物质代谢的调节控制

第十一章物质代谢的调节控制方建平第十一章物质代谢的调节控制一、教学目标

1.了解调节控制的类型；

2.了解各类型之间的关系。二、教学重点代谢调控的类型及联系。三、教学难点五、教学方法调节机制及各类型之间的特点。对比讲授法四、教学学时六、教学练习

4学时3题第一节细胞代谢的调节网络一、代谢途径交叉形成网络1、糖代谢与脂类代谢的相互关系2、糖代谢与蛋白质代谢的相互联系3、脂类代谢与蛋白质代谢的相互联系4、核酸与糖、脂类、蛋白质代谢的联系PEP丙酮酸生酮氨基酸-酮戊二酸核糖-5-磷酸

甘氨酸天冬氨酸谷氨酰氨丙氨酸甘氨酸丝氨酰苏氨酸半胱氨酸

氨基酸6-磷酸葡萄糖磷酸二羟丙酮乙酰CoA甘油脂肪酸胆固醇亮氨酸赖氨酸酪酰氨色氨酸笨丙氨酸异亮氨酸亮氨酸色氨酸乙酰乙酰CoA脂肪核苷酸天冬氨酸天冬酰氨天冬氨酸苯丙酰氨酪氨酸异亮氨酸甲硫酰氨苏氨酸缬氨酸琥珀酰CoA苹果酸草酰乙酸柠檬酸异柠檬酸乙醛酸蛋白质淀粉、糖原核酸生糖氨基酸谷氨酰氨组氨酸脯氨酸精氨酸谷氨酸延胡索酸琥珀酸丙二单酰CoA1-磷酸葡萄糖糖类脂类氨基酸和核苷酸之间的代谢联系糖代谢与脂类代谢的相互联系糖乙酰CoA，NADPH脂肪酸磷酸二羟丙酮α-磷酸甘油脂肪有氧氧化酵解从头合成脂肪甘油磷酸二羟丙酮糖代谢脂肪酸乙酰CoA琥珀酸糖

(植物)乙醛酸循环-氧化糖异生TCA糖代谢与蛋白质代谢的相互联系糖→→α-酮酸氨基酸蛋白质

NH3蛋白质氨基酸α-酮酸糖（生糖氨基酸）脂类代谢与蛋白质代谢的相互联系

脂肪甘油磷酸二羟丙酮脂肪酸乙酰CoA氨基酸碳架氨基酸蛋白质蛋白质氨基酸酮酸或乙酰CoA脂肪酸脂肪（生酮氨基酸）核酸与糖、脂类、蛋白质代谢的联系核苷酸的一些衍生物具重要生理功能（如CoA、NAD+，NADP+，cAMP，cGMP）。

核酸是细胞内重要的遗传物质，控制着蛋白质的合成，影响细胞的成分和代谢类型核酸生物合成需要糖和蛋白质的代谢中间产物参加，而且需要酶和多种蛋白质因子。各类物质代谢都离不开具备高能磷酸键的各种核苷酸，如ATP是能量的“通货”，此外UTP参与多糖的合成，CTP参与磷脂合成，GTP参与蛋白质合成与糖异生作用。脂肪代谢和糖代谢的关系延胡索酸琥珀酸苹果酸草酰乙酸3-磷酸甘油三羧酸循环乙醛酸循环甘油乙酰CoA三酰甘油脂肪酸氧化

糖原（或淀粉）1，6-二磷酸果糖磷酸二羟丙酮磷酸烯醇丙酮酸丙酮酸合成植物或微生物

糖原（或淀粉）1-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖1，6-二磷酸果糖3-磷酸甘油醛磷酸二羟丙酮2磷酸烯醇丙酮酸2丙酮酸葡萄糖己糖激酶果糖激酶二磷酸果糖磷酸酯酶丙酮酸激酶丙酮酸羧化酶6-磷酸葡萄糖磷酸酯酶6-磷酸葡萄糖2草酰乙酸PEP羧激酶糖分解和糖异生途径中相对独立的单向反应

ATP携带能量由能源传递给细胞的需能过程ATPADP+Pi太阳能化学能生物合成细胞运动膜运输通过NADPH循环将还原力由分解代谢转移给生物合成反应NADPH+H+NADP+分解代谢还原性有机物还原性生物合成反应氧化物还原性生物合成产物氧化前体代谢的基本要略

代谢的基本要略在于形成ATP、还原力和构造单元以用于生物合成。由ATP、还原力和构造单元可合成各类生物分子，并进而装配成生物不同层次的结构。生物合成和生物形态建成是一个耗能和增加有序结构的过程，需要由物质流、能量流和信息流来支持。脂肪葡萄糖、其它单糖三羧酸循环电子传递（氧化）蛋白质脂肪酸、甘油多糖氨基酸乙酰CoAe-磷酸化+Pi小分子化合物分解成共同的中间产物（如丙酮酸、乙酰CoA等）共同中间物进入三羧酸循环,氧化脱下的氢由电子传递链传递生成H2O，释放出大量能量，其中一部分通过磷酸化储存在ATP中。大分子降解成基本结构单位

生物氧化的三个阶段NADPH生物系统中的能流（胞液）（线粒体）（PEP）丙氨酸天冬氨酸谷氨酸（转氨基作用）糖的分解代谢和糖异生的关系物质代谢的特点

2、动态平衡，以防止中间产物的堆积和缺乏.

4、代谢调节与协调.

5、组织、器官的代谢各有特色，相互配合形成整体.

6、ATP是机体能量利用的共同形式.

7、NADPH是合成代谢所需的还原当量.

3、代谢联系构成代谢网络.

1、共有的代谢池.

8、以糖和脂肪为主要供能物质，节约蛋白质.

9、存在两用代谢途径，简化机构.代谢途径间的相互联系

枢纽性中间产物可以沟通不同的代谢通路

2、糖、核苷酸代谢的交汇点：5磷酸核糖（5C）.

3、糖、甘油代谢的交汇点：磷酸二羟丙酮（3C）.

4、糖、脂、氨基酸分解代谢的交汇点：乙酰辅酶A（2C）.

1、糖酵解、异生、有氧氧化、磷酸戊糖途径及糖原代谢的汇点：6磷酸葡萄糖（6C水平）.

6、3个重要氨基酸与糖代谢的交汇点：Asp-草酰乙酸4C）；Glu-酮戊二酸(5C)；Ala-丙酮酸(3C).5、氨基酸、核苷酸代谢的交汇点：一碳单位（1C）.

1、糖是良好的碳源，可转变为：脂肪、氨基酸、胆固醇等.

但一般不能转变为酮体.

2、偶数碳原子的脂肪酸不能转变为葡萄糖.

3、生糖、生酮、生糖兼生酮的氨基酸.

5、两用代谢途径在物质转变中具有重要意义.

7、奇数碳原子脂肪酸代谢与糖代谢的交汇点：琥珀酰辅酶A(4C)、乙酰辅酶A(2C)

6、3个重要氨基酸的代谢转变：Asp；Glu；Ala.不同物质之间的代谢转变

4、磷酸戊糖途径可实现3、4、5、6、7C的转变.

1、糖类、脂类是人体的主要供能物质.

2、糖类在动物供能中的优势.

3、脂肪是良好的能量储存形式，相同碳原子的脂肪酸氧化分解时提供的ATP最多.能量代谢的共性

4、ATP在能量代谢中的中心作用.细胞内、间的代谢联系

1、细胞器之间的代谢分工及合作.

2、器官之间的代谢分工及合作.第二节代谢调节生命是靠代谢的正常运转维持的。生命有限的空间内同时有那麽多复杂的代谢途径在运转，必须有灵巧而严密的调节机制，才能使代谢适应外界环境的变化与生物自身生长发育的需要。调节失灵便会导致代谢障碍，出现病态甚至危及生命。在漫长的生物进化历程中，机体的结构、代谢和生理功能越来越复杂，代谢调节机制也随之更为复杂。代谢调节的三（四）级水平：细胞水平调节（酶水平调节）：通过对细胞内酶的调节来实现。激素水平调节：协调不同细胞间及组织与器官之间的代谢。神经水平调节：在神经系统参与下由酶和激素共同构成的调节网络。一、细胞水平的调节细胞水平的调节即是酶的调节，它是一切代谢调节的基础，酶的调节包括三方面：1、酶结构的调节：它通过酶结构的改变，使其活性发生变化，调节特点是产生效应快，但时效短.2、酶量的调节：通过改变酶的生成与降解速度来改变酶活性，特点是速度慢，但调节的时间较长久.3、酶的分布：各种多酶体系在细胞内的分布是区域化的，同一多酶体系的酶均集中在一定的亚细胞结构中.关键酶(keyenzyme)与限速酶(rate-limitingenzyme)反馈调节(feedbackregulation)

别构调节（allostericregulation）与别构酶

化学修饰调节（chemicalmodification）/共价修饰调节(covalentmodification)。磷酸化/去磷酸化是主要的修饰调节方式。某些小分子可与酶蛋白特殊部位结合，引起酶分子构象变化，由此改变酶活性.酶蛋白肽链上的某些基团，在另一种酶的催化下发生化学共价修饰的过程称为酶的化学修饰。修饰形式：乙酰化、甲基化、腺苷化及磷酸化等，磷酸化是最常见的重要修饰形式。别构调节与化学修饰调节的异同点别构调节

共价调节

共同点

具有两种活性形式相互转变

构象改变

不同点共价键的改变

无

有

其它酶的参与不需要

需要

级联放大无有构型改变

无有

能量不一定需要意义调节代谢方向信号转导各种代谢途径需多种酶的参与，有些称作关键酶，它们包括催化不可逆反应的酶；催化代谢途径分

叉点的酶；及参与代谢途径中限速反应的酶，限速酶催化的反应常是代谢调节的枢纽步骤。反馈调节：代谢终末段的某一产物，可返回影响代谢初的某步反应，并对代谢全程起限速作用，这种调节方式叫反馈调节，因此种调节使反应加速的叫正反馈；如使反应减速的为负反馈。代谢途径

主要关键酶

糖原分解

糖原磷酸化酶

糖原合成

糖原合酶

糖酵解

磷酸果糖激酶Ⅰ、己糖激酶、丙酮酸激酶丙酮酸氧化丙酮酸脱氢酶系三羧酸循环柠檬酸合酶、异柠檬酸脱氢酶、α酮戊二酸脱氢酶糖异生

丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，果糖二磷酸酶

磷酸戊糖途径葡萄糖6磷酸脱氢酶脂肪分解激素敏感性甘油三酯脂肪酶

脂肪酸分解

肉毒碱酰基转移酶

Ⅰ脂肪酸合成乙酰辅酶A羧化酶

酮体生成

HMG-CoA合成酶

酮体利用

琥珀酰辅酶A转硫酶、乙酰乙酰辅酶A合成酶（乙酰乙酸硫激酶）胆固醇合成

HMG-CoA还原酶

胆固醇酯生成

ACAT（细胞）、LACT（脂蛋白）

尿素生成

CPSⅠ、精氨琥珀酸合成酶嘌呤核苷酸从头合成

PRPP合成酶、酰胺转移酶

嘧啶核苷酸从头合成

PRPP合成酶、

CPSII嘌呤核苷酸分解

黄嘌呤氧化酶

胆汁酸合成

7-α羟化酶

维生素D3

活化1-α羟化酶

二、酶的空间分布

代谢途径

亚细胞定位

糖原分解

细胞液、微粒体

糖原合成

细胞液糖酵解

细胞液丙酮酸氧化线粒体TAC线粒体糖异生

线粒体、细胞液、微粒体磷酸戊糖途径细胞液区域化的意义：可避免代谢途径之间相互干扰。有利于不同调节因素对不同代谢途径的特异调节。区域分布使代谢物浓度对代谢速度产生重要影响脂肪分解细胞液脂肪酸分解

线粒体脂肪酸合成细胞液酮体生成

线粒体

酮体利用

线粒体胆固醇合成

细胞液、微粒体

胆固醇酯生成

细胞液、脂蛋白

氧化磷酸化线粒体尿素生成

线粒体、细胞液三、酶量的调节

人体通过改变酶的合成及降解速度，来调节细胞内酶的含量，进而影响代谢速度。

1、酶蛋白合成的诱导和阻遏诱导（induction）：使酶的生成增多，增快。阻遏（repression）：使酶的生成减少，减慢。

1.1某些小分子物质，如代谢物、激素、药物等，分别对酶产生诱导或阻遏作用，使酶含量发生改变，以达到对酶活性的调节作用。

1.2诱导、阻遏机理：作用物、激素、药物诱导酶蛋白合成酶量酶活性（诱导剂）反应终产物阻遏酶蛋白合成酶量酶活性作用物的诱导作用：受酶催化的作用物，可以诱导该酶的合成。【例1】大肠杆菌无乳糖无分解乳糖的酶乳糖-半乳糖苷酶合成【例2】Helacell精aa

精aa酶合成（3~5倍）药物的诱导作用：药物使肝微粒体内加单氧酶合成，分解药物能力

易产生耐药。药物作用微粒体诱导加单氧酶合成加速药物氧化失活激素诱导（略）产物的阻遏作用：终产物反馈阻遏代谢中的关键酶。【举例】肝脏：2乙酰CoA乙酰乙酰CoA

（-）

HMGCoA

HMGCoA还原酶胆固醇1.3诱导、阻遏的特点：反应慢，但时效长2、酶降解的调节机制不明；酶的降解主要通过蛋白水解酶部位：溶酶体、蛋白酶体其它：泛素化短期饥饿24小时内：糖原分解供能24～36小时：糖原分解下降，氨基酸糖异生增加（肝）36小时～1周：蛋白质、脂肪分解增加，酮体生成增加，氨基酸和甘油异生成葡萄糖（肝、肾）长期饥饿1周以上：蛋白分解下降，脂肪分解及酮体生成增加，主要由脂肪供能，以甘油进行糖异生（肾）三、整体调节【举例】饥饿引起的代谢调节二、酶水平的调节前馈（feedforward）和反馈（feedback）是来自电子工程学的术语，前者的意思是“输入对输出的影响”，后者的意思是“输出对输入的影响”，这里分别借用来说明底物和代谢产物对代谢过程的调节作用。这种调节可能是正调控，也可能是负调控，其调节机理是通过酶的变构效应来实现的。酶活性的前馈和反馈调节S0SnS2S1E0E1En-1或+—或+—反馈前馈反馈调节中酶活性调节的机制代谢物别构中心活性中心6-磷酸葡萄糖对糖原合成的前馈激活作用GUDPG6-P-G+1-P-G糖原糖原合成酶ATPADP

UTPUDPG

葡萄糖丙酮酸羧化酶乙酰CoA磷酸烯醇式丙酮酸1，6-二磷酸果糖草酰乙酸TCA-酮戊二酸拧檬酸天冬氨酸氨基酸蛋白质嘧啶核苷酸核酸氨甲酰天冬氨酸——+++磷酸烯醇式丙酮酸羧化反应的调节控制氨基酸合成的反馈调控反硝化作用氧化亚氮氨甲酰磷酸分支酸脱氧庚酮糖酸-7-磷酸天冬氨酸天冬氨酰磷酸赤藓糖-4-磷酸脱氢奎尼酸莽草酸谷氨酸磷酸烯醇式丙酮酸+预苯酸TryPheTrpIleTrpHisCTPAMPGlnLysMetThr酮丁酸GlyAla谷氨酰胺合酶天冬氨酰半醛高丝氨酸氨基苯甲酸糖酵解与三羧酸循环途径的调节

G细胞液柠檬酸乙酰CoA柠檬酸草酰乙酸-酮戊二酸乙酰CoA线粒体

G-6-P

F-6-P

F-1.6-2P

磷酸果糖激酶

PEPADP+PiATPADP+PiATP

NADH

O2ATP

ADP+PiAMP+ATP

2ADP

PiPi

PEP羧激酶+++---++----

己糖激酶

丙酮酸脱氢酶

柠檬酸合成酶-酮戊二酸

脱氢酶

酶分子中的某些基团，在其它酶的催化下，可以共价结合或脱去，引起酶分子构象的改变，使其活性得到调节，这种方式称为酶的共价修饰（Covalentmoldification

）。目前已知有六种修饰方式：磷酸化/去磷酸化，乙酰化/去乙酰化，腺苷酰化/去腺苷酰化，尿苷酰化/去尿苷酰化，甲基化/去甲基化，氧化（S-S）/还原(2SH)。激酶ATPADP磷酸化酶b（无活性）磷酸化酶a

P（有活性）磷酸酯酶-OHH2OP例：糖原磷酸化酶的共价修饰共价修饰意义：由于酶的共价修饰反应是酶促反应，只要有少量信号分子（如激素）存在，即可通过加速这种酶促反应，而使大量的另一种酶发生化学修饰，从而获得放大效应。这种调节方式快速、效率极高。肾上腺素或胰高血糖素1、腺苷酸环化酶（无活性）腺苷酸环化酶（活性）2、ATPcAMPR、cAMP3、蛋白激酶（无活性）蛋白激酶（活性）4、磷酸化酶激酶（无活性）磷酸化酶激酶（活性）5、磷酸化酶b（无活性）磷酸化酶a（活性）6、糖原6-磷酸葡萄糖1-磷酸葡萄糖葡萄糖血液肾上腺素或胰高血糖素132102104106108葡萄糖ATP

ADPATP

ADP456酶级联系统调控示意图cAMP激活蛋白激酶的作用机理

糖原合成酶和糖原磷酸化酶的调控

糖原的分解和合成都是根据肌体的需要由一系列的调控机制进行调控，其限速酶分别为糖原磷酸化酶和糖原合成酶。它们的活性是受磷酸化或去磷酸化的共价修饰的调节及变构效应的调节。二种酶磷酸化及去磷酸化的方式相似，但其效果相反。糖原合成酶a(有活性)糖原磷酸化酶b(无活性)OHOHATPADPH2OPi糖原合成酶b(无活性)糖原磷酸化酶a(有活性)PP细胞质:酵解;磷戊糖途径;糖原合成;脂肪酸合成;线粒体:丙酮酸氧化;三羧酸循环;-氧化;呼吸链电子传递;氧化磷酸化细胞核:核酸合成内质网:蛋白质合成;磷脂合成酶定位的区域化动物细胞结构和代谢途径细胞膜结构对代谢的调节和控制作用控制跨膜离子浓度梯度和电位梯度

控制细胞和细胞器的物质运输

内膜系统对代谢途径的分隔作用

膜与酶的可逆结合激素调节的机制1、含氮激素作用模式2、甾醇类激素作用模式甾醇类激素作用原理示意图肽类激素通过cAMP-蛋白激酶调节代谢示意图

ATP

cATP+PPi内在蛋白质的磷酸化作用改变细胞的生理过程细胞膜细胞膜cR蛋白激酶（无活性）c+RcATP蛋白激酶（有活性）受体环化酶激素G蛋白第三节基因表达的调控原核和真核基因组基因（gene）:是指DNA分子中的最小功能单位。包括RNA(tRNAr、rRNA)和蛋白质编码的结构基因及无转录产物的调节基因。基因组（genome）:是指某一特定生物单倍体所含的全体基因。原核细胞的“染色体”DNA分子就包含了一个基因组；而在真核细胞中则是指一套单倍染色体的的全部基因。基因(gene)概念的发展1866年Mender建立遗传两大定律，提出遗传因子的概念.1903年Sutton&Boveri提出遗传因子位于染色体上.1909年Johansen提出基因概念，取代遗传因子。1910年Morgen建立基因假说，确认基因是确定性状的功能单位。1941年Beadle提出一个基因一个酶学说。1944年Avery首次用实验证实DNA是遗传信息的载体。1953年Watson&Crick确定DNA双螺旋结构，进一步确定基因的本质。1957年Benzer提出顺反子(cistron)学说，认为基因是分子的一段序列，负责遗传信息的传递。70年代发现基因包括有遗传效应的外显子(intron)和无效应的内含子(extron)。原核生物基因组的特点1、基因组小，单复制子，DNA分子上大部分是编码蛋白质的基因，因此多数为单拷贝或仅有少量重复；2、功能相同的基因常串联在一起，转录在同一个mRNA中（多顺反子）；3、有基因重叠，以此增加信息容量。真核生物基因组的特点1、基因组大，有多个复制子；mRNA

为单顺反子；2、有大量重复序列，根据重复次数可分为：

单拷贝序列，主要编码蛋白质，数量多，但含量少

中度重复序列，可重复几十到几千次，编码tRNA、rRNA和表达量大的蛋白质

高度重复序列，可重复几百万次，不编码，有高度变异性，可作指纹图谱分析3、有断裂基因，即基因中有外显子区和内含子区，转录后经剪切去掉内含子后才成为可翻译的mRNA模板或功能rRNA。4、DNA上有多数不编码序列，在基因表达调控中起重要作用。操纵子——原核基因表达的协同单位操纵子结构基因（编码蛋白质，S）控制部位操纵基因（operator,O）启动子（premotor,P）酶诱导和阻遏的操纵子模型合成途径操纵子的衰减作用原核生物酶合成调节的遗传机制

操纵子学说酶的诱导和阻遏操纵子模型B.有活性阻遏蛋白加诱导剂A.有活性阻遏蛋白C.无活性阻遏蛋白D.无活性阻遏蛋白加辅阻遏剂操纵基因启动基因调节基因结构基因

阻遏蛋白(有活性)阻遏蛋白阻挡操纵基因结构基因不表达诱导物诱导物与阻遏蛋白结合,使阻遏蛋白不能起到阻挡操纵基因的作用,结构基因可以表达酶蛋白mRNA阻遏蛋白不能跟操纵基因结合,结构基因可以表达阻遏蛋白(无活性)酶蛋白mRNA代谢产物与阻遏蛋白结合,从而使阻遏蛋白能够阻挡操纵基因,结构基因不表达代谢产物大肠杆菌乳

糖

操

纵

子

模型调节基因操纵基因乳糖结构基因PLacZLacYLacamRNA阻遏蛋白（有活性）基因关闭启动子ORPLacZLacYLaca调节基因操纵基因乳糖结构基因启动子ORmRNAZmRNAYmRNAa阻遏蛋白（无活性）基因表达mRNAA、乳糖操纵子的结构

B、乳糖酶的诱导

乳糖阻遏蛋白（有活性）RLacZLacYLacamRNAmRNAZmRNAYmRNAa基因表达CAP基因结构基因TCGP(CAP)OCAP结合部位

RNA聚合酶T