医药卫生陈东生-抗菌药物的药学特征-协和医院

陈东生华中科技大学附属协和医院药学部抗菌药物的药动/药效学特殊个体抗菌药物合理应用

抗菌药物的不良反应抗菌药物相关概念一、抗菌药物相关概念抗菌药细菌人体耐药性药效学感染抗感染〔免疫〕不良反响体内处置抗菌药、细菌、人体相关示意图抗菌药物治疗时需考虑的因素临床效果细菌去除患者依从性耐受性耐药产生药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学抗菌谱根本概念1.抗菌谱2.抗菌机制3.抗菌活性(MIC/MBC)4.抗生素后效应(PAE)5.抗生素联合抗菌谱(Antimicrobialspectrum〕系泛指一种或一类抗生素〔或抗菌药物〕所能抑制〔或杀灭〕微生物的类、属、种范围。窄谱广谱广谱好于窄谱？抗菌谱〔SPECTRUM〕G(+)CG(-)CG(+)BG(-)EBG(-)BspirochetsmycoplasmaothersG(+)CG(-)CG(-)EBG(-)BspirochetsmycoplasmachlamydiaothersG(+)CG(-)CG(-)EBG(-)Bspirochetsmycoplasmachlamydiaothers抗生素针对菌万古霉素氟喹诺酮类G(+)BchlamydiaG(+)B抗菌药物抗菌谱抗菌药物抗菌谱本表为概括性，由于抗菌药物使用导致细菌耐药发生,各国家/地区/医院间细菌耐药性差异巨大,本表所示抗菌谱主要指我国现阶段抗菌药物敏感性,并非各种抗菌药物上市之初的情况,临床用药最好根据各医疗机构细菌耐药情况选择。此表主要依据国内近年来耐药监测结果(如Mohanrin),但由于监测药物、目标细菌所包括内容的限制，国内缺乏资料主要依据国外结果。选定大于60%〔而不是大于90%〕作为敏感菌判定阈值以反响不同地区差异敏感菌的持续变化，假设应用大于90%作为判定敏感菌的阈值将遗漏很多有效的药物。因此本表中：+：表示敏感菌超过60%；±：表示敏感率30%-60%；0：敏感菌低于30%；空白为无资料。抗菌药物作用机制选择性毒性是抗菌药物作用的根底beta-lactams转肽酶转肽酶Linezolid,

tetracyclin,aminoglycosideMacrolide,

streptogramin,clindamycin抗菌活性(MIC/MBC)MIC:体外培养基中孵育

18-24小时后，能抑制细

菌生长的最低抗生素浓

度。MBC:体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭

99.9%细菌的最低抗生

素浓度。杀菌剂与抑菌剂存在作用程度与速度的区别杀菌和抑菌是相对的足量药物及其组织穿透力为维持杀菌效能的关键。抗菌活性(MIC/MBC)活性比较：头孢哌酮钠他唑巴坦钠与头孢哌酮舒巴坦钠？抗生素后效应(PAE)抗生素后效应(Postantibioticeffect,PAE)系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物去除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。联合药敏指数〔FIC〕〔Fractionalinhibitoryconcentrationindex〕B药FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC<0.5协同效应FIC>0.5-1相加效应FIC>1-2无关效应FIC>2拮抗效应抗菌药物联合用药

抗菌药物联合用药----联合杀菌曲线联合用药的优点1.取得协同抗菌作用磺胺+TMP青霉素+氨基甙类两性霉素B+氟胞密啶联合用药的缺点1.不适当联合，可能产生拮抗作用2.增加毒副反响发生的可能3.增加医疗费用4.不恰当使用可能增加耐药菌产生二、抗菌药物的药动/药效学●药物对机体的作用(Whatthedrugdoestothebody)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。●抗菌药物的药效学参数包括体内外MICs、MBCs、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC、MSW以及体内的ED50与LD50/ED50〔TI〕等。药效学〔Pharmacodynamic,PD〕药代动力学(Pharmacokinetics)

Tmax

A、ßT1/2、AUC

Cmax

Clu

VdC=Ae-at-Be-btSiteconcentrationsExcretion生物利用度≠临床疗效抗菌药物给药方案—融入PK/PD的概念研究抗菌药物在人体内动态变化中如何发挥抗菌作用，并用PK与PD参数综合描述药物抗菌特征，以期优化给药方案，使抗菌疗效极大化、不良反响最小化、并防止细菌耐药性出现。PK/PD—药代条件下的药效Parameters：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MIC〔MIC50,MIC90,MICmode,MICrange〕PK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC抗菌药物药效学和药动学的结合点抗菌药物药效学和药动学的结合点MIC是体外药效学的量化参数，是体外抗菌作用的定量指标，将MIC与药动学参数〔体内〕Cmax结合起来，那么Cmax/MIC，进一步表达了对于浓度依赖性抗菌药所要求的峰浓度与最小抑菌浓度的量化关系，动物模型与临床研究都证明浓度依赖性抗菌药其Cmax/MIC必须大于8～10倍，才能获得更好的疗效。MIC与给药间隔τ相结合，那么T＞MIC进一步表达了对时间依赖性抗菌药所要求的高于MIC的时间与MIC的量化关系。动物模型与临床研究都证明，时间依赖性抗菌药其T＞MIC必须大于40％τ〔给药间隔〕，才能获得更好的疗效。抗菌药物药效学和药动学的结合点PK/PD关系曲线Sub-MIC

PAEAUC/MIC

抗菌药物的PK/PD分类

杀菌曲线与抗菌药物分类LogCFU3.52.51.54.55.56.59.58.57.502463.52.51.54.55.56.59.58.57.502463.52.51.54.55.56.59.58.57.502468control1/4MICMIC4MIC16MIC64MICTobramycinCiprofloxacin

Time（h）Ticarcillin浓度依赖性抗菌作用〔AUC/MIC〕Effective

rates0100

90

80

70

60

50

40

30

20

100-62.562.5-125125-250250-500>500clin

curebacteriologicAUC/MIC时间依赖性抗菌作用〔T>MIC〕T>MIC

(%

)4020100

80

600204060801000PSSPPISP-PRSPH.

influenzae表示进入体内药物总量既有药物浓度的概念也有药物持续时间概念AUC浓度依赖性抗生素:与时间关系不密切PK/PD参数:Cmax/MICAUC0-24/MIC也可时间依赖性抗生素(无PAE):与浓度关系不密切PK/PD参数:T>MIC

>40%τ时间依赖性抗生素(有PAE):与浓度关系不密切与进入体内药量有关PK/PD:

AUC0-24/MIC感染治疗效果与抗生素进入体内量有关，多成正比PK/PD优化用药方案的临床意义优良方案：最有效地去除细菌最大程度地减少不良反响防止细菌发生耐药性方便用药MPC新概念现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染〞，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度〞〔MutantPreventionConcentration；MPC〕的新概念。MPC与MSW的概念MPC概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗生素浓度。在此浓度下，病原菌必须同时发生两种突变才能生长。或者在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度。MSW概念：在MIC与MPC之间的浓度范围。6.Josephet耐药选择窗(

Mutationselectionwindow,MSW)MSWMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC疗效佳，无突变MSW疗效可，易突变＜MIC无效，亦无突变Timepost-administrationMutantSelectionWindowMPC和耐药选择窗药效学理论的延伸。对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义。目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实。三、特殊人群抗菌药物合理应用特殊人群抗菌药物应用原那么肾功能减退患者肝功能减退患者老年患者新生儿患者小儿患者妊娠期哺乳期患者透析患者参考国外文献为主，如新生儿、小儿、妊娠期〔FDA〕肾功能减退时抗菌药物的应用肾功能减退的感染者接受抗菌药物治疗时，主要经肾排泄的抗菌药物及代谢产物可在体内积聚，以致发生毒性反响，一些肾毒性抗菌素尤易发生此种情况；因此肾功能减退时根据患者情况调整给药方案是使抗菌治疗有效而平安的重要措施。肾功减退时抗菌药物剂量调整的依据肾功能损害程度抗菌药物对肾毒性的大小药物的体内过程，即药动学特点药物经血液透析或腹膜透析后可去除的程度药物半衰期是调整用药的重要依据因个体差异，肾功严重受损者最好进行血药浓度监测，设计个体化给药方案。肾功能损伤者感染抗菌药物选用根据抗菌药物体内代谢过程和排泄途径，对肾脏和其他重要脏器毒性的大小，可将抗菌药分为：原剂量或剂量略减者剂量适当调整者剂量必须减少者不宜应用者原剂量或剂量略减的抗菌药物这类药物由肝脏代谢或主要自肝胆系统排泄，可用原剂量；包括大环内酯类、利福平、多西环素、青霉素和头孢菌素的局部品种。肾功轻度损伤时可用原剂量，中度损伤时应略减量的品种有氨苄西林、哌拉西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟。氯霉素、两性霉素B虽然t1/2变化不大，但因两药对血液和肾脏毒性，因此应根据病情权衡利弊后再予以减量应用。剂量需适当调整的抗菌药物这类药物无明显肾毒性或轻度肾毒性，但由于排泄途径主要为肾脏，肾功能减退时药物可在体内积聚，t1/2延长，因此在肾功减退时均需根据肾功能减退情况适当调整剂量。如:青霉素血药浓度超过100mg/l或脑脊液浓度超过8mg/l时那么有出现“青霉素脑病〞的可能；在青霉素每日剂量超过1000万U，而患者的内生肌酐去除率低于0.334ml/s时，那么很易发生。梭苄西林治疗严重铜绿假单孢菌感染时剂量大，肾功减退者除有发生“脑病〞外，还可导致电解质紊乱。2023/1/1246剂量必须减少的抗菌药物这类药物均有明显肾毒性，且主要经肾排泄。氨基糖苷类和万古霉素均应在调整剂量时监测血药浓度以防耳肾毒性的发生；血液透析可去除大局部氨基糖苷类，因此透析后可加用全量或半量；腹膜透析后也需补给剂量。多粘菌素类肾毒性大，尽量防止应用。不宜应用的抗菌药物这类药物有四环素类〔多西环素除外〕呋喃类、奈啶酸等。四环素、土霉素的应用可加重氮质血症；呋喃类和奈啶酸可在体内明显积聚，产生对神经系统的毒性反响。肾功能减退时给药方案的调整根据肾功试验调整剂量根据内生肌酐去除率调整剂量和给药间隔根据血药浓度监测结果制定个体化给药方案肾功能衰竭者透析治疗时

抗菌药物剂量的调整某些抗菌药物可通过透析从体内去除，使血药浓度降低而影响疗效，此时需补给剂量，而有些药物那么不受透析影响或影响甚小，此时剂量那么不需调整。氨基糖苷类、多数β--内酰胺类可通过透析去除，需补给剂量。氯唑西林、头孢克肟、红霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、酮康唑、多西环素、多粘菌素和两性霉素B等不受影响，无需补充剂量。2023/1/1250肝功能减退时应用抗菌药物的依据目前常用的肝功能实验并不能反映肝脏对药物的代谢去除能力，因此不能作为调整给药方案的依据。肝病时抗菌药物选用及其给药方案制定的参考：肝功能减退对该类药物的药动学影响肝病时该类药物发生毒性反响的可能性肝功能减退时抗菌药物的应用药物大环内酯类林可类氯霉素利福平异烟肼两性B四环素磺胺酮康唑、咪康唑哌拉、阿洛西林头孢噻肟、噻吩

对肝脏的作用自肝胆系统清除减少；

酯化物具肝毒性

半减期延长，清除减少转氨酶增高

在肝内代谢减少，血液系毒性

可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致

高胆红血症

乙酰肼清除减少，具肝毒性

肝毒性、黄疸

严重肝脂肪变性

肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合，

引起高胆红素血症

肝内代谢灭活，肝病时灭活减少

肾、肝清除，肝病时清除减少

肾、肝清除，严重肝病清除减少

肝病时应用按原量慎用减量应用，

避免应用其酯化物

减量慎用

避免使用

避免使用，尤应

避免与异烟肼同用

避免使用或慎用

禁用

避免使用

避免使用

避免使用，或监测

血药浓度慎用

严重肝病时间减量慎用

严重肝病时间减量使用抗菌药物肝功能减退时应用青霉素头孢唑啉头孢他啶庆大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷类万古霉素去甲万古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星按原治疗量应用甲硝唑氟罗沙星氟胞嘧啶伊曲康唑哌拉西林阿洛西林美洛西林羧苄西林林可霉素红霉素酯化物四环素类氯霉素头孢噻吩头孢噻肟头孢曲松头孢哌酮

培氟沙星两性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬红霉素克林霉素

异烟肼*磺胺药严重肝病时减量慎用肝病时减量慎用肝病时防止应用利福平 主要由肝脏去除的药物，肝功能减退时去除明显减少，但并 无明显毒性反响发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必 要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。红霉素等大 环内酯类〔不包括酯化物〕、林可霉素、克林霉素属此类。抗菌药物氯霉素磺胺药喹诺酮类不良反响灰婴综合征脑性核黄疸软骨损害(动物) 发生机制肝酶缺乏，氯霉素与其结合减少，肾排泄功能差，使血游离氯霉素浓度升高磺胺药替代胆红素与蛋白的结合位置不明四环素类齿及骨骼发育不良，牙齿