浓度。

学界确立糖尿病与胰岛素分泌的直接关系，在1889年夏天就开始了。当时，德国境内史特拉斯保大学的两位研究助理梅林〈J.vonMering〉与明考斯基〈O.Minkowski〉受命切除狗的部份胰脏与切除全胰，以比较两者的结果。两批实验狗只的健康状况，差异甚大。无胰犬虚弱不堪，又常排尿；奇怪的是尿液吸引了无数苍蝇。经分析，这些尿含糖量高，相似于糖尿病人所排出的。其后二十年间，有许多研究者想从胰中找寻能够抑制糖尿的物质，却没有成功。原因是方法不对，他们不知道，关键性的胰岛素在分离过程中被破坏了。

我们现在所知的胰岛素，是位于胰脏表面称为朗格汉斯氏小岛〈IsletsofLangerhans〉的细胞所产生的。胰岛素的分离成功，要归功于加拿大医生班廷〈FrederickBanting〉和助手贝斯特〈CharlesBest〉。班廷在阅读文献时得到启示，把实验狗只的胰液管扎结，六至八周后取出胰脏，清除了萎缩部份，再进行萃取手续。他请求多伦多大学的麦克劳〈JohnJ.R.Macleod〉教授供给一小房间，并介绍一位刚从医科毕业的学生贝斯特协助他，才开始这一实验。怀疑与思考胰腺是人和哺乳动物很重要的器官，它主要有两种功能。胰腺分泌碱性的胰液，排入十二指肠，帮助消化脂肪、蛋白质和碳水化合物，这就是胰腺的外分泌功能。胰腺中还有一种细胞像小岛一样，不规则地分布在胰腺内，称为胰岛细胞。它能分泌出胰岛素，透过微血管进入血液。胰岛素的主要功能是调节糖的代谢，如果胰岛素的分泌量不足，就会得糖尿病。人们很早就注意到了胰岛素的作用，有人把狗的胰腺切除，狗就患上了糖尿病。有人口服新鲜的胰腺，想以此来治疗糖尿病，却毫无结果。班廷对此百思不解。一天他从图书馆借到了一本新杂志，其中一篇文章提到了结石阻塞胰导管引起的病变：胰腺中除胰岛之外全部细胞都萎缩了，但并不发生糖尿病。班廷从中受到启发：用这种胰腺的提取物，不经口服而注射，一定能治疗糖尿病。口服之所以无效是胰岛素被消化酵素分解了；萎缩的胰腺不再产生消化酵素，因此也不必担心胰岛素被破坏了。一种获得胰岛素的方法立刻呈现在班廷的脑海中，「结扎狗的胰导管，等待六到八周，使胰腺萎缩，然后用萎缩的胰腺提取液来治疗糖尿病。」找寻同伴办法虽好，还需要有人支持。班廷找到正在多伦多大学任教的研究糖尿病的权威麦克劳德〈JohnMacleod〉教授。麦克劳德教授不仅经验丰富，而且那里的实验室设备也很精良。班廷讲述了自己的想法，而由于自一八八九年德国的敏柯斯基〈OskarMinkowski〉发现胰脏和糖尿病的关联之后，就不断有人尝试分离胰脏的神祕内分泌物质，也陆续有报导指出胰脏的萃取物具有降血糖的作用；但不是效果不够好，就是副作用大，都没有得到同行的认可。所以，麦克劳德认为班廷资历太浅，把研究工作看的太简单，因此婉言谢绝了。一个月过去了，班廷再次求助于麦克劳德，还是被拒绝了。班廷地三次来到麦克劳德的办公室时，麦克劳德深受感动，他并不认为班廷的设想有多大成功的把握，他是被年轻人的顽强意志所折服。于是他答应在暑假期间将自己的实验室借给班廷使用，并派大学生贝斯特〈CharlesBest〉当他的助手；历史因此创造。实验团队一九二一年五月中旬，班廷给第一只狗动胰脏切除手术，麦克劳德也在一旁协助。而麦克劳德于六月中旬离开多伦多，接下来的实验便只由班廷及贝斯特两人所做。然而，由于技术问题，加上天气炎热及动物房条件不佳，动物的死亡率甚高：十九只里就死了十四只〈当时也还没抗生素可用〉。存活下来的五只胰管结扎狗里，只有两只的胰脏有萎缩现象，其余因结扎不牢而效果不彰；但他们还是进行了萃取及注射的工作，也观察到降低血糖的结果。以纯研究的角度来看，班廷及贝斯特的成果实在粗糙得可以；他们最早发表的两篇论文里也有许多的错误。于是麦克劳德加入许多生理指标的实验结果，以及邀请生化学者柯利普加入研究，改进萃取及纯化的方法，班廷及贝斯特的初步成果是难以取信于人的。所谓「成功有许多父亲，失败就只是孤儿」，有关胰岛素的发现者，一开始就争议不断，就连先前许多被人遗忘的研究者，也有人声援。一九二八年，麦克劳德终于离开多伦多，回到家乡亚伯丁大学任教，而于七年后因病去逝，享年仅五十九岁。由于班廷是第一位得到诺贝尔奖的加拿大人，因此获得加拿大政府异常优渥的待遇，不但在多伦多大学享有研究教授的终身职，同时还有个以他及贝斯特为名的研究所。在科学研究上，班廷的成就有限，但他的个性与一生，却饶富戏剧性。班廷于二次大战中，担任战时医药研究的主席，常驻英国。一九四一年，他于返英途中，因飞机失事而丧生，享年仅五十。《胰岛素的发现》一书作者另外写了本《班廷传》〈Banting:ABiography,1984〉，对班廷的一生有更多的着墨。胰岛素的另外两位共同发现者，贝斯特及柯利普，虽然没有得到诺贝尔奖的肯定，但他们后来的发展却更形出色。当时贝斯特刚从多伦多大学生理系取得学士学位，并获录取进入研究所就读。他是在一九二二年取得硕士学位后，才进入医学院就读，而于一九二五年以第一名的成绩毕业。顶着「胰岛素共同发现人」的头衔，贝斯特接受了当时英国著名的生理学者戴尔〈HenryDale,1975-1968，一九三六年诺贝尔生理医学奖得主〉的建议，前往戴尔的实验室接受完整的研究训练，并取得博士学位。一九二八年，麦克劳德离开多伦多大学后，贝斯特便顺理成章地接替他的位置，成为当时最年轻、最有潜力的生理学者。贝斯特也不负众望，在胰岛素的作用及抗凝血剂的发展上，有过重要贡献。他所编著的生理学教科书”BestandTaylor’sPhysiologicalBasisofMedicalPractice”还一直有新版发行〈13thed.1999，编者不同〉，因此新一代的生理学者对其仍有耳闻。至于最后加入工作的柯利普是加拿大亚伯达〈Alberta〉大学生化系的教授，当时正在多伦多大学进行为期一年的休假进修。他对于刚起步的内分泌学有极大的兴趣，因此密切注意班廷及贝斯特的胰脏萃取工作。当班廷在纯化胰岛素上碰到瓶颈时，便邀请柯利普加入帮忙。虽然后来柯利普客气地说，他只不过做了任何一个生化学家都会做的事；但只要晓得蛋白质化学之复杂，以及八十年前可用方法之贫瘠的人，都能了解其工作的困难度。柯利普后来在许多内分泌激素的分离工作上，都有过重要贡献。他还担任过麦吉尔大学的生化系主任，以及西安大略大学的医学院院长，成就非凡。成果如何救人济世

1921年，班廷和贝斯特的实验有了结果，才想到治病。由于要有充足的胰脏来源，才可能以胰岛素医疗糖尿病患。为了解决量产与杂质的问题，他们与美国的礼来药厂〈EliLillyandCo.〉合作，成功地从屠宰场取得的动物胰脏中，分离出足以提供全球糖尿病患使用的胰岛素。在不到两年的时间内，胰岛素已在世界各地的医院使用，取得空前的成效。一九二三年十月，瑞典的卡洛琳研究院决定将该年的诺贝尔生理及医学奖颁给班廷及麦克劳德两人。班廷得知消息后，马上宣布将自己的奖金与贝斯特平分；稍晚，麦克劳德也宣布将奖金与另一位参予研究的生化学者柯利普〈JamesCollip,1892-1965〉共享。后班廷以事癌症、冠心病、硅肺等的研究。代表作有《胰腺提取物用于糖尿病的治疗》、《胰岛素、内分泌与临床》。由于班廷与贝斯特从狗的胰脏中，成功的萃取胰岛素，提高胰岛素的质量，隔年使用在一位濒临死亡名叫汤普森的糖尿病儿童，结果当天血糖迅速从每一百豪升为四四0多毫克降到三二0多毫克，一九九二年世界糖尿病联盟，为纪念班廷医师对于糖尿病的委大贡献，特以他的生日十一月十四日，做为『世界糖尿病日』。实验的延伸─后续发展

胰岛素的发现虽然拯救了数以百万计糖尿病患者的生命，但那还只是治标，并非治本，缺少胰岛素的患者终生都得仰赖胰岛素的注射，随时注意血糖的控制，避免出现并发症。更麻烦的是，糖尿病还不只一种，有更多所谓成年型〈第二型〉的糖尿病患者，体内并不缺少胰岛素，而是由于过胖、少动，及饮食过度，导致身体组织对胰岛素反应下降，无法有效利用过多的能源才发病。尤其现今中年以上的国人，年轻时大都相当苗条，体内脂肪细胞数目有限〈成年后数目不再增加〉；而近些年吃得太好，导致每个脂肪细胞都满载，无法吸收更多吃入的能量，也就容易出现糖尿病的症状。对这种为数更多的患者来说，补充胰岛素就没什么用，运动、减重，注意饮食才是良方。胰岛素发现迄今虽然已有八十年的历史，但胰岛素可算是最难了解的激素之一，其作用之多样，机制之复杂，至今仍未全盘解开。当年班廷等人分离的胰岛素只是粗制品，真正的纯化及结构决定，要到一九五五年才由英国的圣格〈FrederickSanger.1918-〉所完成；圣格也因此获颁一九五八年的诺贝尔化学奖。

胰岛素通常是无色、正方或扁斜方形六面体的结晶。易溶于稀酸，稀硷，但不溶于水、乙醇或乙醚。化学家在得知胰岛素的结构后，尝试以人工合成胰岛素，这一项重大挑战。在1965年首先完成此工作的团队，是中国大陆的化学家。图示的人类胰岛素化学结构，具有两条胜太链