第八章 核苷酸代谢

第8章核苷酸代谢MetabolismofNucleotides1.掌握核苷酸从头合成的原料及主要的反应过程。2.掌握核苷酸抗代谢物的作用及嘌呤核苷酸的分解代谢过程。3.熟悉各类核苷酸的相互转变。4.熟悉核苷酸合成过程的反馈调节。5.了解嘧啶核苷酸的分解代谢。目的要求：核苷酸是核酸的基本结构单位。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。概述核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶作为核酸合成的原料(最主要功能)体内能量的利用形式(ATPUTPCTPGTP)参与代谢和生理调节(cAMP

cGMP)组成辅酶（FMN、FAD、NAD、辅酶A)活化中间代谢物(UDPGCDP-二脂酰甘油）核苷酸的生物学功能第一节

嘌呤核苷酸的合成与分解代谢

MetabolismofPurineNucleotides嘌呤核苷酸的结构GMPAMP167593一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成

和补救合成两种途径

利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。从头合成途径(denovosynthesis)补救合成途径(salvagepathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。

肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成哺乳动物合成部位1、从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）合成过程

IMP的合成

AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMP

AMP

GMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶

IMP的合成过程①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶IMP生成总反应过程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶

AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。

IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点2、从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++调节方式：反馈调节和交叉调节利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成途径。定义(二)嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyl

transferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyl

transferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)参与补救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP补救合成的生理意义补救合成节省能量和一些氨基酸。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。如HGPRT缺乏时，表现为自毁容貌综合征：临床表现：尿酸增高及神经异常，智力发育障碍，共济不佳；自咬口唇、手、足等自毁容貌行为该疾病为X连锁隐性遗传病（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)表8－1核糖核苷酸还原酶的别构调节作用物主要促进剂主要抑制剂CDPATPdATP、dGTP、dTTPUDPATPdATP、dGTPADPdGTPdATP、ATPGDPdTTPdATP（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)

6-巯基嘌呤的结构种类作用机理作用嘌呤类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等1.6MP磷酸核糖化2.竞争性抑制HGPRT3.抑制（反馈）PRPP酰胺转移酶1.抑制IMP转变为AMP及GMP2.阻止补救合成途径3.阻断从头合成途径氨基酸类似物氮杂丝氨酸等与谷氨酰胺相似,在合成过程中,作为底物参加反应,干扰嘌呤环中N9及N3的合成；抑制IMP转变为GMP。从而抑制嘌呤核苷酸的合成叶酸类似物氨蝶呤氨甲蝶呤等竞争性抑制二氢叶酸还原酶四氢叶酸生成障碍，故嘌呤环中C8及C2得不到供应,从而抑制嘌呤核苷酸的合成甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目录94578321、在肿瘤的的化疗中通常采用联合化疗的方式进行。联合化疗可以增加药物的效果、减轻药物的毒副作用、降低耐药性。VDLP方案：长春新碱；泼尼松；柔红霉素。门冬酰胺酶，其后的持续治疗应用氨甲喋呤和6-巯基嘌呤。2、6-巯基嘌呤等抗代谢药物应用时容易产生耐药性。体内存在巯基嘌呤甲基转移酶，编码的该酶基因多态性与耐药性有关。3、化疗药物是双刃剑。抗肿瘤药物的研究进展抗肿瘤药物研发战略是在继续深入发展细胞毒性药物的基础上同时逐渐引入分子靶向性药物的开发。格列卫（慢性粒细胞性白血病)。阿瓦斯丁（晚期结肠癌、乳腺癌和肺癌）

针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。肿瘤是多靶点多环节的调节过程。靶向治疗还需深入研究：相同药物作用于不同人种效果不同；同类化学结构药物作用效果不同；阻断相同受体药物作用效果不同；价格昂贵。二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸0.12-0.36mmol/L（2～6mg%）（鸟嘌呤）血尿酸＞8mg%时尿酸盐在关节等↓痛风症痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇第二节

嘧啶核苷酸的合成与分解代谢MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸的结构一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单合成部位主要是肝细胞胞液合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸利用5-磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。定义1.从头合成途径嘧啶合成的元素来源合成过程尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi

dTMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP从头合成的调节---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮杂丝氨酸二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰