免疫毒理学-本科

免疫毒理学1免疫系统在机体中的作用 免疫防御（抗感染） 免疫监视（抗肿瘤） 免疫自稳2免疫系统的组成： 器官和组织

中枢 外周 第三级淋巴组织 细胞 因子34LymphocyteMaturation5免疫毒理学是主要研究外源化学物和物理因素与免疫系统有害的交互作用

可能的有害作用源于： 直接或间接作用于免疫系统 免疫系统产生免疫应答 改变机体抗原6研究免疫毒性的必要性（1）免疫系统的发育在机体发育程序表中较为偏后（胸腺发育持续到青春期），每日大约1％的白细胞更新；（2）对于病原体的攻击（包括免疫监视）需要对于免疫应答过程中的激活、沉默以及调节的平衡进行精细的调控。（3）目前的临床数据也证明免疫毒性与发病率甚至死亡率密切相关，这就使得毒理学家要更多的考虑免疫毒性的重要性。

7机体免疫系统损伤的结局免疫抑制：可能会导致反复的，严重的或者长期迁延的感染，也可能发展形成肿瘤。免疫亢进：过敏反应和自身免疫反应，化学物诱导的最常见的两种过敏类型是接触性超敏反应和呼吸道超敏反应，职业与环境暴露8研究内容： 免疫毒性评价方法学研究：建立 和改进免疫毒性检测与评价方法 免疫毒性及其机理研究（免疫抑 制、超敏反应和自身免疫反应） 免疫毒性的危险性评价（模型、 终点）9外源化学物对免疫系统作用的特点：硝酸稀土：2mg/kg抑制PFC其它毒性效应（肝脏、肾脏、遗传毒性等）NOAEL为20，200mg/kg10TCDD的免疫毒性CTL的发育和活性PHA-、ConA-诱导的增殖反应、DHR和移植物抗宿主的反应下降TCDD诱导胸腺上皮终末分化，其结果导致胸腺退化TCDD显著降低胸腺中未成熟T细胞（CD4+/CD8+）的数量11TCDD的免疫毒性PFC应答对TCDD的毒性效应非常敏感采用分离/重建或体外暴露的技术研究表明TCDD主要的免疫靶细胞是B细胞TCDD选择性地对未成熟的B细胞影响较对成熟B细胞的影响大TCDD抑制人B细胞分泌IgM12TCDD的免疫毒性TCDD在低于诱导胸腺萎缩的浓度下可引起粒细胞-巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）发育的改变TCDD暴露显示宿主对几类细菌、病毒和肿瘤模型的易感性增加。13外源化学物对免疫系统作用的特点：1415外源化学物对免疫系统作用的特点：反应的灵敏性反应的复杂性反应的选择性反应的双向性16化学物对免疫系统的影响：

免疫抑制

超敏反应

自身免疫反应17

免疫抑制作用的靶部位： 细胞免疫 体液免疫 非特异性免疫

宿主抵抗力18具有免疫抑制作用的外源化学物：

多卤代芳烃：PCB、PBB、TCDD

多环芳烃：DMBA、B（a）P、

农药：DDT、PCP、敌百虫、甲基对硫 磷

金属：铅、镉、砷、汞

气体污染物：NO2、SO2、臭氧、CO

工业污染物：氯乙烯、苯、石棉

治疗药物：CP、5-FU、19外源化学物免疫抑制的机制：直接作用间接作用20直接作用：

细胞毒作用 影响淋巴细胞的成熟、发育 影响淋巴细胞增殖和分化 干扰抗原提呈 干扰淋巴细胞的功能

21死亡 坏死 凋亡（不同的途径）22代谢活化其它器官损伤的继发效应（C反应蛋白）对神经内分泌的影响（激素）对营养和代谢的影响23超敏反应类型： 一型 二型 三型 四型242526272829外源化学物引起超敏反应的类型和特点反应类型参与细胞或分子反应机制临床表现I型（速发型）IgE、肥大细胞、嗜碱性粒细胞致敏细胞释放血管活性物质等，使毛细血管扩张、通透性改变，导致腺体分泌增加、平滑肌收缩哮喘、鼻炎、特应性皮炎、胃肠变态反应、荨麻疹、过敏性休克等II型（细胞毒型）IgG或IgM、补体、MΦ、K细胞IgG或IgM与靶细胞结合，活化补体，MΦ吞噬、K细胞ADCC杀伤作用溶血性贫血、粒细胞减少、血小板减少性紫癜、输血反应等III型（免疫复合物型）IgG、IgM或IgA、补体、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞抗原抗体复合物在组织中沉积引起细胞浸润、释放水解酶等慢性肾小球肾炎等自身免疫性疾病、超敏性肺炎等IV性（迟发型）TD亚群细胞致敏TD释放淋巴因子吸引MΦ并发挥作用接触性皮炎、湿疹、移植排斥反应等30 常见的致敏因子来源种类药物青霉素类、磺胺类、新霉素、哌嗪、螺旋霉素、盐酸安普罗胺、抗生素粉尘、抗组胺药、奎尼丁、麻醉药、血浆代用品食品蓖麻子、生咖啡豆、木瓜蛋白酶、胰腺提取物、谷物和面粉、食品添加剂、真菌化妆品美容护肤品、香水、染发剂、脱毛剂、指甲油、除臭剂工业化学物乙（撑）二胺、邻苯二甲酸酐、偏苯三酸酐、二异氰酸酯类（TMI、HDI、MDI、TDI）、金属盐类、有机磷、染料（次苯基二胺等）、重金属（镍、汞、铬酸盐等）、抗氧化剂、增塑剂、鞣革制剂（甲醛等）植物毒常青藤、橡树、漆树、豚草、花粉等混合物有机体棉尘、木尘、动物产品31

自身免疫： 定义 由于自身识别障碍，免疫球蛋白及T细胞受体与自身抗原发生反应，导致组织损伤。32诱导体内自身抗原刺激机体免疫活性细胞产生自身抗体，免疫复合物沉积激活补体，组织损伤33 明确与自身免疫有关的化学物提出有抗原性的化学物临床表现抗原文献药类甲基多巴肼异烟肼普鲁卡因胺氟烷非药类化学物氯乙烯汞硅溶血性贫血SLE样综合征SLE样综合征SLE样综合征自身免疫性肝炎硬皮病样综合征肾小球肾炎硬皮病Rh抗原髓过氧化物酶髓过氧化物酶DNA肝微粒体蛋白在肝脏合成的异常蛋白肾小球基底膜蛋白很可能起佐剂作用MurphyandKelton.(1991)Cambridgeetal.(1994)Jiangetal.(1994)Totoritisetal.(1988)Kennaetal.(1987)Wardetal.(1976)Pelletieretal.(1994)PernisandParonetto.(1962)34免疫毒理学试验方法35免疫抑制超敏反应和自身免疫36免疫病理免疫功能评价体液免疫（PFC,血清溶血素） 细胞免疫（DTH，淋巴细胞增殖） 非特异性免疫（巨噬细胞吞噬， NK细胞活性） 宿主抵抗力37超敏反应： 主动全身过敏反应试验(ASA) 被动皮肤过敏试验(PCA) 迟发性皮肤超敏反应 呼吸道超敏反应检测腘窝淋巴结试验（自身免疫）38其它检测方法细胞因子检测转基因动物模型39免疫毒性检测方案40对免疫毒理学试验分级的方法（NTP）试验水平程序一级血液学体重，器官重（脾脏、胸腺、肾脏、肝脏）脾脏细胞学、骨髓细胞学和CFU免疫病理PFC试验增殖应答（T,B）NK试验二级表面标志分析（细胞记数）二次（IgG）PFC试验CTL试验DHR试验巨噬细胞功能宿主抵抗力研究41TheICHS8immunotoxicityguidance常规毒理学研究的发现线索（血液学，球蛋白/白蛋白，免疫器官剖检，病理）药理学特性应用人群与已知免疫调节剂的结构相似性药物处置，临床信息等42FDA/CDER