缺血性脑卒中的抗凝治疗课件

缺血性脑卒中的抗凝治疗缺血性脑卒中的抗凝治疗缺血性脑卒中概述动脉粥样硬化及血栓的发病机制缺血性脑卒中的治疗概况普通肝素和LMWH(速碧林®)缺血性脑卒中的抗凝治疗研究进展抗凝治疗的展望概述脑血管病死亡率居前三位致残率高，社会负担重缺血性脑卒中占所有脑血管病的70-75%预防和治疗缺血性脑卒中已成为脑血管病防治的重点概述

有确切疗效的治疗方法[1,2,3]卒中单元（strokeunit）OR0.713小时内rt-PA溶栓OR0.88（可选择患者极少）早期使用阿司匹林OR0.95抗凝治疗OR0.99正常健康人促凝与抗凝系统处于平衡状态某些血浆凝血因子与血小板表面受体结合，有利于形成少量凝血酶抗凝因子抑制凝血酶的生成动脉粥样硬化及血栓的发病机制某些危险因素促使血管收缩，脂质沉着受损血管壁对脂质沉着的炎症和增殖反应是动脉粥样硬化和血栓形成的第一步血小板和白细胞与内皮粘附增加血流和血管壁的动力学影响促使血小板血栓形成，

PDGF，FGF加重内皮损害，是第二步病理生理改变斑块破裂、凝血活化导致阻塞性血栓形成，是第三步病理生理改变动脉粥样硬化血栓形成机理血管壁的抗凝作用血栓调理蛋白(TM)

激活蛋白C生成APC，灭活FVa，FVIIIa组织因子途径抑制物 抑制TF-FIX复合物类肝素物质 有浓集AT-III在内皮表面的作用，后者中和FIIa及Fxa一氧化氮(NO)进入平滑肌细胞 激活cGMP血管扩张，抑制平滑肌收缩，抑制血小板，单核细胞，中性粒细胞与内皮粘附，抑制血小板聚集生理性止血机制限制血流血管收缩凝血酶纤维蛋白XIIVII血管期 细胞期 血浆期

(初步止血) (加固止血)血管受损血小板释放(ADP,TXA2,PAF,IP3)血小板聚集成栓胶原、微纤维血小板粘附血液凝固反应瀑布图内在凝血系统外在凝血系统抗凝血系统抗凝血酶细胞表面肝素TM+凝血酶蛋白C蛋白S活化蛋白CXII→XIIa纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白复合体交联的纤维蛋白凝血酶原 凝血酶XIII→XIIIa→＋Ca++VaPLCa++X→XaHMWKPKXI→XIaIX→IXaVIIIaPLCa--组织凝血活酶+VIITFPI凝血与纤溶途径凝血纤溶内源性FIXaFVIII外源性FVII组织因子凝血酶纤溶酶原纤溶酶原激活物(PA)纤溶酶原激活抑制物(PAI)纤溶酶a2-抗纤溶酶纤维蛋白降解产物X

Xa组织因子抑制作用(TPFI)(-)凝血酶原V纤维蛋白原纤维蛋白(-)(-)血流变化：血流停滞与涡流血管壁的损伤：管壁破损血流性质的改变： 血小板数 凝血因子 抗凝物 纤溶物 付凝现象胶原微纤维血小板聚集凝血因子释放血栓形成血栓形成机理血栓形成是凝血系统被激活的结果血栓的分类及组成白色血栓： 血小板聚集体+纤维蛋白 这种血栓主要是由血小板聚集所组 成，前提是血管内膜受损，血小板 聚集粘附并释放促凝物，故在血小板聚集体表面往往覆盖以纤维蛋白， 称为白色血栓，常见于动脉硬化斑 及动脉炎症部位。红色血栓：纤维蛋白+红细胞混合血栓：血小板+红细胞+白细胞+纤维蛋白动脉粥样硬化的基本病理变化平滑肌细胞游走到内膜，此期对肌体无明显影响结缔组织增生，形成突出于内膜表面的斑块结缔组织坏死，严重时中膜平滑肌萎缩，内弹力板断裂斑块内出血斑块破裂或溃疡形成钙化血栓形成动脉粥样硬化脂斑和脂纹期纤维斑块期粥样硬化期动脉粥样硬化斑块的继发性变化正常肌型动脉的结构脂斑和指纹期粥样斑块期纤维斑块期内膜中膜外膜内弹力板外弹力板内皮动脉粥样硬化的病理变化动脉粥样硬化的危险因素脂肪条纹动脉粥样硬化斑块吸烟高血压高脂血症其他：糖尿病，高凝状态，高同型半胱氨酸血症氧化应激反应中和NO活性促进单核细胞衍生的巨噬细胞侵润血管壁“损伤”氧化低密度脂蛋白(机械性损伤，同型半胱氨酸，免疫性损伤，毒性物质，病毒等)Russellrose,Nature,362,801,1993动脉粥样硬化：一种渐进性过程纤维斑块脂肪条纹粥样硬化斑块斑块破裂溶合及血栓形成正常临床静止期心绞痛TIA间隙跛行-PAD心肌梗死脑卒中严重下肢缺血心血管死亡年龄增长Atherothrombosis:thePathologicProcess慢性/缺血稳定性班块血栓渗入粥样斑块斑块溶合/裂缝/破裂动脉粥样硬化斑栓塞闭塞性急性事件血栓形成动脉血栓性疾病的主要临床表现TIA缺血性脑卒中心绞痛(稳定性，不稳定性)心肌梗死间隙性跛行严重缺血，静息性疼痛，紫绀,坏死缺血性突然死亡时间6小时缺血半暗带脑梗塞恶化的指标

不能干预的年龄入院时SSS评分头痛糖尿病和冠心病史脑梗塞恶化的指标

可以干预的动脉低血压高血压高热高血糖就医时间晚脑梗塞恶化的指标可能可以干预的CT早期皮层、皮层下低密度影MCA高密度影TCD：MCA不对称或无血流血浆或脑脊液谷胺酸升高中国人群脑血管病特点脑血管病远高于心血管,为5:1。欧美相反。在北京进行的研究发现，TIA病人中有31-78%的病人有血管狭窄性病变，大多为颅内血管的病变；香港的研究也发现，在中风病人中也有约40％的病人有血管狭窄的病变，也以颅内血管病变为主。中国人中有50％为大动脉栓塞性疾病。急性脑梗死治疗目的

恢复血流防止病灶扩大防止复发急性脑梗死的治疗可分为四个内容：中风的一般治疗中风的特殊治疗中风并发症的治疗中风早期康复治疗（一）中风的一般治疗1、急诊首诊需要解决下列问题*是否中风？*何种中风？*脑损害的部位在哪里？严重程度？*预后如何？神经功能评分？2、急诊处理与分流：立即了解呼吸、血压及心脏情况，作头颅CT或MRI（一）中风的一般治疗

3、血压控制

在中风首发24-48小时内、BP180-230/105-140mmHg以下不作处理（WHO及ESC，EUSI规定），我们定180/100mmHg为界线。降血压药物的应用要缓慢，当收缩压>220mmHg，舒张压>120mmHg时口服降压药开博通；当舒张压>140mmHg时应用硝酸甘油5mg（v），此后1-4mg/h（v）或硝普钠1-2mg（v）。

国内常用药物为：

nifedipine5-10mg；开博通25-75mg/日；洛丁新5-10mg/日,安博维150－300mg。推

荐1、急性期病人进中风单位观察2、保持生命体征平稳3、无内科指征或血压在180-220/105-140mmHg

以下，起病24小时内不降血压4、纠正血糖，控制体温升高5、维持水电平衡，不要积极脱水（二）中风的特殊治疗溶栓治疗1995年NIH应用rtpA0.9mg/kg脑梗塞3小时内溶栓治疗,改善预后,但至今欧洲没有证明该药有效.静脉用链激酶(1995,1996)均证明出血危险而被否定.溶栓治疗指征发病在3--6小时内年龄小于75岁头颅CT排除出血,最好PW1/CW1证实存在半暗区无出血倾向近半年内无手术、中风、心梗史溶栓治疗制剂：rtpA0.85--0.9mg/kgU.K150万u用法:10%剂量,静脉内推注,90%剂量静脉1小时滴入;另外一种用法为全剂量静滴/1小时；溶栓后，24小时内随访CT，无出血者加用普通肝素（半量）静滴10天。途径：静脉溶栓和动脉溶栓溶栓治疗现状1、脑梗塞发病3小时内可溶栓治疗

rtpA0.9mg/kg(I级证据)2、发病3小时内溶栓治疗，在选择性病例中预后良好(I级证据)3、发病时间不肯定或在清醒时发作，不推荐

rtpA溶栓治疗（II级）4、缺血性中风病人应用链激酶治疗是危险的，不是指征(I级证据)5、除rtpA外，其他静脉内溶栓剂不推荐（国内用的UK除外）6、发病6小时内动脉用pro-uk溶栓有效（I级）7、临床上可入选病人很少8、椎动脉闭塞可选择动脉内溶栓（IV级）溶栓治疗现状降纤治疗制剂：Ancrod

降纤酶东茭迪芙（巴曲酶）时间：发病3小时内给药有效（I级证据）国内均在发病后24-48小时应用，未见效果。抗凝治疗各种缺血性脑卒中均在颅内、外动脉及其各级分支的血管壁病变的基础上发生血栓形成栓塞微栓子急性缺血性脑卒中患者在发病期间有凝血功能紊乱，主要表现为血液的高凝状态。抗凝治疗可以阻止纤维蛋白继续生成，防止血栓进一步发展或复发。从起病后各个阶段的凝血状态来看，抗凝须在发病早期（48小时内）开始（低分子肝素），并至少持续4-6个月以上（口服抗凝剂）。理论依据:抗凝的主要作用抑制血栓的延伸，改善侧枝循环维持整体血液循环防止卒中的早期复发防止卒中并发症（DVT,PE)抗凝治疗的方法和药物静脉滴注或皮下注射肝素－APTT皮下注射低分子肝素（速碧林®）－无需监测口服华法令－INRTFPIrTAPrATSMutantXaTFPI凝血酶HirudinHirulogHirugenPPACKArgatrobanssDNAaptamersAntithrombinIIIHeparincofactorIIHeparansulfatesDermatansulfatesHeparins(LMWH)直接间接(-)(-)血小板RNH2蛋白C PCa蛋白S PSaVa,VIIIainactiveVa,VIIIa血栓调节蛋白内皮细胞VII(a)/TFVIIIaVIIIXIIIXIIIa纤维蛋白原可溶性纤维蛋白单体凝血酶原Va,Ca2+,PL(-)内源性途径外源性途径VIII IXaXaCa2+PLXCa2+X抗凝治疗VaV(-)JeanChoay1923-1993M.PetitouJ.C.Lormeau肝素研究领域的创始者—

赛诺菲-圣德拉堡:

肝素钙®:1963

成立

Choay研究所:1969

首先对肝素成分和片断研究

，开发出世界首创LMWH-速碧林®

:1985

最早合成与抗凝血酶III结合的戊糖:1983普通肝素(SH)抗凝治疗由肥大细胞合成，商品剂SH自猪肠粘膜或牛 肺中提纯MW4000-30000D(平均15000D)SH作为辅因子使ATIII中和凝血酶的能力增强 1000倍SH基本结构:二糖序列（多糖肽链组成的混合物）肝素抗凝治疗的缺陷分子量大，与细胞外基质、血浆蛋白和细胞表面受体结合和通过网状内皮系统来清除，剂量反应曲线为非线性，导致：低剂量皮下注射无效生物利用度差（24%）半衰期短（30~150min）抗凝效果无法预测需要APTT监测（APTT较正常对照组延长1.5~2.5倍）干扰血小板功能，导致血小板减少症容易被天然灭活剂PF4灭活导致骨质疏松疗效反跳，停药后缺血事件增加低分子量肝素普通肝素经各种解聚分组法制备的一种短链制剂MW4000-6000，含4-40个糖基LMWHs每条链都含戊糖序列，但因制备损伤，与ATIII亲和力减弱LMWHs链短，抑制FXa作用强，抑制FIIa作用弱，对APTT影响小LMWH(速碧林®)的研发从肝素到LMWHABC裂解酶化学过程分离天然的肝素(UHF)平均分子量:15000道尔顿解聚过程LMWH平均分子量:4500道尔顿速碧林的生产过程ATIII*ATIII*FXaATIII*ATIII*ThrombinFraxiparineMW>5,400FraxiparineMW<5,400ATIII+AATIII+B根据HPLC分析图做出的Fraxiparine(速碧林)和普通肝素的分子量分布图X=4,500±500X=15,000±6,000FRAXIPARINEUH2,0006,00010,00020,00030,000Molecularmass(dalton)速碧林与普通肝素分子量比较肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)作用机理速碧林®与UFH的比较生物利用度(%)速碧林和UFH皮下给药的生物利用度Harenberg

Thromb

Res1986Axa/AIIa

比值速碧林和UFH的抗i-Xa/抗-IIa活性各种LMWH制剂的对比分析不同LMWH的长链的组成(>7500D)速碧林®

分子量>7500D的成分最少(<20%)

020406080100速碧林依诺肝素dalteparinparnaparinardeparintinzaparincertoparinUFH>7500D道尔顿(%)低分子量代表抗-Xa和抗-IIa的比值较大，抗血栓的特异性更高>5400道尔顿的链可能会与蛋白质结合而丧失部分活性Fareedetal.

Semin

Thromb

Hemost1996;22(1):77-91抗-IIa/抗-Xa尽管抗-IIa/抗-Xa比值常被用来作为一个指标,但同一产品的不同制剂之间该值有很大差异。Dautzenbergetal1990研究表明每种经控制的制剂的产品的变异度:

速碧林®

5.7%

dalteparin 9.3%

依诺肝素 11.8%

速碧林的标准最高=质量最高.抗

血

栓

活

性速碧林®在兔子的静脉血栓形成模型中皮下注射后的抗血栓活性最高0102030405060708090速碧林依诺肝素dalteparintinzaparin对照Fareedetal.Haemostasis1988;18(S):3-15抑制血栓的%速碧林®的生物利用度速碧林®是皮下注射生物利用度最高的LMWH(灵长类模型约99%).

Harenberg

在人中的研究得到了相同的结果

(1986)020406080100速碧林依诺肝素dalteparintinzaparinUFH皮下注射给药(%)Fareedetal.Haemostasis1988;18(S):3-15

速碧林成分均匀，分子量分布相当接近: 对因子Xa具有高度特异性的作用与血浆蛋白和血小板的相互作用少抗Xa/抗IIa比值比UFH高3倍:是强效的抗血栓药物疗效好，出血危险性小与UFH相比，速碧林的半减期长，血中清除慢，生物利用度高

每日注射1次

临床疗效和生物学效果可以预测，重复性好

不需要监测节省费用速碧林®总结缺血性脑卒中的抗凝治疗研究进展安全性-症状性出血6%（溶栓10%，抗血小板1-2%）神经功能评分重者容易出血（NIHSS>15)

防止深静脉血栓*1/3卒中发展成DVT,肺栓塞是重要的死因预防早期卒中复发阻止神经功能障碍发展组织血栓扩展、改善微循环、维持侧枝循环Roden-JulligA,etal,JInternMedic.2001

降低死亡率和致残率FISS:每5例病人中减少1例死亡或生活依耐TOAST：亚型分层显示对大动脉狭窄中风有效辅助治疗之一：溶栓、介入、支架急性缺血性脑卒中的抗凝治疗*AdamsHPJ.Emergentuseofanticogulationfortreatmentofpatientswithischemicstroke.2002;33:856-861美国2002脑卒中治疗指南紧急的抗凝治疗可能使某些脑卒中亚型的病人获得更多益处如大动脉的粥样血栓形成具有血栓栓塞复发高危因素的脑卒中病人StrokeP1068-P1069Apr.2003现有关于脑卒中抗凝治疗临床试验回顾客观检验肝素疗效的随机试验应具有以下标准应有选择地研究不同卒中亚型的患者，分别选择影像学上显示由于心源性、动脉－动脉栓塞导致脑梗塞或严重颅内、外动脉狭窄的患者研究。应有确凿证据证明临床症状加重和/或发生新发梗塞患者不到总数的1/3。一些临床试验均未达到上述标准，而且相去甚远，因此结果不一。CaplanTOAST

theTrialofORG10172inAcuteStrokeTreatment随机双盲，安慰剂对照（1级）36个美国多中心参加，1281患者入组低分子类肝素ORG10172与安慰剂对照发病后24小时患者方法：首剂量后使用7天。根据Xa活性调节剂量终点事件：favorableoutcomeTOAST3个月结果：治疗组75.2%，对照组73.7%颅内出血：治疗组15例，对照组4例7天：59.2%：54.3%动脉粥样硬化组：68.1%：54.3%心源性栓塞组：67.8%：69.1%小血管病变：91.1%：90.5%TOAST亚组分析发现

低分子肝素可明显改善大动脉粥样硬化导致脑梗塞患者的预后尤其在严重颈内动脉闭塞的患者疗效更为显著

颅内多普勒检查可筛选出“颈内动脉闭塞”的患者抗凝治疗对该类病人更有效不预防情况下，发生DVT的危险性（内科）1)Cade.CritCareMed.1982;10:448-450.2)Belchetal.ScottMedJ.1981;26:115-7.3)Nicolaidesetal.InAngiol.1997;16:3-38.4)Andersonetal.AmHeartJ.1950;39;697-702.5)Dekkeretal.ThrombHaemost.1991;65:1348.6)Hirshetal.JAMA.1995;274;335-7.LMWH预防使用—ACCP治疗指南Grade1A内科

:合并VTE危险因素的内科病人（心梗、缺血性脑卒中、癌症长期卧床、心衰严重的肺脏疾病）普外科

:中危普外科手术病人（较小手术但合并易发因素；年龄在40-60的手术病人；或<40岁，无易发因素，但接受大手术的病人）-高危普外科手术病人（>60岁，或有高危因素的病人；经历大手术，年龄>40或合并易发因素）骨外科

:-髋关节置换术病人-膝关节置换术病人-骨科术后至少预防7-10天VTE预防的现代观念外伤：

-外伤病人有明确血栓易发因素，无禁忌症者LMWH预防使用—ACCP治疗指南Grade1B髋部骨折手术GeertsWH.etal.Chest.2001;119(suppl);132S-175S.抗凝减少卒中患者系统血栓并发症的发生DVT,PE

阿司匹林没有降低肺栓塞比例CAST, 0.1%-0.2%IST, 0.6%-0.8%

普通肝素可以降低DVT,PEIST,14天内PE0.5%-0.8%,p=0.02肝素5000单位，q8hX14d,PE对照20%（22/161），治疗组5%（7/144）DVT:同位素标记法观察：对照73%（117/161），治疗22%（21/144）抗凝减少卒中患者系统血栓并发症的发生低分子肝素或类肝素－TOAST

DVT出现率：治疗组0.3%，对照组1.6%，p<0.05PE出现率：治疗组0.3%对照组0.6%速碧林®

对内科病人明显获益内科病人发生致死性PE的危险性比普通人群高3倍（1）80%住院治疗DVT或PE的病人不是外科病人（1）使用肝素治疗与不治疗相比，内科病人发生下肢DVT的危险性下降56%（2）ACCP治疗指南的1A级建议认为：对于“其他内科疾病”，有VTE危险因素的病人可用小剂量UFH或LMWH预防（3）1）SandlerDA.AutopsyprovenPEinhospitalpatients:arewedetectingenoughDVT?JRSocMed1989:82:203-2052)MismettiPetal.PreventionofVTEininternalmedicinewithUFHorLMWH:ameta-analysis.ThromHaemost2000;83:14-193)TheReportoftheSixthAmericanCollegeofChestPhysicians(ACCP).ConsensusConferenceonAntithromboticTherapy,Chest2001,119:132s-175S速碧林®预防使内科危重病人DVT发生率降低45%Fraisseetal.AmJResp2000;161:1109-14前瞻性、多中心、随机安慰剂对照研究。223例需要机械通气的急性COPD病人随机分组接受治疗，主要疗效标准停止治疗后是静脉造影确诊的DVT发生率。Nadroparin和安慰剂组的平均疗程分别为11.9天和11.4天。两组的安全性无明显差别。研究机构：在覆盖二百万人口的四间香港医院 开展研究对象：20个月内从312例患者中筛选308例 患者(年龄<80岁，发病<48小时)研究方法：随机、安慰剂对照、双盲的观察速碧林治疗中风研究(FISS)新英格兰医学杂志，1995;333,1588-1593中风临床研究主要终点6个月死亡或“功能结果差”次要终点10天内死亡10天内出现并发症(包括梗塞灶出血变化)3个月内死亡或“功能结果差” 用药方法观察目的速碧林0.4ml(4100AXaIU)bid.sc.×10天

0.4ml(4100AXaIU)qd.sc.×10天安慰剂皮下注射，持续10天速碧林治疗中风研究(FISS)新英格兰医学杂志，1995;333,1588-1593中风临床研究速碧林治疗中风研究(FISS)100%80%60%40%20%0%大剂量 小剂量 安慰剂患者百分比生活自理生活不能自理(功能差)死亡新英格兰医学杂志，1995;333,1588-1593每个治疗组患者治疗6个月的结果中风临床研究治疗急性缺血性中风患者，速碧林0.4ml，每天二次是安全和有效的。每5个病人中有1个病人可以避免死亡或生活依赖结论速碧林治疗中风研究(FISS)新英格兰医学杂志，1995;333,1588-1593中风临床研究低分子肝素（速碧林）治疗急性缺血性中风的疗效上海医科大学华山医院神经科上海200040病例选择入组标准：年龄<80岁发病在6小时后，48小时内头颅CT证实没有脑出血血压<200/110mmHg无出血性疾病，出凝血正常近三个月内无手术史无全身其他严重并/伴发疾病排除标准：年龄80岁以上发病48小时以后头颅CT证实为脑内出血者血压>200/110mmHg出凝血异常，活动性消化道溃疡近期作过手术，不满三个月伴发全身其他疾病，一般状况很差对照组： 低分子右旋糖酐 500ml/日10天治疗组：低分子右旋糖酐 500ml/日速碧林（法国Sanofi公司）4100m皮下，2次/日10天给药方法：中国中风神经功能缺失评分(CSS)日常生活能力评分(ADL)

观察时间点：第10、21天及3个月观察指标：结果(一)、背景资料 治疗组对照组(443例)(413例)性别(男/女) 201/13209/133年龄 67.2±11.569.7±8.1既往评分 8.20±2.667.92±2.82伴发病评分 7.11±4.417.55±4.71CSS 17.14±9.6216.62±10.39ADL 35.79±26.6839.52±28.73(二)、治疗效果1.CSS变化(P-A之差分值) 10天 21天治疗组(443例) 3.90±5.666.92±6.33对照组(413例) 3.09±6.055.73±6.85P <0.01 <0.052.ADL(P-A差值)改变 21天 3个月治疗组 19.78±20.01 38.73±29.46 (443例) (114例)对照组 14.75±18.04 34.24±30.58

(413例) (99例)P =0.05 >0.05.总不良事件发生比例为：治疗组23例、26次(5.87%)；对照组7人次(1.69%)； 两者有明显区别。出血发生与入组时间关系 出血<24h

(317例) 16例(.04%) 25~48h

(126例) 7(5.552%)本组结果可见，脑梗塞后48小时内入组时未增加出血倾向。2.死亡情况 例数 平均死亡时间治疗组 6例(1.35%) 23.5±16.5天对照组 10例(2.42%) 19.3±30.8天死亡原因分析： 治疗组 对照组 肺部感染 1 2 心衰，肾衰 3 2中枢性 2 6 讨论急性脑梗塞的治疗，目前主要倾向： 1.溶栓治疗<6h、tPA<180分钟

UK<6小时

SK在试验中 问题：a.可选择病例少，约占总梗塞病人5~10%

b.出血和死亡率增加

c.tPA细胞毒性(三)不良事件与死亡数不良事件 病灶出血 消化道 血尿大便 淤斑 其他 出血 匿血 治疗组(26) 2 3 2 8 6 对照组(7) 0 2 3 1 11.不良事件2.抗凝治疗：亚洲人群的临床经验：Kay(1995) 24小时内皮下注射，降低病死率和致残率。Rakinscale改善吴笃初(1998) 31对临床观察，48小时内皮下 注射速碧林4100m每日2次治疗后30天，

CSS显著改善(P<0.01) anti-xa因子为0.32±0.17。本组(443例) 48小时内皮下注射，10天和21天CSS有显著改善，但ADL未见明显改善