孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南 0305

孕激素维持妊娠与黄体支持

临床实践指南解读孕激素在自然妊娠中起重要作用1.HanKH,etal.JournalofCancerPrevention,2013,18(2):113-122.2.TulchinskyD,etal.AmericanJournalofObstetrics&Gynecology,1972,112(8):1095-1100.3.BloisSM,etal.TheJournalofImmunology,2004,172(10):5893-5899.4.KingRJB,etal.Fertilityandsterility,1986,46(6):1062-1066.5.Abdel-RazikM,etal.JReprodInfertil2014;15(3):142–1466.YasudaK,etal.LifeSciences,2018;207(8):508-515

7.SimonciniT,et

al.FertilSteril.2006Oct;86(4Suppl):1235-42.自然妊娠过程中，会大量生成孕激素，尤其在妊娠晚期1、2。与未妊娠状态相比，妊娠状态女性孕激素分泌增加10倍，且多胎妊娠期间孕激素水平高于单胎妊娠1。内源性孕激素是维持妊娠和保持子宫静止状态的关键激素1。孕激素可以介导妊娠期的母-胎免疫调节3、促进子宫内膜转化4而发挥妊娠保护作用。孕激素介导PIBF免疫保护机制3降低子宫动脉血流阻力5、7提高子宫内膜容受性4抑制子宫平滑肌收缩6妊娠时间（周）雌激素水平孕酮及17α-OHP水平雌二醇雌酮雌三醇孕酮17α-OHP妊娠早期妊娠中期妊娠晚期妊娠期间激素水平变化黄体功能不足影响妊娠结局，临床可选用孕激素治疗先兆流产不孕早产复发性流产黄体功能不足孕激素是目前临床用于黄体支持治疗的主要药物：黄体功能不足会导致正常妊娠难以维持。辅助生殖技术（ART）助孕后、先兆流产、复发性流产、先兆早产常涉及黄体支持治疗。但目前临床对于孕激素的选择及使用策略尚缺乏一致性。基于以上情况,中国医师协会生殖医学专业委员会组织专家组成了本指南工作组，针对ART黄体支持、先兆流产、复发性流产以及早产几个孕激素应用方面，制订了“孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南”,以期为临床实践提供参考。中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.指南工作组成员介绍曹云霞陈耀龙金丽梁晓燕刘欣燕王树玉乔杰刘平卢美松孙贇李蓉王晓红杨冬梓安徽医科大学第一附属医院兰州大学循证医学中心复旦大学附属妇产科医院北京大学第三医院中山大学附属第六医院北京大学第三医院北京协和医院哈尔滨医科大学附属第一医院北京大学第三医院上海交通大学医学院附属仁济医院首都医科大学北京妇产医院空军军医大学唐都医院中山大学孙逸仙纪念医院*以上排名按拼音首字母顺序杨慧霞北京大学第一医院杨菁武汉大学人民医院杨蕊北京大学第三医院赵扬玉北京大学第三医院中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.方法学介绍：GRADE指南制定过程1.左图SchünemannHJ,LerdaD,DimitrovaN,etal.MethodsforDevelopmentoftheEuropeanCommissionInitiativeonBreastCancerGuidelines:RecommendationsintheEraofGuidelineTransparency[J].Annalsofinternalmedicine,2019,171(4):273-280.2.陈耀龙,杨克虎,姚亮,etal.GRADE系统方法学进展[J].中国循证儿科杂志,2013,8(1):64-65GRADE系统是循证医学的最新进展，是当前证据质量和推荐强度分级的国际标准之一：目前，包括WHO和Cochrane在内的60多个国际组织、学会、部门等已采纳GRADE标准2。利用GRADE系统，可以清楚地呈现纳入证据的质量并给出对应推荐意见分级，指南方法学质量更高，且有利于指南的传播和应用2。GRADE证据质量分级与推荐强度分级项目内容证据质量高（A）非常确信真实疗效接近估计疗效中（B）对估计疗效信心一般，真实疗效可能接近估计疗效，但亦有可能差别很大低（C）对估计疗效的信心有限，真实疗效可能与估计疗效有很大差别极低（D）对疗效的估计几乎无信心，真实疗效与估计疗效可能有很大差别推荐强度强（1）干预措施利大于弊或弊大于利弱（2）利弊不确定或利弊相当目录/contents01020304黄体支持先兆流产复发性流产早产ART技术已在我国有了相对广泛的应用1.ZhouZ,ZhengD,WuH,etal.EpidemiologyofinfertilityinChina:apopulation‐basedstudy[J].BJOG:AnInternationalJournalofObstetrics&Gynaecology,2018,125(4):432-441.2.BaiF,WangDY,FanYJ,etal.Assistedreproductivetechnologyserviceavailability,efficacyandsafetyinmainlandChina:2016[J].HumanReproduction,2020(2):2.一项基于中国8省/市的横断面研究显示，中国女性整体不孕患病率为15.5%，其中55.2%会寻求医学帮助1。近年来，我国大陆的ART服务的可用性显著提升。一项全国性横断面调查2显示，2016年，中国大陆共有451家获得许可的ART机构（包括人工授精机构）：对其中445家机构提交的服务数据进行分析统计，结果显示，323个体外受精（IVF）机构总共提供了906840个IVF治疗周期，包括常规IVF周期、胞浆内单精子注射（ICSI）周期，冷冻胚胎移植（FET）周期和植入前遗传学诊断（PGD）治疗周期等。黄体支持是辅助生殖技术的重要环节1.GorguiJ,AnickBérard.MedicallyAssistedReproductionandtheRiskofAdversePerinatalOutcomes[M]//Infertility,AssistedReproductiveTechnologiesandHormoneAssays[WorkingTitle].2018.2.金帆,乐芳.ART小鼠生长改变与lgf2/H19的基因表观遗传学异常有关[C]//中国遗传学会第九次全国会员代表大会暨学术研讨会论文摘要汇编(2009-2013).0.3.LindenMVD,BuckinghamK,FarquharC,etal.Lutealphasesupportforassistedreproductioncycles.[J].CochraneDatabaseofSystematicReviews,2015(7):CD009154.4.图片：RaccaA,DrakopoulosP,NevesAR,etal.CurrentTherapeuticOptionsforControlledOvarianStimulationinAssistedReproductiveTechnology[J].Drugs,2020:1-22.辅助生殖主要涉及卵母细胞和/或精子的处理技术；以及从胚胎至妊娠发生的相关技术（IVF，ICSI，IUI，IVM、AIH技术等）1以IVF-ET为代表的ART技术是当前不孕症治疗最有效的方法之一2辅助生殖技术助孕患者中LPD的发生率高，使用黄体酮类、hCG、雌激素及GnRH激动剂（GnRH-a）等进行黄体支持已经成为辅助生殖技术助孕中重要的治疗手段3。预处理卵巢刺激扳机黄体支持OPU：取卵ET：胚胎移植黄体功能不足的原因及存在的风险1.LindenMVD,BuckinghamK,FarquharC,etal.Lutealphasesupportforassistedreproductioncycles.[J].CochraneDatabaseofSystematicReviews,2015(7):CD009154.2.Vlatka,Tomic,Miro,等.TheroleoflutealsupportduringIVF:aqualitativesystematicreview.[J].GynecologicalEndocrinologytheOfficialJournaloftheInternationalSocietyofGynecologicalEndocrinology,2019.3.中华医学会生殖医学分会《黄体支持与孕激素补充共识》20154.中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.黄体功能不足（LutealPhaseDefect，LPD）指排卵后黄体发育不良,分泌孕酮不足或黄体过早退化,致使子宫内膜分泌反应不足，与不孕及流产的发生密切相关4。黄体功能不足会导致体内孕激素水平不足，引发妊娠率下降、早期出血更频繁1,2。在多种原因的作用下，接受ART的患者易发生黄体功能不足，故而有必要在黄体早期进行黄体支持以改善妊娠结局3。ART患者发生黄体功能不足的主要原因3ART超促排卵的应用（GnRH-a）黄体早期E2和P异常升高大剂量外源性hCG诱发排卵取卵时颗粒细胞丢失黄体功能不足在ART早期进行黄体支持治疗，可以改善妊娠结局1.DavidM,Haas,TaylorJ,等.Progestogenforpreventingmiscarriageinwomenwithrecurrentmiscarriageofunclearetiology.[J].TheCochranedatabaseofsystematicreviews,2018.2.

LindenMVD,BuckinghamK,FarquharC,etal.Lutealphasesupportforassistedreproductioncycles.[J].CochraneDatabaseofSystematicReviews,2015(7):CD009154.推荐意见1：在ART黄体早期需要进行黄体支持治疗，可以改善妊娠结局，孕激素是有效的黄体支持药物。（1B）Cochrane2015年Meta分析提示，与安慰剂/无治疗相比，使用孕激素在黄体早期进行黄体支持可以提高持续妊娠率和活产率，改善妊娠结局（5RCT，OR=1.77,95%CI1.09-2.86，642例）

鲜胚移植行黄体支持：补充孕激素的最佳时间1.P16-1

BAMA,CKJW,AGEM,etal.Evaluationofprogestogensupplementationforlutealphasesupportinfreshinvitrofertilizationcycles[J].FertilityandSterility,2019,112(3):491-502.e32.中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持指南2019年，AmalMohammed,M.Sc.等对82项研究（包括26726名患者）进行了Meta分析，结果显示2：在取卵前补充孕激素，临床妊娠率较未经治疗的患者无显著提高（P＞0.05）在取卵当日、ET时或ET后补充孕激素可以提高临床妊娠率，取卵和ET之间是孕激素治疗最佳的时机（OR=4.76，P＜0.001）。取卵后，第1天开始补充孕激素对提高临床妊娠率最有利（OR=1.25，P＜0.05），若延迟3天及以上补充孕激素则效果欠佳，临床妊娠率明显下降（OR=0.66，P＜0.01）。推荐意见2：在鲜胚移植黄体支持中，补充孕激素最佳的开始时间在取卵后当日至取卵后3日内。（1B）1阴道给药vs口服给药肌内注射vs口服给药肌内注射vs阴道给药鲜胚移植行黄体支持：

孕激素通过不同途径给药，临床妊娠率无显著差异本指南工作组针对不同给药途径孕激素用于鲜胚移植黄体支持患者的有效性进行Meta分析，纳入共28篇RCT研究，结局指标选取活产率、持续妊娠率、临床妊娠率、流产率：结果显示孕激素通过不同途径给药，临床妊娠率无显著差异RR=1.11，95%CI0.94-1.30，P＞0.05

RR=1.55，95%CI0.79-3.07，P＞0.05

RR=0.94，95%CI0.86-1.03，P＞0.05

中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.阴道给药vs口服给药肌内注射vs阴道给药鲜胚移植行黄体支持：

孕激素通过不同途径给药，活产率/持续妊娠率无显著差异本指南工作组针对不同给药途径孕激素用于鲜胚移植黄体支持患者的有效性进行Meta分析，纳入共28篇RCT研究，结局指标选取活产率、持续妊娠率、临床妊娠率、流产率：结果显示孕激素通过不同途径给药，活产率/持续妊娠率无显著差异RR=1.20，95%CI0.96-1.51，P＞0.05

RR=0.95，

95%CI0.82-1.10，P＞0.05

中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.鲜胚移植行黄体支持：孕激素通过不同途径给药，流产率无显著差异本指南工作组针对不同给药途径孕激素用于鲜胚移植黄体支持患者的有效性进行Meta分析，纳入共28篇RCT研究，结局指标选取活产率、持续妊娠率、临床妊娠率、流产率：结果显示孕激素通过不同途径给药，流产率无显著差异RR=0.88，95%CI0.68-1.15，P＞0.05

RR=0.82，95%CI0.07-9.40，P＞0.05

RR=1.25，95%CI0.92-1.69，P＞0.05

肌内注射vs阴道给药肌内注射vs口服给药阴道给药vs口服给药中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.鲜胚黄体支持需根据患者实际情况，结合成本及患者偏好选择1.Georg,Griesinger,Christophe,等.OraldydrogesteroneversusintravaginalmicronizedprogesteronegelforlutealphasesupportinIVF:arandomizedclinicaltrial.[J].HumanReproduction,2018.2.BarbosaMWP,SilvaLR,NavarroPA,etal.Dydrogesteronevsprogesteroneforluteal‐phasesupport:systematicreviewandmeta‐analysisofrandomizedcontrolledtrials[J].UltrasoundinObstetrics&Gynecology,2016,48(2):161-170.3.Costcomparativeanalysisforlutealphasesupportinivfcomparingoraldydrogesteroneand8%micronizedvaginalprogesteronegel:Chinesesubgroupanalysisfromarandomizedstudy.[J].ASPIRE2019口服地屈孕酮具有良好的耐受性，并且安全性与MVP凝胶相似1。meta分析显示2，相较于阴道孕酮凝胶，患者对口服地屈孕酮给药的满意度更高药物经济学数据表明3，以每例活产为计，地屈孕酮的成本约为黄体酮阴道缓释凝胶的1/4推荐意见3：不同给药途径的孕激素在鲜胚黄体支持中的有效性差异不明显，建议根据患者实际情况，结合成本及患者偏好倾向性进行选择。（2B）冻胚自然周期移植行黄体支持：使用孕激素治疗具有效性1.Chung-HoonK,You-JeongL,Kyung-HeeL,etal.Theeffectoflutealphaseprogesteronesupplementationonnaturalfrozen-thawedembryotransfercycles[J].ObstetGynecol,2014,57(4):291-296.2.BjurestenK,LandgrenBM,HovattaO,etal.Lutealphaseprogesteroneincreaseslivebirthrateafterfrozenembryotransfer[J].Fertility&Sterility,2011,95(2):534-537.黄体支持组与对照组虽然在临床妊娠率和胚胎种植率上无显著差异，但黄体支持组流产率显著低于对照组且活产率显著高于对照组1P＜0.05P＜0.05一项回顾性研究针对228例NC-FET患者，黄体支持组145例患者使用孕激素进行黄体支持治疗，对照组83例未予黄体支持自然周期冻融胚胎移植周期有必要进行黄体支持:黄体支持组患者的活产率显著高于对照组2P＜0.05一项随机对照研究纳入435例患者，黄体支持组从自然周期的胚胎移植日起每天两次接受阴道孕激素，对照组未接受孕激素的支持推荐意见4：自然周期冻融胚胎移植使用孕激素行黄体支持治疗有效。（1B）冻胚移植行黄体支持可选用多种孕激素1.Casper,R.F.,Lutealphasesupportforfrozenembryotransfercycles:intramuscularorvaginalprogesterone?[J].FertilSteril,2014,101(3):627-628.2.Kaser,D.J.,E.S.Ginsburg,S.A.Missmer,etal.,Intramuscularprogesteroneversus8%Crinonevaginalgelforlutealphasesupportforday3cryopreservedembryotransfer[J].FertilSteril,2012,98(6):1464-1469.3.Shapiro,D.B.,J.A.Pappadakis,N.M.Ellsworth,etal.,Progesteronereplacementwithvaginalgelversusi.m.injection:cycleandpregnancyoutcomesinIVFpatientsreceivingvitrifiedblastocysts[J].HumReprod,2014,29(8):1706-1711.4.Glujovsky,D.,R.Pesce,G.Fiszbajn,etal.,Endometrialpreparationforwomenundergoingembryotransferwithfrozenembryosorembryosderivedfromdonoroocytes[J].CochraneDatabaseSystRev,2010(1):CD006359.5.Guo,W.,X.Chen,D.Ye,etal.,Effectsoforaldydrogesteroneonclinicaloutcomesoffrozen-thawedembryotransfercycles[J].NanFangYiKeDaXueXueBao,2013,33(6):861-865.推荐意见5：应用孕激素行替代周期冻融胚胎移植黄体支持，选择阴道用黄体酮、口服或肌内注射黄体酮、以及口服地屈孕酮均可。（2B）试验结果Casper等1一项模拟激素替代-冻融胚胎移植（HRT-FET）的研究应用肌内注射黄体酮可有效地抑制子宫平滑肌收缩，认为肌注黄体酮效果优于阴道制剂Kaser等2的回顾性研究肌注组临床妊娠率、活产率均显著高于阴道组（51.1%vs36.9%，P＜0.001；39.1%vs24.4%，P＜0.0001）Shapiro等3的研究以及，Cochrane系统评价4肌注、阴道制剂的差异不影响妊娠结局WangY等5比较HRT-FET周期中运用肌注黄体酮及口服地屈孕酮的妊娠结局的回顾性研究应用口服地屈孕酮进行黄体支持可达到与肌注黄体酮相同的临床结局不同种类孕激素用于冻胚替代周期移植黄体支持，不同研究得出结论有所差异：FavorsnolutealsupportFavorslutealsupportRR0.5124816OI/IUI患者术后进行孕激素黄体支持治疗可以明显改善患者黄体功能缺陷，改善妊娠结局1.ChiHB,XinLL,LiR,etal.[Studyoftheeffectsofthreelutealphasesupportingstrategiesonclinicaloutcomesofintrauterineinsemination].[J].ZhonghuaYiXueZaZhi,2016,96(23):1830.2.GreenKA,ZoltonJR,SchermerhornSMV,etal.Progesteronelutealsupportafterovulationinductionandintrauterineinsemination:anupdatedsystematicreviewandmeta-analysis[J].Fertility&Sterility,2017,107(4):924-933.一项探究经阴道孕激素对OI/IUI（促排卵/宫腔内人工授精）后黄体支持有效性的Meta分析结果显示，OI/IUI患者使用孕激素行黄体支持临床获益明显2：孕激素治疗组的临床妊娠率较高（RR=1.34，95%CI1.15–1.57）亚组分析结果表明，在接受尿促激素（HMG）促排卵患者中，孕激素治疗组患者的临床妊娠率更高、活产率更高，孕激素黄体支持治疗患者活产率优势持续表现在每一个OI-IUI周期LPD在自然周期人群中的发生率为3%-10%，而促排卵周期人群中其发生率更高为12%-20%1

推荐意见6：OI/IUI患者术后进行孕激素黄体支持治疗可以明显改善患者黄体功能缺陷，改善妊娠结局，尤其是合并使用HMG促排卵治疗患者，孕激素黄体支持治疗尤为必要。（1A）HMG亚组-孕激素组妊娠率更高HMG亚组-孕激素组活产率更高AuthorSamplesizeMeasure(CI)Weight%PvalueErdem2141.66(1.1;2.51)34.47%0.02Maher711.61(0.77;

3.35)11.29%0.2Peeraer3931.53(0.92;2.54)29.22%0.1Seckin1491.6(0.8;3.21)14.19%0.19Karadag1001.25(0.54;2.9)10.83%0.6Synthesis9271.56(1.21;2.02)100%<0.001AuthorSamplesizeMeasure(CI)Weight%PvalueErdem2141.98(1.23;3.19)42.46%0.01Maher713.06(0.92;10.2)6.71%0.07Peeraer3931.58(0.91;2.73)32.14%0.1Seckin1491.4(0.68;2.88)18.68%0.36Synthesis8271.77(1.3;2.42)100%<0.0010.5124RRFavorsnolutealsupportFavorslutealsupport孕激素用于黄体支持的用法用量推荐给药方式口服

阴道给药肌注产品地屈孕酮

微粒化黄体酮胶囊

黄体酮缓释凝胶

微粒化黄体酮胶囊

黄体酮给药剂量30mg/日200～300mg/日90mg/日

600mg/日20mg/日

使用方法每日口服每日分1～2次服用，单次剂量不超过200mg每日阴道给药每日分3次阴道给药，单次剂量不超过200mg每日肌注中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.指南专家组推荐各种孕激素用于ART黄体支持（包括：新鲜周期、冻胚自然周期、激素替代周期,OI/IUI）用法用量如下：孕激素用于黄体支持的开始时间推荐时机备注鲜胚移植取卵后当日至取卵后3d内1B自然周期/促排卵周期冻融胚胎移植排卵后3d内目前尚缺乏相关研究，专家组经讨论后建议激素替代-冻胚胚胎移植第3日胚胎在移植前3-5d；第5日胚胎在移植前5-7d专家组经讨论后建议自然周期/促排卵周期IUI排卵后3d内目前尚缺乏相关研究，专家组经讨论后建议2.先兆流产目录/contents01020304黄体支持先兆流产复发性流产早产先兆流产的定义和病因先兆流产是指停经后出现少量阴道流血和（或）下腹疼痛，宫口未开，胎膜未破，妊娠物尚未排出，子宫大小与停经周数相符者，若阴道出血量多，腹痛加剧可发展为难免流产2。1.MouriM,HallH,RuppTJ.ThreatenedAbortion.2020Sep10.In:StatPearls[Internet].TreasureIsland(FL):StatPearlsPublishing;2020Jan–.PMID:28613498.2.中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.50%发展为流产先兆流产发生的相关因素遗传因素（染色体异常、基因突变）内分泌因素免疫因素母体因素环境因素在妊娠早期及中期，约25%的孕妇会出现不同程度的阴道出血，其中约50%会发展为流产1

使用孕激素可显著降低先兆流产患者流产率中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.推荐意见7：推荐先兆流产患者使用孕激素，以降低流产率；（1B）本指南工作组针对不同类型孕激素用于先兆流产患者的有效性进行Meta分析，纳入共10篇RCT研究，结局治疗选取流产率、活产率、早产率、先天异常、新生儿低体重：对孕激素vs安慰剂/无治疗进行分析，结果显示孕激素对比安慰剂/无治疗明显降低先兆流产患者流产率（19.2%vs22.6%，RR=0.73，95%CI0.59-0.91，P＜0.05）口服孕激素可显著降低先兆流产患者流产率中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.进一步对不同类型口服孕激素进行亚组分析，结果显示：地屈孕酮对比安慰剂/无治疗可显著降低先兆流产患者流产率，提高活产率。亚组分析不同用药途径的孕激素，可能提示口服孕激素对于先兆流产的作用较阴道用孕激素更为明显：口服孕激素对比安慰剂/无治疗明显降低先兆流产患者流产率，提高活产率；而阴道孕激素对比安慰剂/无治疗，结果则显示在所有结局指标中都无明显差异。RR=0.57，95%CI0.40-0.79P＜0.05RR=1.19，95%CI1.06-1.35P＜0.05RR=0.58,95%CI0.42-0.80，P＜0.05RR=1.15，95%CI1.03-1.29，P＜0.05推荐意见7：因口服孕激素在降低流产率及提高活产率方面表现佳，优先推荐先兆流产患者口服孕激素。（1B）孕激素用于先兆流产治疗的停药时机Wang等研究口服孕激素用于先兆流产的Meta分析2显示：使用孕激素可降低患者流产风险（RR=0.64,95%CI0.48–0.85），其中，纳入分析的大部分研究中，孕激素治疗先兆流产起始时间为确诊先兆流产即刻，停药时间均为先兆流产临床症状、体征完全消失后的1-2周或流产不可避免纳入研究2干预持续时间Palagiano

2004至流产不可避免或用药60日之后Boza2016至流产不可避免Sondergaard

1985至流产不可避免Yassaee2014至流产不可避免或妊娠20周Omar2005至流产不可避免或妊娠20周El-Zibdeh

2009至流产不可避免Pandian2009至流产不可避免或妊娠20周Gerhard1987至流产不可避免1.WahabiHA,FayedAA,EsmaeilSA,etal.Progestogenfortreatingthreatenedmiscarriage[J].CochraneDatabaseofSystematicReviews,2018(8).2.Wang,X.X.,Q.Luo,andW.P.Bai,Efficacyofprogesteroneonthreatenedmiscarriage:Differenceindrugtypes[J].JObstetGynaecolRes,2019,45(4):794-802.DOI:10.1111/jog.13909.WahabiHA等的Cochrane综述1结果显示：孕激素在降低先兆流产患者流产率方面有积极作用(RR=0.64,95%CI0.47-0.87），其中纳入分析的研究中给药时长有所差异，部分为症状消失后1周纳入研究1干预持续时间Alimohamadi2013给药1周El-Zibdeh2009流血停止后1周Palagiano2004给药5天Turgal2017给药4周Yassaee2014流血停止后1周推荐意见8：确诊先兆流产用药直至临床症状消失，B超检查提示胚胎存活，继续使用1～2周后停药。（1B）孕激素用于先兆流产治疗的推荐剂量给药方式孕激素给药剂量给药周期注意事项口服地屈孕酮即刻40mg，后每8小时10mg至症状消失妊娠剧吐患者应谨慎使用口服黄体酮制剂每日200～300mg，分1次或2次服用，单次剂量不得超过200mg至症状消失肌内注射黄体酮每日10～20mg至症状消失使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的不良反应阴道微粒化黄体酮胶囊每日200～300mg，单次剂量不得超过200mg-阴道流血的患者应谨慎使用黄体酮阴道缓释凝胶每日90mg-中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.目录/contents3.复发性流产2.先兆流产01020304黄体支持先兆流产复发性流产早产复发性流产的定义和流行病学在妊娠28周之前≥2次的胎儿丢失称为复发性流产临床上自然流产的发生率为15-25%，发生2次或2次以上流产的患者约占生育期女性的5%，3次或3次以上者约占1%1。流产可能发生于妊娠时期的各个阶段，且再次流产的发生风险会随流产次数的增加而增加3。1.中华医学会妇产科学分会产科学组.复发性流产诊治的专家共识[J].中华妇产科杂志,2016,51(1):3-9.2.ZhouH,etalEurJObstetGynecolReprodBiol.2016Nov;206:57-63.JohnE.Buster.ClinicalGynecologicEndocrinologyandInfertility,7thEdition[J].84(5):1558.P1192无活产史流产次数有活产史复发性流产病因复发性流产的病因多样，有遗传相关因素、生殖道解剖异常、内分泌失调、感染性疾病因素、血栓前状态、自身免疫因素等。除此之外，临床上仍有至少40%以上的患者病因不明，也称原因不明复发性流产2。1.FordHB,SchustDJ.RecurrentPregnancyLoss:Etiology,Diagnosis,andTherapy[J].Reviewsinobstetricsandgynecology,2009,2(2):76-832.中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.遗传因素2%-5%不明原因RPL40%-50%解剖因素10%-15%自身免疫因素20%感染因素0.5-5%内分泌因素17-20%复发性流产病因1补充孕激素可能有益于降低不明原因复发性流产患者的流产发生风险本指南工作组针对不同类型孕激素用于不明原因复发性流产患者有效性进行Meta分析，纳入共10篇RCT研究，结局指标选取流产率、活产率、早产率、新生儿死亡率：对孕激素对比安慰剂/无治疗进行分析，结果显示孕激素对比安慰剂/无治疗在所有结局指标中均无明显差异。不同类型孕激素的亚组分析中，分别对比口服孕激素、阴道孕激素、肌注孕激素与安慰剂/无治疗，结果均与孕激素整体趋势相似，在所有结局指标中均无明显差异。中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.使用不同类型孕激素流产率比较RR=0.66，

95%CI0.39-1.13，P＞0.05RR=0.96，

95%CI0.79-1.17，P＞0.05RR=0.69，

95%CI0.41-1.14，P＞0.05RR=0.73，95%CI0.54-1.00，P＞0.05口服孕激素可显著降低不明原因复发性流产患者再次妊娠流产风险在对口服孕激素中的地屈孕酮对比安慰剂/无治疗亚组分析中，结果显示：地屈孕酮对比安慰剂/无治疗可以明显降低流产率、提高活产率中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.RR=0.47，

95%CI0.30-0.73，P＜0.05口服地屈孕酮对流产率的影响RR=1.11，95%CI1.03-1.19，P＜0.05口服地屈孕酮对活产率的影响推荐意见9：推荐不明原因复发性流产患者使用孕激素，以期提高妊娠结局（2B）不同孕激素类型中，因地屈孕酮在降低流产率及提高活产率方面表现佳，优先推荐不明原因复发性流产患者口服地屈孕酮。（1B）复发性流产患者使用孕激素的停药时机1.El-Zibdeh,M.Y.,JournalofSteroidBiochemistryandMolecularBiology,2005,97(5):431-434.2.Ghosh,S.,R.,JObstetGynaecolRes,2014,40(7):1871-1876.3.Coomarasamy,A.,etal.,.NEnglJMed,2015,373(22):2141-2148.4.L.,L.V.,Habitualabortion.WesternJournalofSurgery,1964,72:7.孕激素治疗对于降低不明原因复发性流产再妊娠患者的流产率有效，但孕激素治疗停药时机，各个研究之间存在一定差异性：推荐意见10：不明原因复发性流产患者从排卵后3d使用孕激素至孕10周，或至前次流产的孕周后1～2周，若无先兆流产表现，超声检查正常，可予以停药。（2C）纳入研究干预持续时间El-Zibdeh12005口服地屈孕酮至妊娠12周Ghosh,S22014口服地屈孕酮或使用阴道微粒化黄体酮至妊娠12周Coomarasamy,A32015使用阴道微粒化黄体酮至妊娠12周L.,L.V41964使用至孕36周孕激素用于复发性流产治疗的推荐剂量给药方式孕激素给药剂量停药时间注意事项口服地屈孕酮每日30mg从排卵后3d内使用孕激素至孕10周，或至前次流产的孕周后1～2周妊娠剧吐患者应谨慎使用其他黄体酮制剂每日200～300mg，分1次或2次服用，单次剂量不得超过200mg肌肉注射黄体酮每日20mg使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的不良反应阴道微粒化胶囊每日200～300mg，分1次或2次给药，单次剂量不得超过200mg阴道流血的患者应谨慎使用黄体酮阴道缓释凝胶每日90mg中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.目录/contents4.早产2.先兆流产01020304黄体支持先兆流产复发性流产早产早产的定义和流行病学BlencoweH,CousensS,ChouD,etal.Borntoosoon:theglobalepidemiologyof15millionpretermbirths[J].Reproductivehealth,2013,10(S1):S2.妊娠满28周不满37周分娩为早产。WHO的全球早产率数据表明，2010年全球1.35亿活产儿中，早产发生率为11.1%。且不同区域和国家的早产率差异较大。早产是造成新生儿死亡的主要直接原因，35%的新生儿死亡由早产所致。早产亦是50%新生儿死亡发生的危险因素。35%的新生儿死亡直接由早产所致间接中、晚期早产增加了感染致新生儿死亡的可能性早产的风险因素早产的高危因素包括很多，例如有晚期流产及（或）早产史者，孕中期阴道超声检查发现子宫颈长度＜25mm，以及多胎妊娠者，除此之外还包括子宫颈手术史者、辅助生殖技术助孕者、孕妇年龄过小或过大者等等3。对于风险人群，在妊娠前、妊娠期间及分娩时针对风险因素进行合理地干预，可能能够起到积极的效果11PretermBirth:Causes,Consequences,andPrevention(2007)2BloisSM,etal.TheJournalofImmunology,2004,172(10):5893-58993.中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.孕激素常用于预防早产，孕激素激活的细胞可合成孕酮诱导封闭因子（PIBF），PIBF可抑制Th-1同时促进Th-2产生2早产高危因素晚期流产及（或）早产史者孕中期阴道超声检查发现子宫颈长度＜25mm多胎妊娠者子宫颈手术史者辅助生殖技术助孕者孕妇年龄过小或过大者A、正常妊娠ProgesteronePIBFTh2

cytokines母-胎耐受母-胎排斥B、应激暴露PIBFCD8+cellsPRProgesteroneTh1

cytokines母-胎耐受Th2

cytokinesC、应激暴露+孕酮替代PIBFProgesterone+derivative推荐单胎妊娠伴前次自发性早产史的患者使用孕激素多项证据证实，单胎妊娠伴前次自发性早产史的患者使用孕激素可显著降低此次妊娠早产风险1Cochrane综述提示，单胎妊娠伴前次早产史的患者使用孕激素可显著降低围产儿死亡率，＜34周早产率，＜37周早产率以及其他结局指标11.中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.2.DoddJM,JonesL,FlenadyV,etal.Prenataladministrationofprogesteroneforpreventingpretermbirthinwomenconsideredtobeatriskofpretermbirth[J].CochraneDatabaseSystRev,2013,CD004947.推荐意见11：单胎妊娠伴前次自发性早产史的患者使用孕激素可降低早产率。（1A）结局指标纳入研究/患者数主要结论围产儿死亡率6项研究/1453例显著降低死亡率RR=0.50，95%CI0.14-0.69＜34周早产率5项研究/602例显著降低＜34周早产率RR=0.31，95%CI0.14-0.69＜37周早产率10项研究/1750例显著降低<37周早产率RR=0.55，95%CI0.42-0.74孕周延长1项研究/148例显著延长孕周MD=4.47，95%CI2.15-6.79新生儿死亡6项研究/1453例显著降低新生儿死亡发生率RR=0.45，95％CI0.27-0.76新生儿出生体重不足2500g4项研究/692例显著降低新生儿出生体重不足2500g的发生率RR=0.58，95％CI0.42-0.79合并既往早产史的双胎妊娠孕妇可按实际情况选用孕激素治疗P=0.621.中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.2.KleinK,RodeL,NicolaidesKH,etal.UltrasoundObstetGynecol,2011,38:281-7.推荐意见12：双胎妊娠伴前次自发性早产史的患者可根据临床实际情况，选用孕激素治疗，以期降低早产率以及其他不良结局的发生率。（2C）一项双盲，安慰剂对照，随机试验（PREDICT研究）的子分析筛选出72例高危双胎妊娠受试者（28例有早产或晚期流产史，47例宫颈长度≤10th）。研究旨在评估阴道微粒化黄体酮胶囊对高危孕妇的早产预防作用是否有既往早产史对双胎妊娠孕妇使用孕酮治疗的结果影响不明显1双胎妊娠合并早产高危因素时，不论是只合并宫颈缩短，还是只合并既往早产史，亦或同时合并，孕妇的早产风险都会提高，因此，可根据临床实际情况，选用孕激素治疗，以期降低早产率以及其他不良结局的发生率1对于单胎伴宫颈管缩短患者：应有条件地推荐使用孕激素本指南工作组针对孕激素用于宫颈管缩短患者是否能降低早产率进行Meta分析，纳入共11篇RCT研究，结局指标选取＜34周早产率，＜37周早产率及围产期死亡率。结果提示，孕激素应用于单胎伴宫颈管缩短患者降低早产率的作用不明确，尚存争议中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.RR=0.79，95%CI0.52-1.20P>0.05RR=0.99，95%CI0.84-1.15P>0.05RR=0.52，95%CI0.20-1.37P>0.05推荐意见13：使用孕激素未能明确降低单胎伴宫颈管缩短患者早产率，根据单胎伴宫颈管缩短患者实际情况，有条件的推荐使用孕激素。（2B）对于双胎伴宫颈管缩短患者，使用孕激素有新生儿获益多胎妊娠伴宫颈缩短患者阴道用孕激素，新生儿获益明显，新生儿死亡率显著降低3一项Meta分析旨在探究双胎伴宫颈缩短（宫颈长度≤25mm）女性使用阴道黄体酮或安慰剂/未治疗对早产发生的影响。共纳入了6项随机对照试验，共计303例女性。阴道使用孕激素在降低早产率获益绝对性方面存在一定争议1-3，但在降低新生儿不良结局方面积极作用明确3-4：宫颈长度＜25mm的双胎妊娠孕妇使用阴道孕激素可降低其围产儿