狼疮性肾炎诱导治疗的变迁与思考

郑大一附院肾脏病中心郑州大学肾脏病研究所河南省肾脏病防治中心狼疮性肾炎诱导治疗的变迁与思考刘章锁自1845年,在认识SLE/LN的路上从未停止第一部分:认识SLE/LN报道4例

SLE+肾炎详细记载蝶形红斑1845年1895-1903年多系统损害特点1922年1935年尸检发现Wireloop1948年发现LE细胞1949年糖皮质激素的应用Today更深的理解更高的要求系统性红斑狼疮认识简史TheconquerorsmakewaruponthemselvesBloodagainstblood,selfagainstselfIncitedbytheeditorofAuto-immuneDiseaseFromKingRichardIIIWilliamShakespeare(1592)

）名人眼中的系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮不是罕见病估计患病率万～48/10万之间黑人与亚裔人群发病率较高，国内发病率约70/10万I-II型38例

Ⅲ型148例

Ⅳ型297例

V型85例郑州大学肾脏病理室Data2014总标本例数8614例狼疮性肾炎568例狼疮性肾炎占

6.59%2011-2014年病理构成2011-2014年LN病理类型构成郑大一附院SLE患病率从1986年,LN诱导治疗的策略已几经更迭第二部分:LN诱导治疗的变迁认识的深入带动治疗策略的变迁1986年NIH方案AustinNIH欧洲改良方案2002年1999年首次证实MMF疗效KDIGO指南及ACR指南确立MMF在LN治疗地位2012年2008年多靶点疗法生物制剂利妥昔单抗、依帕珠单抗、贝利单抗、阿巴西普2012年EULAR/ERA-EDTA指南T2T达标治疗2014年LN诱导治疗之NIH方案生物制剂方案多靶点方案1999年--MMF方案2002-2009年欧洲方案NIH方案1986-2001年NIH方案之一大剂量激素（n=30)(1mg/kg.d)口服CTX组(n=18)(≤4mg/kg.d)AZA组(n=20)(≤4mg/kg.d)口服CTX+AZA(n=23)(均≤1mg/kg.d)静脉CTX组2Q3m)试验分组（）小剂量激素AustinAustinHAetal.NEJM1986研究结论CTX治疗LN疗效显著静脉优于口服AustinHAetal.NEJM1986NIH方案之一非肾衰存活率(%)NIH方案之二试验分组Lancet1992;340:741-45MP-6个月(n=25)

甲强龙2/d×3天,每月1次

CTX-6个月(n=20)

2

每月一次CTX-30个月(n=20)

2每月一次，6月后改为2每3月一次所有病人应用强的松，4周后减量(-5mg/2w),至维持PLancet1992;340:741-45P研究结论应用CTX优于单用激素长期应用CTX优于短期应用NIH方案之二Scr未翻倍(%)病情稳定(%)AnnInternMed.1996;125:549-557试验分组MP组(n=27):甲强龙2/d×3天每月一次

至少12个月CTX组2

每月一次半年后每三月一次共2年联合组(n=28):MP+CTX所有病人应用强的松，4周后减量(-5mg/2w),至维持NIH方案之三PPAnnInternMed.1996;125:549-557研究结论CTX优于MP联合效果更好NIH方案之三Scr未翻倍(%)持续缓解(%)NIH的一系列研究奠定了CTX治疗狼疮肾炎的地位，延用至今….不良反应发生率高，尤其是感染对于重症LN和严重肾功不全者效差........NIH方案启示LN诱导治疗之欧洲方案生物制剂方案多靶点方案1999年--MMF方案欧洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年欧洲方案

Arthritis&Rheumatism2002,46,2121-2137大剂量CTX

2每月一次×6次，每三月一次×2次AZA（2mg/kg/d）维持2年以上小剂量CTX

CTX0.5g每2周一次×6次，AZA(2mg/kg/d）维持2年以上试验分组甲强龙0.75g/d×3天，强的松，4周后减量(-5mg/月维持Arthritis&RheumatismPArthritis&Rheumatism2002,46,2121-2137P缓解率(%)非肾脏复发(%)研究结论两组疗效无差异欧洲方案

Arthritis&RheumatismAnnRheumDis2009两组间死亡,ESRD,肌酐翻倍的发生率无统计学差异欧洲方案十年结果

欧洲方案是改良的NIH方案小剂量CTX与大剂量CTX疗效相当长期安全性可能较好病例选择主要为白人、病情轻，在其他人种中的疗效有待论证临床应用不甚广泛........欧洲方案启示LN诱导治疗之MMF方案生物制剂方案多靶点方案MMF方案欧洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--曾经的预言MMF问世对狼疮治疗具有划时代意义未来必将成为狼疮治疗的一个里程碑！中国工程院黎磊石院士MMF方案1NEJM,2000.343:1156-1162研究结论：随访1年，MMF与CTX诱导疗效相当随访5年，两组疗效依然无差异JAmSocNephrol2005;16:1076-1084NEJM353.2005激素(1.0mg/kg/d)+MMF(0.5bid至1.0tid)共24周

激素(1.0mg/kg/d)+CTX

2每月1次)共24周MMF组CTX组试验分组MMF方案2研究结论：诱导缓解，MMF优于CTXMMF方案-序贯疗法NEJMMar4,2004vol.350NO10诱导治疗

CTX（0.5-1.0g/m2/m)+激素CTX(0.5-1g/m2/3月)

+激素AZA()1-3mg/kg/d+激素MMF(0.5-3g/d)+激素无复发生存率MMF>CTX累积生存率AZA>CTX7m2012年MMF被写入三大指南1986年NIH方案AustinNIH欧洲改良方案2002年1999年首次证实MMF疗效KDIGO指南及ACR指南确立MMF在LN治疗地位2012年2008年多靶点疗法生物制剂利妥昔单抗、依帕珠单抗、贝利单抗、阿巴西普2012年EULAR/ERA-EDTA指南

初始治疗推荐激素联合环磷酰胺或霉酚酸酯维持治疗推荐小剂量激素联合AZA或霉酚酸酯Ⅲ或IV型为代表的弥漫增殖性LN治疗：分为初始治疗和维持治疗2012年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南主张根据不同病理类型确定LN分型治疗方案抗CD20单抗或加用钙调蛋白抑制剂交叉治疗MMF或CTX+静脉激素建议对Ⅲ或IV型LN进行诱导治疗ACR狼疮性肾炎诊治指南ArthritisCareRes(Hoboken).2012;64(6):797-808.

Ⅲ–IV(A)或IV(A/C)及伴有(±V型)病变患者，推荐采用MMF或CTX作为初始治疗首选V型LN伴大量蛋白尿患者，可采用MMF联合激素治疗初始治疗有效患者建议使用MMF或AZA维持治疗3年EULAR/ERA-EDTALN治疗指南AnnRheumDis.2012Nov;71(11):1771-82.MMF方案

ALMS试验JAmSocNephrol20:1103-1112,2009试验分组MMF3.0g/d+激素24周(n=185)2+激素24周(n=185)MMF组CTX组研究结论：退组率、感染率、死亡率显著高于CTX研究对象：56例不同肾功能状态LN患者分组：Group1(n=38)：2)

Group2(n=18)：eGFR2)AmJNephrol2013;37:509–517新的循证1:MMF治疗不同肾功LN研究结果复发率比较：组1vs组2—6个月:20.6%

vs23.5%P—12个月:

25.0%vs17.6%PAmJNephrol2013;37:509–517不良事件发生率比较无差异P不良事件发生率无差异结论：无论肾功能正常或肾功能不全的LN，接受MMF治疗是安全、有效的。肾功能变化反应时间无差异AmJNephrol2013;37:509–517分组：MMF组20例：MMF

3g/dCTX组12例：CTX0.5-1g/m2结果：治疗反应无差异：MMF组vsCTX组：20.0%vs16.7%(P=0.9)MMF组eGFR改善快：1.51mL/min/week(P<0.001).不良事件无差异：MMF组vsCTX组：

9(45.0%)vs7(63.6%)(P=0.5)结论：与CTX组相比，MMF组eGFR改善更快，严重不良事件发生率低MMF组CTX组eGFR变化AmJKidneyDis.2013May;61(5):710-5.新的循证2:MMF治疗肾功较差的LN2013年3月，香港学者发表于《风湿病学》(Rheumatology)杂志的一项回顾性研究，分析了经激素联合MMF诱导与维持治疗增殖性LN的远期疗效Rheumatology(Oxford).2013Mar;52(3):480-6新的循证3:MMF与增殖性LN诱导和维持研究对象与分组研究对象:65例经激素联合MMF诱导后增殖性LN患者分组:

—MMF-MMF组(n=31)：MMF维持治疗—MMF-AZA组(n=23)：MMF换为AZA维持治疗—MMF-CNI组(n=11)：MMF换为CNI维持治疗Rheumatology(Oxford).2013Mar;52(3):480-665例激素联合MMF诱导治疗MMF-MMF组(n=31)MMF-AZA组(n=23)MMF-CNI组(n=11)研究结果与结论MMF-MMF组vsMMF-AZA组vsMMF-CNI组—5年无复发生存率:76%vs56%vs43%P<0.05—10年无复发生存率:69%vs32%vs0%P<0.001MMF疗程>24个月vsMMF疗程<24个月—5年无复发生存率:88%vs48%P<0.001—10年无复发生存率:81%vs28%P<0.001MMF-MMF组患者的10年肾功能水平优于其他两组3组间不良事件无差异结论：激素联合MMF诱导及长期维持治疗显著降低LN的复发率,并改善肾功能Rheumatology(Oxford).2013Mar;52(3):480-6MMF疗效相当或优于CTXMMF不受肾功能影响MMF对肾功能改善较CTX迅速MMF副作用较CTX减少远期预后和不良反应仍需长期随访........MMF方案启示LN诱导治疗之多靶点方案生物制剂方案多靶点方案MMF方案欧洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--2008年--多靶点诱导治疗问世2008年JASN多靶点诱导治疗Ⅴ+ⅣLN疗效显著·不良反应小·安全性较高黎磊石、刘志红院士提出多靶点诱导方案Th0Th1BMacTh2T细胞巨噬细胞IgG1+IgG3IgG4免疫沉积IL-12IL-4增殖IL-4IL-10IFN-γTh1及Th2淋巴细胞可能带来两种不同的肾组织免疫反应Th1占优势：新月体形成Th2占优势：膜性病变膜性MMF（-）FK506（-）多靶点方案机制黎磊石、刘志红院士提出多靶点诱导方案实验分组多靶点组CTX组甲强龙强的松＊d)FK506(4mg/d）MMF(1g/d)强的松＊d

)CTX针

(1g/月＊6次)对Ⅳ+Ⅴ型LN多靶点明显优于静脉用CTX结论全国多中心研究--多靶点多靶点治疗组(n=30)0510150123456789随访时间尿蛋白定量0510150123456789随访时间尿蛋白定量CTX治疗组(n=28)（月）（月）（g/d）（g/d）郑州大学肾脏病中心共入组58例患者，排名第二未发表2008年我国两院士率先提出用于LN诱导治疗多中心研究已经证实了该方案的疗效和优势多靶点维持治疗研究结果拭目以待肾脏及死亡远期预后正在长期随访........多靶点方案启示LN诱导治疗之生物制剂方案生物制剂方案多靶点方案MMF方案欧洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--2008年--利妥昔单抗联合静脉激素2013年8月，发表在《风湿病年鉴》(AnnRheumDis)杂志的一项研究尝试采用利妥昔单抗诱导和MMF维持治疗LNAnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-6研究对象研究对象：50例Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型LN患者。用药方法：第1及第15天静脉使用1g利妥昔单抗及500mg甲泼尼龙诱导，MMF维持治疗，不使用口服激素的治疗方案AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-6研究结果36例(72%)完全缓解,中位缓解时间为36周(11～58周)9例(18%)获部分缓解,中位缓解时间为32周(19～58周)11例复发,中位复发时间为周(20～112周)AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-6研究结论与启示利妥昔单抗诱导联合MMF维持，具有较高的缓解率此研究LN的治疗方案中可避免使用口服糖皮质激素如该结论被进一步证实，LN治疗策略将有巨大进步副反应不常见总体发生率18%其中10%为感染AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-6达标治疗的发布让未来LN的预后可期第三部分:LN诱导治疗的思考

思考一:免疫抑制剂的未来与LN免疫抑制剂的发展丰富了LN诱导治疗让狼疮性肾炎诱导治疗有了更多的选择？

多靶点MMF欧洲方案NIH思考二:循证依据的未来与LN？思考三:治疗变迁将进一步改善LN预后？491例LN患者随访时间：2003-2010年47(10.3%)患者到达死亡终点5,10,15和