肾脏常用药物

肾脏病常用药物解析

糖皮质激素内源性可的松Cortisone氢化可的松Hydrocortisone外源性泼尼松Prednisone泼尼松龙Prednisolone甲泼尼龙Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone全身用糖皮质激素常用药物神经信息生命活动遗传信息激素信息由激素直接分泌入血液中，随着血液循环遍布全身，但它只对相应的靶器官起作用。下丘脑－垂体轴丘脑下部脑垂体肾上腺皮质CRHACTH ACTH

血浆

皮质醇__应激肾上腺皮质的分泌，主要受脑垂体前叶所分泌的促肾上腺皮质激素（以下简称促皮质素）所调节。当皮质激素在血液中浓度低于需要平时，促皮质素的分泌增加，反之则减少。促皮质素的分泌又受到下面两种机理所调节：ACTH的分泌

应激机理电击、烧伤、中素、缺氧、寒冷、过劳、传染病和强烈的情绪激动等大脑皮层肾上腺素在血浆中的浓度增加肾上腺皮质下丘脑室旁核促皮质素释放因子（CRF）垂体前叶嗜碱性细胞和嫌色细胞释放出促皮质素(ACTH)应激状态小分泌神经元垂体门静脉进入氢化可的松类糖皮质激素网状结构或边缘系统ACTH促皮质素(垂体)应激24-小时生物节律: 高峰:8AM

低谷:24PMT1/2=5分钟.ACTH的生物节律*G.Delespesse,Corticotherapy血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period糖皮质激素的这种昼夜分泌节律性，为临床的最佳用药方式（每日早晨用较大剂量）提供了理论依据。药理作用1.允许作用(permissiveaction)

糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；

如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用抗炎作用

对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;

炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合

抗炎作用机制（1）抑制炎性介质的产生与释放

(PGE2,PGI2,LTX4)

增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1

抑制PLA2

导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少；

诱导血管紧张素转化酶（ACE）降解缓激肽（2）抑制细胞因子的产生细胞因子的作用机制(慢性炎症);

促进白细胞的渗出、粘附内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化血管通透性，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化

GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应（3）抑制粘附因子的产生(ICAM-1,E-选择素等);

从转录水平直接抑制粘附分子的产生通过细胞因子反应性作用（4）抑制一氧化氮合酶(NOsynthase,NOS)的活性;NO血浆渗出、水肿形成、组织损伤（5）对炎症细胞凋亡的影响细胞增殖相关基因(C-myc,C-myb)表达下调特异性核酸内切酶表达增高细胞凋亡

（作用可被GR拮抗剂RU38486所阻断）3.免疫抑制作用与抗过敏作用

免疫抑制作用机制诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成;减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）;

NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关

抗过敏作用机制抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等4.抗毒抗休克作用

作用机制扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;

MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩提高机体对细菌内毒素的耐受力。5.其他作用

退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统

红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；

LC、嗜酸性粒细胞数量减少中枢神经系统减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松对代谢的影响外周组织对葡萄的摄取和利用糖原异生血糖升高糖耐量降低(1)对糖代谢的影响对代谢的影响（2）对蛋白质代谢的影响蛋白质分解代谢同化作用负氮平衡皮肤、肌肉和淋巴细胞等糖皮质激素抑制蛋白合成的作用多出现在长期大量应用时，在儿童及创伤病人表现得尤为明显，能使生长发育延迟、肌萎缩、骨质疏松和伤口愈合不良。对代谢的影响促进脂肪酸由脂肪组织转入肝脏并在肝内分解，促进糖原异生。抑制外周组织对糖的利用而促进脂肪酸的氧化分解。（3）对脂肪代谢的影响大剂量长期使用糖皮质激素，还能使脂肪重新分布，形成向心性肥胖。在大剂量长期使用时，它首先增高血胆固醇，并激活四肢皮下的脂肪酶，使四肢皮下的脂肪分解而重新分布在头面、上胸、颈部及背腹等而出现向心性肥胖。激素的代谢作用碳水化合物代谢： －增加葡萄糖合成（增加糖元的生成） －抑制葡萄糖被组织吸收蛋白质：促进蛋白质分解成氨基酸脂肪：脂肪的移行和重新分布 －甘油三酯分解成脂肪酸 －增加脂肪的合成和储存对代谢的影响

促进肾脏排出的钾，主要来自细胞内。细胞内钾的丢失，引起代谢性低钾性碱中毒。

增加肾小球滤过率和肾血流；抑制抗利尿激素的释放和直接对抗抗利尿激素的作用，促使“自由水”排泄。（与盐皮质激素的作用是不同的）（4）水和电解质的影响对代谢的影响(5)对钙的影响低血钙维生素D3的转化小肠对钙的吸收肾小管对钙的再吸收尿钙排泄维生素D2必须转化为1,25-二羟维生D3才能促进肠对钙的吸收糖皮质激素激素的其他作用中枢神经系统： －不足时产生冷漠和抑郁 －高剂量产生情绪亢进，静坐不能，和精神失常间叶细胞组织： －显著的抗炎作用糖皮质激素的不良反应1、感染，使用量超量时，感染几率明显增加。条件致病菌常见。2、皮肤及软组织的不良反应，包括痤疮、紫纹、脱发、多毛、日光性紫癜等。3、眼的不良反应：白内障、青光眼禁用糖皮质激素，使用中若出现应停药。4、水钠储留：应加强限盐并适当利尿。5、心血管系统的不良反应：可引起高胆固醇何高甘油三脂血症，增加动脉硬化的发生。高血压常见。对于控制不理想的重度高血压-，应避免使用大剂量糖皮质激素冲击，若使用后，应注意调整降压药物，由于水钠储留是此类高血压的主要原因，因此同时加用利尿剂常可以起到良好的效果。6、消化系统：可增加消化性溃疡、上消化道出血的发生，与非瑙体类消炎药合用发生率明显增加。7、可致肌病。8、骨质疏松9、血糖升高10、白细胞升高。肾病综合征时糖皮质激素的应用(1)首始治疗阶段：激素治疗肾病综合征的疗效，与剂量有一定关系。新诊断的病例，首始治疗阶段的剂量要足够大，才能诱导迅速缓解，成人强的松剂量应为每日1mg/kg，在个别病人，有必要时可用至每日1.5mg/kg。有报道认为2～13岁的小儿，强的松剂量应为每日2～2.5mg/kg。患儿年龄越幼，则强的松的用量需要越大。但激素的每日用量，不宜超过80mg。如果病人的肝功能减退，则不宜用强的松，而应改为强的松龙，后者的剂量与强的松相同。激素的应用以清晨顿服为好。肾病综合征时糖皮质激素的应用(2)减量治疗阶段：通常用大剂量激素8周便须减量，每周减量为原先每日剂量的10%，成人一般为每周5mg。①如果经8周大剂量治疗不见好转，甚或恶化，在仔细排除同时存在影响疗效的因素如感染等后，估计继续用药亦不会有效(激素无效型)，应迅速减少药量，以便短期停用，如有条件，最好送上级医院作肾活检。肾病综合征时糖皮质激素的应用②如果治疗后肾病综合征获得部分缓解(蛋白尿＜3g/d或较原先减少一半以上，水肿等症状有所减轻)，则激素撤减至小剂量后(成人为每日0.5mg/kg，小儿为每日1mg/kg)，改为两日药量，隔日清晨顿服。肾病综合征时糖皮质激素的应用③如大剂量激素很快或不够6周便获得缓解，于缓解后再用原剂量巩固2周，便可进行减量。如为微小病变型肾病，90%小儿病人于4周后完全缓解，故通常服用4周后，再服用2周，便可进入减量阶段。成人则缓解较慢，通常须应用激素8周，以便鉴定激素对该例肾病综合征是否有效。应用激素一般疗程不宜超过3个月，加大激素的剂量和延长疗程，必须慎之又慎。肾病综合征时糖皮质激素的应用由大剂量撤减至小剂量后(成人约为每日0.5mg/kg，小儿为每日1mg/kg)，应改为将两日药量，隔日晨顿服。撤减到小剂量后，激素的不良反应会大为减轻，此时可视具体情况，作较长期的持续治疗或继续减量。如决定继续减量，此时的减量应强调十分缓慢地进行，剂量愈少，则减量宜愈慢。只有这样，才能减少肾病综合征的复发。其减量过程，最低限度也要经历1个月以上。肾病综合征时糖皮质激素的应用(3)持续治疗阶段①首始大剂量激素治疗后，仅获部分缓解者，按上述方法减量，至小剂量时(成人隔日为1mg/kg，小儿隔日为2～2.5mg/kg)，可服6个月或更长时间，通常用此小剂量激素，其不良反应不大；如果病人在小剂量持续治疗中，获得完全缓解，则于缓解后，按原量再服4周，然后，十分缓慢和规则地减量，减至维持量时，则视病人具体情况，用维持量一段时期后，再逐渐减量而至停药。肾病综合征时糖皮质激素的应用②对激素敏感，较快获得完全缓解的病例，通常可按上述减量至激素的维持剂量，即强的松隔日晨服0.4mg/kg，此是生理需要量，很少有不良反应，约服4个月或更长一些时间，然后极缓慢地减量而终至停服。肾病综合征时糖皮质激素的应用③有些病人虽在首始治疗获完全缓解，但短期内(＜6个月)复发，甚或药量减至一定程度即复发(即激素依赖型)，可重新使用激素治疗，并待激素按上述常规减量至维持剂量持续治疗时，可持续服药12～18个月。总之，在激素应用上，应强调：“首始量足，减量要慢，维持要长”。钙调磷酸酶抑制剂

（环孢素A、他克莫司）药理机制：本类药是通过抑制钙调磷酸酶(Cn)而发挥免疫抑制作用，Cn是T细胞信号通路中的关键分子，环孢素A和他克莫司通过抑制Cn活性而抑制了促炎症细胞因子基因表达。也可抑制Ca离子依赖的T细胞活化。钙调磷酸酶抑制剂

（环孢素A、他克莫司）临床应用及用量：1.应用于预防器官移植排斥反应。2.应用于自身免疫性疾病和肾小球疾病。环孢素在应从小剂量开始2mg/kg.d，分每日两次口服，根据患者蛋白尿情况逐渐加量至最大量4mg/kg.d，不超过5mg/kg.d。蛋白尿完全缓解后，环孢素A应缓慢减量（每月减量0.5mg/kg）至最小有效剂量并维持1-2年。若环孢素A治疗6个月仍未缓解（蛋白尿降低至少50%），需要考虑换药或加用其他药物。针对原发性肾病综合征及狼疮性肾炎临床观察性研究，发现他克莫司可以迅速改善患者低蛋白血症，随后则可明显减少蛋白尿，用量建议0.05-0.1mg/kg.d，半年后减量，维持用药1-2年。钙调磷酸酶抑制剂

（环孢素A、他克莫司）毒副作用：环孢素和他克莫司最为常见的毒副作用为肾毒性和神经毒性。在用药后监测血压及血肌酐，如发现肾小球滤过功能下降及时减量或停药。临床上对于小管-间质病变者应慎用此类药物，如有可能应在用药半年至1年后做肾活检了解病情进展情况、决定是否继续用药。神经毒性的毒副作用包括头痛、震颤、睡眠障碍，但是最严重的是发生脑病出现昏迷。其他毒副作用如胃肠道不适，食欲减退、恶心、呕吐、腹痛及腹泻、感染、肝损害、疲劳等。多数毒副作用在药物减量及停药后恢复，但也有可能遗留永久性肾功能不全。环孢素常见的不良反应还包括齿龈增生、痤疮和多毛。高血压常见。他克莫司所特有的不良反应还有血糖升高。环磷酰胺本药为氮芥类双功能烷化剂，既是广谱抗肿瘤药，又可作为免疫抑制剂。其作用机制如下：(1)抗肿瘤：本药具有细胞周期非特异性，在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，醛磷酰胺在肿瘤细胞内分解成磷酰胺氮芥及丙烯醛。磷酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用，可干扰DNA及RNA功能，尤其对DNA的影响更大，可与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期细胞作用最明显。(2)作为免疫抑制剂：本药可抑制细胞的增殖，非特异性地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞。在抗原刺激后给药最有效，但在抗原刺激前给以大剂量也有一定作用。本药对受抗原刺激进入分裂期的B细胞和T细胞有相等的作用，因此对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用。此外，本药具有直接的抗炎作用。环磷酰胺适应症：临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。环磷酰胺禁忌症：

(1)对本药过敏者。(2)孕妇。(3)哺乳期妇女。慎用

(1)有骨髓抑制者。(2)有痛风病史者。(3)肝、肾功能不全者。(4)感染患者。(5)肿瘤细胞浸润至骨髓者。(6)有泌尿系统结石史者。(7)有多程化疗或放疗史者。用药前后及用药时应当检查或监测血象、尿常规、肝肾功能。环磷酰胺不良反应：常见的不良反应为胃肠不能耐受、骨髓受抑制、脱发及无菌性膀胱炎，但许多组织及器官都能受影响。应用此药治疗恶性病如多发性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、卵巢癌，可引起急性白血病。用它治疗非恶性病时如类风湿性关节炎，可发生膀胱癌。应用大剂量的患者可发生心肌坏死、急性心肌炎，并可致心衰，甚至死亡。应用此药治疗，不常见有肺纤维化，罕见有肝损害伴肝酶暂时升高。此药可引起口炎；可致睾丸损害并伴有不育症，并与剂量有关；也可引起卵巢功能紊乱，也与剂量及年龄有关。环磷酰胺不良反应处理：(1)骨髓抑制为最常见的毒性，白细胞往往在给药后10一14天最低，多在第21天恢复正常，血小板减少比其他烷化剂少见；常见的副反应还有恶心、呕吐。严重程度与剂量有关

(2)环磷酰胺的代谢产物可产生严重的出血性膀胱炎、大量补充液体可避免。本品也可致膀胱纤维化。

(3)当大剂量环磷酰胺(按体重50mg/kg)与大量液体同时给予时，可产生水中毒，可同时给予呋塞米以防止。

环磷酰胺用法与用量：口服，抗癌用，0.1g～0.2g/日，疗程量10g～15g。抑制免疫用，50mg～150mg/日，分2次服，连用4～6周。静注，4mg/kg，1次/日，可用到总剂量8g～10g。目前多提倡中等剂量间歇给药，0.6g～1g/次，每5～7日1次，疗程和用量同上，亦可1次大剂量给予20mg～40mg/kg，间隔3～4周再用。肾功能不全时剂量：有资料表明，肾小球滤过率(GFR)大于50ml/min时，用药间隔时间应延长至12小时；GFR为10-50ml/min时，给予普通剂量的75%；GFR低于10ml/min时，给予普通剂量的50%。也可按以下方式调节用药剂量：GFR大于10ml/min者，用药间期延长至每12小时1次；GFR低于10ml/min者，用药间期延长至每18