从COPD治疗指南到噻托溴铵临床应用演示文稿

1从COPD治疗指南到噻托溴铵的临床应用22021年GOLD的定义COPD是一种常见的可以预防和可以治疗的疾病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性开展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反响的增强。急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2021.P23风险〔急性加重病史〕>210mMRC,0-1CAT<10或CCQ,0-1

4321mMRC>2CAT>10或CCQ>1风险〔气流受限的GOLD分级〕(C)症状少，高风险(A)症状少，低风险(B)病症多，低风险(D)症状多，高风险综合评估〔GOLD2021年更新〕

4首次把急性加重写入评估工程COPD评估〔判断疾病的严重程度，指导治疗〕病症评估肺功能评价气流受限程度急性加重风险评估合并症评估。Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2021.P12135COPD综合评估的合理性6与社会脱节生活质量变差进一步加重住院危险增加极度焦虑肺功能减退病症加重死亡率升高COPD急性加重的影响疾病负担沉重活动受限7COPDComorbidities心血管疾病骨骼肌功能障碍代谢综合征骨质疏松抑郁肺癌GOLD2021–如果存在上述合并症需适当治疗并密切随访主要合并症，最常见，最重要主要合并症诊断缺乏健康状态和预后差COPD患者常见轻度COPD最常见死亡原因COPD

合并症820212021获得当前控制减少未来风险缓解病症改善运动耐量改善生活质量PreventionofprogressionofdiseasePreventionandtreatmentofcomplicationsandsystemiceffectsPreventionandtreatmentofexacerbation降低死亡率减少药物不良反响新的COPD管理目标合并症急性加重表型急性加重9缓解病症改善运动耐量改善健康状态预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2021.P32GOLD提出稳定期COPD的治疗目标减少当前病症降低未来风险10患者推荐首选治疗

替代治疗其他治疗ASABA(需要时)

或SAMA(需要时)LABA或LAMA或SABA+SAMA茶碱BLABA或LAMALABA+LAMASABA+/或

SAMA茶碱CICS+LABA或LAMALABA+LAMAorLABA+PDE4-I或LAMA+PDE4-IPDE4-ISABA+/或

SAMA茶碱DICS+LABA和/或LAMAICS+LAMAICS+LABA+LAMA,或ICS+LABA+PDE4-I,或LABA+LAMA,或LAMA+PDE4-I羧甲司坦

SABA+/或

SAMA茶碱COPD肺稳定期治疗药物11BarnesPJ(1999;2000)COPD发病机制：

包括气道炎症和迷走神经通路迷走神经通路肺泡巨噬细胞中性粒细胞肺泡壁受损〔肺气肿〕气道粘液过度分泌〔慢性支气管炎〕细胞因子(IL-8)CD8+

淋巴细胞蛋白酶有害物质

刺激迷走神经乙酰胆碱释放平滑肌收缩气道痉挛气道炎症通路12

气道上皮中枢神经系统迷走神经副交感神经节AChAChACh炎症细胞介质粘膜下腺毒蕈碱受体刺激物(如吸烟、细菌、病毒)气道平滑肌收缩粘液分泌过多

气道的胆碱能调节PeterJ.Barnes，Chest，200013稳定期治疗药物分类支气管舒张剂β2受体激动剂SABA沙丁胺醇LABA福莫特罗抗胆碱能药物SAMA异丙托溴铵LAMA噻托溴铵甲基黄嘌呤类（茶碱等）糖皮质激素磷酸二酯酶-4抑制剂支气管舒张剂/激素复方按需或规律使用可预防和减少病症〔A级证据〕14支气管扩张剂是COPD病症控制的核心药物如何选择抗胆碱能药、β2受体冲动剂、茶碱类或联合治疗，取决于药物有效性及病人对治疗的反响(病症是否能控制、不良反响等)支气管扩张剂：COPD稳定期应用〔1〕GOLDUpdate202115预防或减少COPD病症应按需使用或长期规律使用支气管扩张剂长效抗胆碱能药物〔LAMA〕和长效β2受体冲动剂〔LABA〕使用方便，相比短效支气管扩张剂，更有效持续缓解病症相比使用一个支气管扩张剂，联合应用不同机制的支气管扩张剂能更好地改善疗效，减少不良反响风险GOLDUpdate2021支气管扩张剂：COPD稳定期应用〔2〕16作用机制：正常气道有一定的胆碱能张力，使气道轻微收缩在COPD，气道狭窄，同样程度的胆碱能张力会导致气道阻力明显增加抗胆碱药通过阻断乙酰胆碱和M受体的结合而发挥效应正常

COPD乙酰胆碱迷走神经张力增高

Poiseuille流体力学定律:R=8Lη／Лr4

R指流体流经管道所遇到的阻力，η指某种流体的粘滞系数〔在人体是空气，应视为不变量〕L指管理长度〔在某一人体应视为不变量〕r指流体流经管道的半径抗胆碱能药物17气道内胆碱受体亚型

1.M1胆碱受体：气道粘膜下腺体、肺泡壁、副交感神经节；释放乙酰胆碱；支气管收缩反响2.M2胆碱受体：为抑制性反响调节受体；抑制胆碱能神经节释放乙酰胆碱，3.M3胆碱受体：存在于大、小气道平滑肌及气道粘膜下腺体。可使气道平滑肌收缩，选择性M3胆碱受体阻断剂－噻托溴胺，可松弛气道平滑肌，副交感神经结节后胆碱能神经气道平滑肌神经肌肉接头节前胆碱能神经18噻托溴铵对M3选择性更强异丙托溴铵

0.11 0.035 0.26噻托溴铵 14.60 3.600 34.70

中国仓鼠卵细胞上人毒蕈碱受体解离半衰期(小时)

M1 M2 M3

DisseBetal.LifeSci(1999)19噻托溴铵—长效抗胆碱药的药理作用机制M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多副交感神经节乙酰胆碱直接扩张支气管气道平滑肌烟碱受体(+)M1-受体(+)M2-受体(–)M3-受体(+)M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张噻托溴铵选择性阻断M1、M3受体TinaKoumis，NewDrug，2005：27:377-392PeterJ.Barnes，CHEST2000;117:63S–66S20基线噻托溴铵

COPD患者吸气的高分辨率CT图像支气管扩张反响的CT形态测量学使用支气管扩张剂后使用支气管扩张剂后

使用支气管扩张剂前

21健康相关生活质量致残疾病进展死亡气体陷闭呼气气流受限过度充气生理机能失调活动减少运动能力下降急性加重COPD呼吸困难噻托溴铵噻托溴铵多环节阻断恶性循环噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵噻托溴铵22噻托溴铵长期维持治疗：强效缓解气体陷闭胆碱能神经张力增高是COPD发病机理中的可逆因素持续非特异性炎症致胆碱能张力增高COPD患者气道中M受体表达增加噻托溴铵是一个强效、长效抗胆碱支气管扩张剂针对性抗胆碱作用机制，强效扩张气道，缓解气体陷闭针对性抗胆碱作用机制，支扩疗效优于LABA/LABA+ICS用药平安性优于LABA/LABA+ICS其他支扩剂缺少气体陷闭研究，没有完整研究数据2312342021GOLD关于噻托溴铵的描述24噻托溴铵联合LABA/ICS，可以减少维持COPD控制所需吸入ICS的用量，减轻激素的不良效应，减少并发症。噻托溴铵联合LABA/ICS改善FEV1和临床症状，提高相关生活质量，减少急性加重风险，降低重度急性加重引起的住院风险，降低全因病死率。联合使用作用机制不同的支气管舒张剂，具有协同作用，提高疗效，降低不良反响。协同作用提高疗效2013GOLD关于噻托溴铵联合用药的描述减少ICS用量25ICS可改善病症、生活质量、减少急性加重不主张单独应用ICS，建议与LABA等联合应用建议用于高风险〔肺功能重度下降或急性加重频繁〕的患者对肺部和全身炎症的疗效存有争议，在稳定期COPD的治疗中作用局限2013GOLD关于ICS的描述26支气管舒张剂是控制病症的核心用药激素吸入优于口服（A级证据）

长效优于短效（A级证据）

联用优于单用:可β2受体激动剂联合抗胆碱能药物（B级证据）支气管扩张剂不推荐长期单一口服或吸入糖皮质激素

推荐用于FEV1<50%预计值，以及频繁急性加重且长效支气管舒张剂不能很好控制病症〔A级证据〕茶碱疗效较差，副作用较多，不推荐茶碱治疗，除非其它长效支气管舒张剂无效或不可获得（B级证据）（注：中国指南仍推荐小剂量规律治疗）2021GOLD27BrusascoVetal.Thorax2003;58:399-04COPD急性加重：长效支扩剂的作用0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.8噻托溴铵组沙美特罗组安慰剂组P=0.025急性加重的次数/患者-年1.491.071.23N=120728%28噻托溴铵30min显著改善FEV1

▲噻托溴铵(n=356)

——第1天……第8天-----第364天

□异丙托溴铵(n=179)P<0.05首次给药30min后，显著改善FEV1治疗1年，FEV1谷值显著提高，未出现耐受现象用药后时间〔分钟〕30W.Vincken，EurRespirJ2002;19:209–21629*第

30天(稳态)********061218243036424801月*********支气管扩张后FEV1Tiovs.control=52–82mL支气管扩张前FEV1Tiovs.control=100–119mL噻托溴铵持续4年稳定改善中度COPD患者肺功能*P<0.0001vs.control.RepeatedmeasureANOVAwasusedtoestimatemeans.Meansareadjustedforbaselinemeasurements.BaselineSGRQTotalScore(observedmean)=45.035.Patientswith≥2acceptableSGRQTotalScoresaftermonth6wereincludedintheanalysis.30噻托溴铵提高运动耐受时间=228s=236sP=0.002P<0.001P<0.001评价方法：6分钟步行距离Chest，

2005;128;1168-117831SGRQ改善大于4分比例SGRQ评分异丙托溴铵噻托溴铵P＜0.001P＜0.05治疗天数治疗天数噻托溴铵显著改善SGRQ评分n=553，双盲双模拟RCT异丙托溴铵噻托溴铵EurRespirJ202139:265-271;3206121824303642480月********改善值=2.3to3.3units*P<0.0001vs.control.RepeatedmeasureANOVAwasusedtoestimatemeans.Meansareadjustedforbaselinemeasurements.BaselineSGRQTotalScore(observedmean)=45.035.Patientswith≥2acceptableSGRQTotalScoresaftermonth6wereincludedintheanalysis.

噻托溴铵持续4年显著稳定改善患者健康相关生活质量33噻托溴铵急性加重风险降低17%POET-COPD®研究5045403530252015105距离急性加重发生的时间/天数噻托溴铵沙美特罗概率%P<0.001概率%00510152060120180240300360距重度急性加重发生的时间(天)沙美特罗噻托溴铵P<0.001急性加重急性加重住院NEnglJMed.2021;364:1093-103.34噻托溴铵降低全因病死率、心血管事件风险Chest,2021;137;20-30COPD，2021;5:229–234心血管事件存活率天数——

噻托溴铵——

LABA噻托溴铵较LABA降低20%全因病死率n=7218汇总分析30个试验≥4周，RCTn=19545——

噻托溴铵——

LABA35时间：