正确认识干扰素带来的HBeAg转换

正确认识干扰素带来的HBeAg转换干扰素具有免疫调节和病毒抑制双重作用机制AlphainterferonistheonlylicenseddrugforhepatitisBwithimmunomodulatoryaswellasviralinhibitoryproperties.

α是目前唯一被批准的同时具有免疫调节HEPATOLOGY,Vol.49,No.5,Suppl.,2009AdaptedfromLaiCL,etal.JMedVirol.

2000;61:367-373.HBV病毒体部分dsDNA亚病毒颗粒肝细胞mRNA细胞质细胞核前核心蛋白/核心蛋白HBeAg内质网HBcAgHBsAgcccDNA负链DNA包裹了前基因组的mRNADNA聚合酶聚合酶IFN细胞受体抗病毒蛋白(2,5-OAS等)2,5-OAS=2,5-寡腺苷酸合成酶IFN/PEG-IFN的抗病毒作用－主要作用于RNA水平

可减少HBeAg、HBsAg和HBVDNA的产生IFN/PEG-IFN抗病毒作用免疫调节作用T辅助细胞天然杀伤细胞细胞毒性Tcell病毒负荷降低破坏感染细胞通过活化基因诱发抗病毒状态，

预防其他细胞的感染IFN/PEG-IFN具有免疫调节作用，可引起HBeAg转换和HBsAg清除B细胞APC（抗原递呈细胞）HBeAg血清转换~4*肝硬化

HCCHBeAg(+)

肝炎HBV-DNA>2x106-7IU/ml5%2~15*~3*HBsAg清除

~1.2*非活动性携带者

90~95%<0.1*~5%持续性HBeAg(+)HBV-DNA>2x104-5IU/ml缓解~1.5*HBeAg()

肝炎HBV-DNA>2x103-4IU/mlLiaw&ChuLancet2009*:%/年~10%~6*HBeAg血清转换带来持久的疾病缓解2009EASL指南推荐治疗终点HBeAg(+)CHB患者HBsAg血清清除(“理想的终点”)HBeAg血清转换(“满意的终点”)HBVDNA检测不到HBeAg(-)CHB患者HBsAg血清清除(“理想的终点”)HBVDNA检测不到2009EASLguideline不同作用机制的药物

取得的HBeAg血清转换率有何不同？HBeAg消失HBVDNA消失Anti-HBe+HBsAg消失Anti-HBs+IFN-为基础的治疗时间干扰素为基础的治疗的效果HBVDNA消失Anti-HBe+HBsAg消失Anti-HBs+核苷类似物核苷类似物治疗的效果时间HBeAg消失12%18%21%051015202535ETV4LdT2LVD4ADV522%整理目前可得到的数据：

非来源于头对头研究NA均为治疗一年，未停药数据21%TDF3LauGKK,etal.NEJM2005;2.LaiCL,etal.Hepatol2005;42(S1):77;

3.

HeathcoteJ,etal.JAASLD2007；4.ChangTT,etal.NEJM2006；5.

MarcellinP,etal.NEJM2003；6。Liaw&ChuLancet2009

32%PEG-IFN

2a1派罗欣停药后半年HBeAg血清转换率达到32％患者HBeAg转换率(%)自然发生2－15％020304050派罗欣与替比夫定获得的HBeAg血清转换率10替比夫定治疗52周22.532派罗欣治疗48周停药后24周Laietal,NEJM,2007；

Liawetal,Gastroenterology,2009；Lauetal,NEJM,2005；Lauetal，2006EASL6042派罗欣治疗48周停药后12个月29.6替比夫定治疗104周整理目前可得到的数据：

非来源于头对头研究患者HBeAg转换率(%)比较聚乙二醇干扰素alfa-2a和恩替卡韦治疗轻度ALT升高的HBeAg阳性乙肝的研究ChenX-F,ChenX-P,*HuangJ,ChenW-L,ChenRGuangdongGeneralHospital,GuangdongAcademyofMedicalScience,Guangzhou,510080,ChinaPresentedatthe44thAnnualMeetingoftheEuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver(EASL),22–26April2009,Copenhagen,Denmark012243648治疗周恩替卡韦0.5mg/天(N=50)聚乙二醇干扰素alfa-2a(180µg/周)(N=50)开放、随机研究

(N=100)聚乙二醇干扰素VS恩替卡韦治疗中国CHB患者*

48周时血清HBeAg和HBsAg转换率*ALT<2ULN,肝活检证实肝脏炎症Chenetal,2009EASLposter患者HBeAg转换率(%)P=0.00741.212.1454035302520151050患者(%)聚乙二醇干扰素-2a(N=34)恩替卡韦(N=33)HBsAg清除HBsAg血清转换P<0.0510260121086420派罗欣(N=50)恩替卡韦(N=50)不同作用机制的药物

取得HBeAg血清转换后的持久性如何？治疗后6个月HBeAg血清转换*

n=69派罗欣治疗获得持久的HBeAg转换率治疗后12个月持续HBeAg血清转换否59/69

(86%)是*HBeAg消失及出现抗-HBeAb10/69(14%)1.Lauetal.NEnglJMed2005;2.Lauetal.EASL2006治疗后6个月未发生

HBeAg血清转换*n=103否89/103(86%)14/103**(14%)是治疗后6-12个月出现HBeAg血清学转换派罗欣停药后可出现延迟应答*HBeAg消失及出现抗-HBeAb1.Lauetal.NEnglJMed2005;2.Lauetal.EASL2006HBeAg复发在使用核苷类似物时更常见累计HBeAg复发率（％）0 26 52 78 104 130156102030405060708090100治疗结束的周数拉米夫定IFNAdaptedfromvanNunenetal.Gut2003HBeAg血清转换达到HBeAg血清转化患者治疗结束后的累计复发率NA诱导HBeAg血清转换后肝炎的复发亚洲国家的研究1,2

已经显示，LVD诱导发生HBeAg血清转换后复发率显著高于西方国家31.YoonSK,etal.Intervirology2005;48:341–349.2.LeeCM,etal.JHepatol2002;37:669–674.

3.AlexanderG,etal.BMCGastroenterol2005;5:29.研究复发率韩国;YoonSK,etal.52.0%(1年)55.7%(2年)台湾;LeeCM,etal.45.4%(48周)56.3%(72周)印度;AlexanderG,etal.35.0%(6个月)超过50%血清转换的患者复发提示患者可能需要长期治疗1,2NA诱发的HBeAg血清转换比自发性转换者

更易复发

随访39个月

(N=298)NA-诱导血清转换

n=116自发性血清转换

n=182PALT复常(月)14.1%22.5%0.037096个月时*HBeAg(-)再激活率44.0%25%0.046048个月时*HBeAg逆转24.1%11.3%<0.0094LimSG,etal.HepatolInt2008;2:A217–A218(AbstractPE1049),andposterpresentationatAPASL2008.核苷类似物诱发的血清转换结果差于自发性血清转换者

较高及较快的HBeAg(-)再激活率随时间血清转换的持久性更差不同作用机制的药物取得HBeAg血清

转换后的HBsAg清除情况如何？IFN治疗后HBsAg清除率–短期随访IFN治疗后平均随访时间18个月1HBeAg阴性CHB18个月2HBeAg阳性CHB无应答者HBsAg消失率0%3%应答者*HBsAg消失率0%24%1.Brunettoetal.Hepatology1989;2.Saraccoetal.Hepatology19891.应答:ALT正常，HBVDNA检测不到(分子杂交)2.应答:IFN治疗结束后12个月内HBeAg消失(P=0.01)IFN治疗后HBsAg清除情况–长期随访IFN治疗后平均随访时间4.5年1HBeAg阴性CHB8.8年2HBeAg阳性CHB无应答者HBsAg清除率0%9%应答者*HBsAg清除率15%52%1.Lamperticoetal.Hepatology2003;2.vanZonneveldetal.Hepatology2004IFN治疗后HBsAg清除率随时间升高(P=0.01)应答定义:1=ALT正常和HBVDNA检测不到(PCR)2=应答:IFN治疗结束后12个月内HBeAg清除干扰素治疗后的HBeAg转换可引起

HBsAg的清除与转换SVR：干扰素治疗结束后48周时HBeAg转换及HBVDNA不可检测R.Moucarietal.JournalofHepatology50(2009)1084–1092IFN治疗后发生应答的患者HBsAg清除情况

初始研究&长期研究研究者(年份)HBeAg状态干扰素类型剂量治疗持续时间初始HBsAg清除率治疗结束后随访年数

(范围)发生SVR的患者最后一次随访时的HBsAg清除率Niederau(1996)阳性标准2-10MUtiw4~6个月未获得平均4.2±1.7(1-7.5)10%Lau(1997)阳性标准5MU/day1-5MU/day10MUtiw16周22%平均6.9(3.5-10)71%Yuen(2001)阳性标准2.5-10MU/m2tiw12~24周2.4%中位值8.9(0.3-15.9)3.4%Lampertico(2003)阴性标准6MUtiw24个月0%中位值4.515%VanZonneveld(2004)阳性标准中位值30MUweekly中位值16周(1－92)25%,估计值中位值8.8(0.3-24)52%Marcellin(2004)(2008)阴性Peg180µgweekly48周3%411%Janssen(2005)8,Buster(2008)22阳性Peg100ugweekly×32周50ugweekly×20周52周7%平均3(1.6-5)30%tiw,每周3次;MU,百万单位;SVR,持续病毒学应答;Peg,聚乙二醇干扰素HEPATOLOGY2009;49:S103-S11132%19%患者比例(%)派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定27%9%11%HBeAg血清转换*HBeAg血清转换*＋HBsAg血清转换8/878/7487/271