北大基础医学病理生理学课件 细胞信号转导障碍与疾病

细胞信号转导障碍与疾病

(DysfunctionofCellularsignaltransductionindisease)北京大学医学部病理生理室

吴立玲ClinicalexampleA37-year-oldwomanworkedasanursingassistantinthehospital.Inrecentyearsshewasnoticedthatherlowjawprotruded〔突出〕andherteethseparated.Thesechangesweremostapparentwhencomparedwithherhighschoolpicture.Herhat,glove,andshoesizealsohadincreased.Herfingersweresoenlargedthatitwashardforhertofastenthelittlesnapsandtiethetiesontheshirts.ClinicalexampleClinicalexamplePhysicalexaminationrevealedalargewomanwithcoarse〔粗糙〕facialfeatures,aprominentjaw,andlarge,broadhandsandfeet.ClinicalexampleQuestion

Whathadhappenedonthe

patient?Whatkindofexamination

shouldshetakefordiagnosis?

Cellularsignaltransduction膜受体介导的跨膜信号转导核受体介导的信号转导细胞信号转导信息分子通过作用于受

体及其信号转导分子而影响

细胞生物学功能的过程。Transmembranesignaltransduction

跨膜信号转导

胞外信息分子与膜受体结

合，将信息传递至胞浆或核内，

调节靶细胞功能的过程。核受体介导的信号转导

信息分子与核受体结

合启动靶基因转录的过程。Nuclearreceptor-mediatedsignaltransduction

核受体（Nuclearreceptor）

位于胞浆或核内的受体，

激活后作为转录因子，在核内

调节靶基因的转录。

(Theprimarypathwaysofcellularsignaltransduction)

第一节细胞信号转导的主要通路

(Gpretein-mediated

signaltransduction)一、G蛋白介导的信号转导G蛋白

(Gprotein)

可与鸟嘌呤核苷酸可

逆性结合的蛋白质家族。分类

(Classification)

小分子G蛋白介导核内信号转导GGDPα、β和γ亚单位

组成的异三聚体

介导跨膜信号转导GGDP分为：Gs、Gi、Gq和G12四个家族

G蛋白偶联受体的特征

(Gproteincouplingreceptors,

GPCRs)7次跨膜受体(Adenylylcyclasesignal

transductionpathway)

(一)

腺苷酸环化酶信号转导通路cAMPPKA靶蛋白

磷酸化腺苷酸环化酶＋受体α2受体

M2受体GsGi－Adenylylcyclasesignaltransductionpathway靶基因

转录CREBCRE(二)磷脂酶C信号转导途径

(PhospholipaseCsignal

transductionpathway)

靶蛋白

磷酸化靶基因

转录α1受体

AngII受体PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseCsignaltransductionpathway(Tyrosineproteinkinase-mediated

signaltransductionpathway)二、酪氨酸蛋白激酶

介导的信号转导途径

(Receptortyrosineproteinkinasepathway)(一)受体酪氨酸蛋白激酶通路单次跨膜受体

〔胞外区、疏水跨膜区和胞内区〕胞内区含多个可被磷酸化的酪氨酸残基配体以生长因子为代表生长因子受体TPK激活Ras

RafMEKERK

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen

activitedproteinkinase，MAPK)

靶蛋白

磷酸化GDPGTPMEKRaf靶基因

转录ERK(extracellularsignalregulatedkinase，ERK)Tyrosineproteinkinase-mediatedsignaltransductionpathway

受体TPK生长因子PPGrb2

SosRas(Non-receptortyrosine

proteinkinasepathway)(二)非受体酪氨酸蛋白

激酶信号转导通路单次跨膜受体家族

受体不含内源性TPK结构域配体以cytokine为代表

白介素（interleukin，IL）干扰素（interferon，INF）生长激素(growthhormone,GH)细胞内信号转导通路是JAK/STAT参与免疫、造血和生长的调节GHGrowthhormonereceptorsignalingthroughtheJAK/STATpathwayGHreceptorPSTATPSTATTargetgeneSTATSTAT信号转导和转录激活因子(signaltransducersandactivatorsoftranscription)

JAKJAK(Januskinase)

(Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathway)

三、核受体介导的信号转导通路类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族

结构DNA结合域(DNA-bindingdomain)

配基结构域(ligand-bindingdomain)分类Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathwayGeneCortisolHSPRRHSPRRRHSPHSPR(Dysfunctionofcellularsignal

transductionindiseases)第二节

细胞信号转导障碍与疾病一、受体异常与疾病〔Receptor-baseddiseases〕

受体病(receptordisease)：

因受体的数量、结构或调节功能

变化，使受体不能正常介导配体在靶

细胞中应有的效应所引起的疾病。

功能丧失性改变(loss-of-functionalterations)受体下调(downregulation)：

受体数量减少受体减敏(desensitization〕：

靶细胞对配体刺激的反响性减弱功能增强性改变(gain-of-functionalterations)受体上调(upregulation)：

受体数量增加受体增敏(hypersensitivity)：

在缺乏配体时自发激活

或对正常配体反响性增强(Geneticdisordersofreceptor)

(一)

遗传性受体病因编码受体的基因突变，

使受体数量或功能异常而引起

的遗传性疾病。1．家族性高胆固醇血症

〔familialhypercholesterolaemia,FH)1939年，Muller首次报告了一个有遗传性缺陷的家系血清胆固醇水平升高跟腱黄色瘤年轻时发生缺血性心脏病因编码LDL(low-density

lipoprotein,LDL)受体的基因

突变，使细胞外表LDL受体

减少或缺失，引起脂质代谢

紊乱和动脉粥样硬化。Concept编码基因

19号染色体短臂(p13.1-13.3)

含18个外显子和17个内含子

蛋白质

含839个氨基酸残基

21个氨基酸残基组成的信号肽核粗面内质网高尔基体囊泡溶酶体核内体(1)LDL受体的代谢

(metabolismofLDLreceptor)受体合成→装配→与LDL结合→内陷→再循环

(内质网)(高尔基体)(膜)(胞浆)Receptor→Receptor→Clustering→Internalization→RecyclingSynthesisProcessing(ER)(Golgi)(membrane)(cytoplasma)(2)LDL受体突变的类型及分子机制

(classesoffunctionalLDL-receptordefects)基因突变有150多种基因缺失与插入错义与无义突变内质网受体合成减少

(impairmentofreceptorsynthesis)

受体装配及转运障碍

(impairmentofthereceptormovement)

受体与配体结合力降低(reducedcapacityofreceptortobindlipoprotein)受体内吞缺陷(impairmentofreceptorclusteringandinternalization)受体再循环障碍(impairmentofreceptorrecycling)

LDLEndoplasmicreticulumGolgiMutationSynthesisTransportBindingClusteringRecyclingclassIXIIXIIIXIVXVXEndosomeIIIIIIVVClassificationofLDLreceptormutationI(3)表现(manifestations)

常染色体显性遗传(autosomaldominantinheritance)纯合子(homozygotes)发病率为1/100万杂合子(heterozygotes)发病率为1/500

LDL受体减少

血浆LDL水平升高血清胆固醇19.6－26.0mmol/L

6.2－14.3

mmol/L早发动脉粥样硬化FH患者的血清呈乳白色男性，6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。Clinicalexample患儿双手关节处腱性黄色瘤患儿臀部和股部疹性黄色瘤体检：心脏听诊主动脉瓣区可闻Ⅲ级收缩期杂音实验室检查：血清总胆固醇(TC)21.3mmol/L

(2.82~5.95mmol/L)

甘油三酯(TG)1.2mmol/L

(0.56~1.7mmol/L)

高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)0.8mmol/L(1.03~2.07mmol/L)

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)19.6mmol/L(2.7~3.2mmol/L)

Clinicalexample

心电图示左室肥厚及心肌缺血心脏多普勒检查显示主动脉壁增

厚、异常光斑、主动脉狭窄

7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作

8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死

10岁于冠脉搭桥术后猝死。

Clinicalexample患儿为FH纯合子在患儿一代及父母和祖父母3代中共检查了22人，血脂测定结果有11人血浆胆固醇到达FH杂合子标准，其中1人(64岁)有高血压和冠心病史家系调查2．家族性肾性尿崩症(familialnephrogenic

diabetesinsipidus)

中枢性尿崩症：

ADH分泌减少肾性尿崩症：

肾小管对ADH反响性降低

因遗传性ADH受体

(V2型)及受体后信号转导

异常引起的多尿。Familialnephrogenic

diabetesinsipidusADH又称加压素(vasopressin)

V1受体——血管平滑肌

产生加压作用V2受体——肾集合管

尿液浓缩(1)ADH的信号转导

(signaltransductionofADH)ADHV2受体激活GsAC活性cAMPPKA激活水通道蛋白移向胞膜水重吸收H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADH编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常(2)发病机制

(mechanism)编码基因:染色体Xq28蛋白质:371个氨基酸残基(3)表现

(manifestations)

性连锁隐性遗传

(sex-link-recessiveinheritance)

男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低常染色体隐性遗传〔autosomalrecessiveinheritance〕编码2型水通道蛋白的基因突变肾小管对ADH敏感性降低ADH受体后异常(postreceptordefect)

激素抵抗综合征(hormoneresistancesyndrome)激素合成与分泌正常，因

靶细胞对激素反响性减低或丧

失而引起的疾病3.甲状腺素抵抗综合征(thyroidhormoneresistancesyndrome)

Resistancetothyroidhormone,RTH)已报道300多个RTH家系分子根底是由于T3R基因突变受体C-末端的配体结合域缺陷TRα基因17号染色体TRβ基因3号染色体

GeneTRECytoplasmmRNAMechanismofthyroidhormoneactionviaitsnuclearreceptor编码甲状腺素受体β亚型的基因

突变使靶细胞对甲状腺素反响性降低T3(1)机制(mechanism)常染色体显性遗传性疾病全身靶细胞对T3、T4反响性降低甲状腺肿大发育不良、智力低下等血中T3和T4水平升高。(2)表现

(manifestations)

(二)自体免疫性受体病(Autoimmunereceptordisease)

因体内产生抗受体的

自身抗体而引起的疾病。

1.重症肌无力(myastheniagravis)

因存在抗n-Ach受体的抗体而引

起的神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病(autoimmunedisease)神经冲动运动神经末梢乙酰胆碱〔Ach〕Ach与骨骼肌的运动终板膜外表的烟碱型乙酰胆碱〔n-Ach〕受体结合受体构型改变离子通道开放Na+内流形成动作电位肌纤维收缩(1)机制

(mechanism)Ach运动神经末梢

Ach受体抗n-Ach受体抗体Na+内流肌纤维收缩胸腺及淋巴细胞内含有与n-AchR结构相似的物质,产生抗n-AchR的抗体

实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗n-Ach受体的抗体将重症肌无力患者的血浆注射给小鼠，可诱发类似重症肌无力的变化发病率约3/10万受累横纹肌稍行

活动后即疲乏无

力，休息后恢复用抗胆碱酯酶药

后临床表现改善(2)表现(manifestations)

2.自身免疫性甲状腺病(autoimmunethyroiddiseases)

多种自身抗体(autoantibodies)引起甲状腺功能紊乱抗甲状腺球蛋白(thyroglobulin)抗体抗甲状腺过氧化物酶(thyroidperoxidase)抗体抗促甲状腺激素〔thyroid-stimulating

hormone,TSH〕受体抗体因抗TSH(thyroid-stimulating

hormone)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。HypothalamusTRHAdenohypophysesTSHThyroidT3T4TissuesRegulationofthyroidhormonerelease

TSHTSH受体ACPLCcAMPDAG和IP3甲状腺素分泌甲状腺细胞增殖GsGq(1)信号转导(signaltransduction)(2)机制

(mechanism)抗TSH受体抗体刺激性抗体阻断性抗体(3)表现

(manifestations)

弥漫性甲状腺肿(Graves’disease)原因不明的自身免疫性甲状腺病1835年由爱尔兰医生RobertJGraves描述突出的表现是甲状腺弥漫性肿大(goiter)甲状腺功能亢进女性比男性多4－6倍40－60岁高发刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长甲亢:代谢率增加，大量出汗，脉速，暴躁，细肌肉震颤，约90％的患者有突眼(exophthalmos)桥本病(Hashimoto’sthyroditis)阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿Effectsiteofanti-TSHantibodyonTSHreceptor〔三〕继发性受体异常

(SecondaryReceptorDisorders)疾病过程中，因配体的含量、pH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。二、G蛋白异常与疾病(Gprotein-baseddisease)

受体GGDPGGTP效应蛋白GGTP效应蛋白GGDPG蛋白活性的调节GGDPGGTP◆

G蛋白激活：GTP与Gα相结合

◆

G蛋白失活：GTP酶水解GTP肠腔GsCT(一)霍乱

(Cholera)ACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+1.机制

(mechanism)精氨酸201和谷氨酰胺227是维持GsGTP酶活性的关键氨基酸残基霍乱毒素选择性催化Gsα亚基的精氨酸201核糖化(ADP-ribose),GTP酶活性丧失

剧烈腹泻，脱水，休克2.表现

(manifestations)

(Acromegalyandgigantism)

(二)肢端肥大症和巨人症生长激素(growthhormone,GH)分子量22kDa腺垂体合成和分泌量最多的激素功能是促进机体生长和物质代谢

1.生长激素〔GH〕分泌的调节GH释放激素(腺垂体GH细胞膜)受体Gsα(+)cAMPGH分泌(-)生长抑素Gi(regulationofgrowthhormonesecretion)编码Gsα的基因突变2.机制

(mechanism)30％～40％垂体腺瘤GTP酶抑制，Gsα持续激活AC活性↑，cAMP↑GH分泌↑协和医院以PCR法检测40例肢端肥大症患者垂体GH分泌瘤组织

Gsα基因突变发生率为55％〔22例〕GNAS1gsp基因21例的精氨酸201为半胱氨酸所取代1例为谷氨酰胺227为亮氨酸所取代约37.5％GH瘤细胞生长抑素受体后Gi功能缺陷，导致GH的过度分泌。身材高大肢端肥大3.表现

(manifestations)

青春期后，GH高分泌不能使长骨生长但能增宽增厚，造成手指脚趾和手脚掌骨变宽大，眶上嵴和下颚变大，皮肤变厚变粗和皮下软组织堆积，以面部最明显。

ClinicalexampleA37-year-oldwomanworkedasanursingassistantinthehospital.Inrecentyearsshewasnoticedthatherlowjawprotrudedandherteethseparated.Thesechangesweremostapparentwhencomparedwithherhighschoolpicture.Herhat,glove,andshoesizealsohadincreased.Herfingersweresoenlargedthatitwashardforhertofastenthelittlesnapsandtiethetiesontheshirts.ClinicalexampleClinicalexamplePhysicalexaminationrevealedalargewomanwithcoarsefacialfeatures,aprominentjaw,andlarge,broadhandsandfeet.(Pseudohypoparathyroidism,

PHP)(三)假性甲状旁腺功能减退症

甲状旁腺素分泌缺乏——甲状旁腺功能减退症因外科手术不慎摘除甲状旁腺自身免疫病hypocalcemiahyperphosphatemia患者表现为1942年由Albright首先报道由于靶器官对甲状旁腺激素

(parathyroidhormone,PTH)

抵抗而产生的综合征。1.信号转导途径

(signaltransductionpathway)PTH→受体→Gs→cAMP→功能改变2.生理功能(function)促进远曲小管重吸收钙抑制近曲小管重吸收磷酸盐

促进肾脏产生1,25(OH)2D3

促进骨钙和骨磷释放

升高血钙降低血磷3.PHPIA型的机制近端肾小管重吸收磷酸盐↑，血磷↑远端肾小管重吸收钙↓,尿钙↑和血钙↓肾小管产生1,25(OH)2D3↓,血钙↓编码Gsα基因突变→Gsα↓

→AC活性↓→cAMP↓→(mechanismofPHP1A)4.表现(manifestations)

靶细胞对PTH的反响性完全或局部丧失，低血钙、高血磷、PTH增高奥尔布赖特遗传性骨营养不良(Albright’shereditaryosteodystropliy,AHO)常染色体显性遗传病多种先天性生长和骨骼发育缺陷身材矮小、肥胖、短颈、圆脸和短指畸形等，多见于4，5掌骨

男28岁，患者自幼矮小，13岁时出现四肢麻木，以远端为重，伴肌肉酸痛。18岁后始双手颤抖有时出现四肢抽搐，不伴意识丧失。本次因突然四肢抽搐、意识丧失半小时急诊入院。

Clinicalexample立即静脉注射安定10mg缓解，30分钟后又出现四肢抽搐、双手呈鸡爪样，无意识丧失，静脉注射10%葡萄糖酸钙10ml病症消失。既往无浮肿、尿少及慢性腹泻史。Clinicalexample体检:身高147cm，体重53kg圆脸，颈短，左手第四掌骨短；双手静止性震颤，无其他神经系统病理体征。血尿素氮〔BUN)5.0mmol/L血肌酐93μmol/L血钙1.6mmol/L血磷2.1mmol/L血甲状旁腺激素(ＰＴＨ)181ng/L(正常<25ｐｇ/ｍｌ)Clinicalexample诊断:ＰＨＰ住院期间,静脉注射10%葡萄糖酸钙10ｍｌ,1次/日,一周后出院,口服乳酸钙6ｇ/日维持,肌肉注射维生素Ｄ330万单位/月,随访2年无复发。

Clinicalexample〔Disordersofmultiplesignal

moleculesduringdiseases〕三、多个环节细胞信

号转导障碍与疾病(Non-Insulindependent

diabetesmellitus,NIDDM)(一)非胰岛素依赖型糖尿病

糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。I型糖尿病

由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏。II型糖尿病

由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细

胞对胰岛素反响性降低。因遗传与环境因素引起的胰岛素受体及受体后缺陷所致胰岛素抵抗。除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或轻度降低。

IIIRS1.信号转导

(signaltransduction)PPRasGrb2PI3K

(1)胰岛素受体异常受体数量减少受体与胰岛素的亲和力降低

受体TPK活性降低2.机制

(mechanism)(insulinreceptordisorder)

(disordersofpostreceptorsignaltransduction)

IRS-1/2下调编码PI3K的基因突变(2)受体后信号转导异常非胰岛素依赖性糖尿病小鼠胰岛