药物分析第7版 第一章 药品质量研究的内容和药典概况

第一章

药品质量研究的内容与药典概况1药品质量研究的目的和主要内容药品质量标准的分类中国药典的内容与进展主要外国药典简介药品质检验工作的机构和基本程序主要内容2药品（质量）标准：根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的，用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。《中华人民共和国药典》收载国家药品质量标准3维生素B6456789101112合格的药品应有肯定的疗效，尽量小的毒性及副作用药物分析检测性状鉴别组成检查杂质

含量测定有效性安全性质量可控性药物质量评价药品质量真伪鉴别纯度检查品质要求药物疗效毒副作用药理学第一节药品质量研究的目的13一、药品质量标准制定的基础第二节药品质量研究的主要内容为保证药品质量，保障药品使用的安全、有效和合理，需要对药物的结构、理化性质、杂质与纯度及其内在的稳定性特性进行系统的研究和分析，需要对影响药品质量的生产工艺过程、贮藏运输条件等进行全面的研究和考察，同时还需要充分了解药物的生物学特性（药理、毒理和药代动力学），从而制定出有关药品的质量、安全性和有效性的合理指标与限度。药品质量标准制定的基础是对药物的研制、开发和生产的全面分析的结果。14二、药品质量标准术语药品标准也是对药品的质量(限度)、规格及检验方法所做的技术规定。一般包括药品的性状、鉴别、检查和含量测定等内容，用以检测药品质量是否达到用药要求，并衡量药品质量是否稳定均一。《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，收载国家药品标准。15现行《中国药典》为2010版药典。除特别注明版本外，《中国药典》均指现行版本。其由一部、二部、三部及其增补本组成，内容分别包括凡例、正文和附录。凡例：generalnotices，是为正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、附录及质量检定有关的共性问题的统一规定。这些原则与规定也就是药品质量标准研究中必须遵循的要求，常称之为药品质量标准的术语，主要有：16（一）正文：monographs，药典收载的正文就是药品标准。药品标准的内容根据品种和剂型不同，按顺序可分别列有：⑴品名（包括中文名，汉语拼音名与英文名）⑵有机药物的结构式；⑶分子式与分子量；⑷来源或有机药物的化学名称；⑸含量或效价规定；⑹处方；⑺制法；⑻性状；⑼鉴别；⑽检查；⑾含量或效价测定；⑿类别；⒀规格；⒁贮藏；⒂制剂等等17（二）药典附录：appendices，主要收载：制剂通则通用检测方法指导原则指正文品种进行相同检查项目的检测时所采用的统一的设备、程序、方法及限度等指为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定指按照药物的剂型分类，针对剂型特点所规定的技术要求182010版药典附录的问题：一部有附录112条，二部149条，三部149条。这些附录条目中，附录标题相同内容也相同的有51项，其中一、二、三部都相同的有17项，另外部分有一二相同者、也有二三相同者或一三相同者。还有29条是标题相同但内容不同的，比如制剂通则、薄层色谱法、无菌检查法、试液、缓冲液等19变化：

中药、化学药、生物制品三部分别收载的附录（凡例、制剂通则、分析方法指导原则、药用辅料等）三合一，独立成卷作为第四部，制定了统一的技术要求。2015年版《药典》通则（草案）增订了电感耦合等离子体质谱法，新增拉曼光谱法、超临界流体色谱法、临界点色谱法等仪器测试方法；同时还增订了农药残留量测定法、黄曲霉毒素测定法，新增抑菌效力检查法、组胺类物质检查法、中药材DNA条形码分子鉴定法、元素形态及其价态测定法等方法，扩大收载了一些与质量相关的新检测项目20（三）药品名称列入国家药品标准的药品名称为药品的通用名称。药品中文名称须按照《中国药品通用名称》收载的名称及其命名原则命名。《中国药典》收载的药品中文名称均为法定名称。药品英文名称除另有规定外，均采用国际非专利药名(INN)。有机药物的化学名称需根据中国化学会编撰的《有机化学命名原则》命名。21（四）制法是对药品生产制备的重要工艺和质量管理的要求。所有的药品生产工艺都必须经过验证，并经过国家药品监督管理部门批准，生产过程均应符合《药品生产质量管理规范》的要求。相应的药品都应符合相应的规定。22（五）性状性状是对药品的外观、臭、味、溶解度及物理常数的规定。物理常数是药物的物质常数，包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等。测定结果不仅对药品具有鉴别的意义，也反映药品的纯杂程度，是评价药品质量的主要指标之一。23例如：溶解度是药物的重要物理性质，可在一定程度上反映药物的纯度。药典凡例中对药物的溶解性用术语来表示，有“极易溶解”、“易溶”、“溶解”、“略溶”、“微溶”、“极微溶解”、“几乎不溶或不溶”等，中国药典凡例对以上术语有明确的规定。24极易溶解——系指溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解。易溶——系指溶质1g（ml）能在溶剂1～不到10ml中溶解。溶解——系指溶质1g（ml）能在溶剂10～不到30ml中溶解。略溶——系指溶质1g（ml）能在溶剂30～不到100ml中溶解。微溶——系指溶质1g（ml）能在溶剂100～不到1000ml中溶解。极微溶解——系指溶质1g（ml）能在溶剂1000～不到10000ml中溶解。几乎不溶或不溶——系指溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解。25（六）鉴别是根据药物的某些物理、化学或生物学特性所进行的试验，以判断药物的真伪。包括区分药物类别的一般鉴别试验和证实具体药物的专属鉴别试验。不完全代表对药品化学结构的确证。物理性质药物真伪生物学特性化学性质26（七）检查是对药物的安全性、有效性、均一性和纯度四个方面的状态所进行的试验分析。安全性有效性纯度均一性试验方法与限度制备工艺药物27（八）含量测定采用规定的试验方法对药品（原料及制剂）中有效成分的含量进行测定，一般有化学、仪器、或者生物测定法。28（九）类别按药品的主要作用与主要用途或学科的归属划分，不排除临床实践基础上作其它类别药物使用。29（十）制剂的规格规定每一支、每一片、或其它单位制剂中含有的主药的重量（或效价）或含量（%）或装量，即制剂的标示量。如注射液项下：1ml：10mg系指1ml中含有主药10mg。30（十一）贮藏：条件、环境影响遮光——系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器；密闭——系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；密封——系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；熔封或严封——系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染；阴凉处——系指不超过20℃；凉暗处——系指避光并不超过20℃；冷处——系指2～10℃；常温——系指10～30℃。31（十二）检测方法和限度检验方法和限度药品均应按其标准规定的方法进行检验；如果采用其它方法，应将该方法与规定的方法做比较验证，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以现行版规定的方法为准。32（十三）标准物质药品标准物质是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质。包括标准品、对照品、对照药材、参考品。由国家药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应。33标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位（或µg）计，以国际标准品进行标定。对照品为化学药品标准物质，除另有规定外，均按干燥品（或无水物）进行计算后使用。对照药材、对照提取物主要为中药检验中使用的标准物质。参考品主要为生物制品检验中使用的标准物质。34（十四）计量1.法定计量单位名称和单位符号长度——米（m）、分米（dm）、厘米（cm）、毫米（mm）、微米（µm）、纳米（nm）；体积——升（L）、毫升(mL)、微升(µL)；质量——千克(kg)、克(g)、毫克(mg)、微克(µg)、纳克(ng)；密度——千克每立方米（kg/m3）、克每立方厘米（g/cm3）；压力——兆帕（MPa）、千帕（KPa）、帕（Pa）。动力黏度运动粘度波数放射性活度352.滴定液和试液的浓度滴定液：XXX滴定液（YYYmol/L）试液：YYYmol/LXXX试液

36药典凡例中规定温度以摄氏度（℃）表示，有关温度的名词表示含义有：水浴温度——系指98～100℃（另有规定除外）热水——系指70～80℃；微温或温水——系指40～50℃；室温（常温）——系指10～30℃；冷水——系指2～10℃；冰浴——系指0℃；放冷——系指放冷至室温。3.温度374.常用比例符号百分比用“%”符号表示，系指质量的比例；但溶液的百分比，除另有规定外，系指100ml溶液中含有溶质若干克；乙醇的百分比，系指在20℃时容量的比例。此外，根据需要可采用下列符号：%（g/g）——表示100g溶液中含有溶质若干克；%（ml/ml）——表示100ml溶液中含有溶质若干毫升；%（ml/g）——表示100g溶液含有溶质若干毫升；%（g/ml）——表示100ml溶液含有溶质若干克.38溶液后标示的“（1→10）”等符号，系指固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液；两种或两种以上液体的混合物，名称间用半字线“-”隔开，其后括号内所示的“∶”符号，系指各液体混合时的体积（重量）比例。395.液体的滴，系在20℃时，以1.0ml水为20滴进行换算。406.药筛选用国家标准的R40/3系列，分等如右表。粉末分等情况如下页表。目是指每平方英吋筛网上的空眼数目筛号筛孔内径（平均值）/µm目号/目一号筛2000±7010二号筛850±2924三号筛355±1350四号筛250±9.965五号筛180±7.680六号筛150±6.6100七号筛125±5.8120八号筛90±4.6150九号筛75±4.120041粉末等级要求最粗粉能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末粗粉能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末中粉能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末细粉能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末最细粉能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末极细粉能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末42（十五）精确度1.称重与量取：均以阿拉伯数码表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定。

称取“0.1g”——称取重量可为0.06—0.14g

称取“2g”——称取重量可为1.5—2.5g

称取“2.0g”——称取重量可为1.95—2.05g

称取“2.00g”——称取重量可为1.995—2.005g遵循“4舍6入5留双”的原则。43

“精密称定”——称取重量应准确至所取重量的千分之一

（4位有效数字如：0.1382g、1.235g、10.15g）“称定”——称取重量应准确至所取重量的百分之一

（3位有效数字如：1.23g、0.235g）“精密量取”——使用移液管、滴定管。“量取”——量筒、量杯

取用量“约”若干时——称取重量不得超过规定±10%如：取双氯芬酸纳约0.5g，精密称定

称样范围：0.4500~0.5500g442.恒重除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后称量的差异在0.3mg以下的质量；干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1h后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30min后进行。453.试验中规定“按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算”时，除另有规定外，应取未经干燥（或未去水或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重（或水分或溶剂）扣除。464.空白试验:系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果；含量测定中的“并将滴定的结果用空白试验校正”：系指按供试品所耗滴定液的量（ml）与空白试验中所耗滴定液的量（ml）之差进行计算。475.试验温度未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以25℃±2℃为准48（十六）试药、试液、指示剂试验用的试药：除另有规定外，均应根据现行药典附录试药项下的规定，选用不同等级并符合国家标准或国家有关部门规定标准的试剂，试液、缓冲液、指示剂与指示液、滴定液等，均应符合现行药典附录的规定或按照现行药典附录的规定制备。试验用水，除另有规定外，均系指纯化水。酸碱度检查所用的水，均系指新沸并放冷至室温的水。酸碱性试验时，如未指明用何种指示剂，均系指石蕊试纸49（十七）动物实验p19（十八）说明书、包装、标签p19-2050三、药品标准制定的原则1.科学性：科学的检测项目、可靠的检测方法、合理的判断标准或限度2.先进性：国际化原则，注重新技术和新方法的使用3.规范性：统一规范4.权威性：国家药品标准具有法律效力。51四、药品质量研究的内容原料药：在确证化学结构或组分的基础上进行，更注重于自身的理化与生物学特性、稳定性、杂质与纯度控制。制剂：在原料药研究的基础上进行，结合制剂处方工艺，则更注重其安全性、有效性、均一性和稳定性。52药品质量研究的内容(一)原料药的结构确证(二)命名原则(三)药物的性状(四)药物的鉴别(五)药物的检查(六)药物的含量(效价)测定(七)贮藏53(一)原料药的结构确证1.样品要求：纯度应大于99.0%、杂质含量应小于0.5%。2.方案制定：(1)一般项目：有机光谱分析法，包括元素分析、UV-Vis、IR、NMR、MS、XRPD等。542.方案制订：(1)一般项目：不含金属元素的有机盐类或复合物，可提供成盐前后的两套的波谱和试验数据；金属盐类和络合物：金属元素的种类、存在形式和含量；多肽药物：氨基酸分析、质谱测定、序列分析、肽图测绘等；多糖类：单糖组成、分子量、糖苷键连接方法和连接位置。55(2)手性药物：确证单一对映体的绝对构型，比旋度测定、手性柱色谱、单晶X-衍射、旋光色散、圆二色谱等。(3)药物晶型：对存在不同晶型的药品，应明确规定药物的有效晶型，并列入质量标准中，以保证其临床意义。药物晶型测定方法：粉末X-衍射、IR、熔点、热分析、偏光显微镜法等。56例如：棕榈氯霉素有A、B和C的3种晶型。A晶型：稳定型，生物活性低，无效型；B晶型：亚稳定型，易吸收，疗效好；C晶型：不稳定型，可转化为A晶型。A晶型和B晶型的IR光谱不一致。A限度控制(10%)57(4)结晶溶剂：确证药物中是否存在结晶水/溶剂，或吸附水/溶剂。583.测定研究：(1)元素组成：元素分析法，获得组成药物的元素种类及含量。高分辨质谱法(2)紫外吸收光谱(UV):共轭结构信息(3)红外吸收光谱(IR):化学键、官能团及其连接方式、构型、晶型、立体构象。59(4)核磁共振(NMR)：H-NMR和C-NMR，原子数目、相互连接方式、周围化学环境、空间排列等信息。(5)质谱(MS):分子式和分子量的测定、同位素分析、定性或定量的分析。(6)X-衍射：晶型确定、绝对构型(7)热分析：结晶水/溶剂，吸附水/溶剂604.参考文献和对照品：5.综合解析61(二)命名原则正文品种收载的中文药品名称系按照《中国药品通用名称》推荐的名称及其命名原则命名。药典收载的中文药品名称均为法定名称；1.药物命名的主要原则（1）药品名称 应科学、明确、简短（一般以2～4个字为宜） 同类药物应尽量用已确定的词干命名，使之体现系统性。 62（2）避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、治疗学或病理学的药品名称。（3）英文名除另有规定外，均采用世界卫生组织编订国际非专利药名(InternationalNonproprietaryNamesforPharmaceuticalSubstances,简称INN)。没有INN名称的药物，可根据INN命名原则进行英文名命名。632.化学原料药的命名细则P27-P293.化学药物制剂的命名细则(1)原料药名称列前，剂型名称列后。(2)药品制剂名称中，说明用途或特点等的形容词，列于药品名称之前，如：缓释布洛芬胶囊。(3)复方制剂根据处方组成的不同情况具体命名。644.中药通用名称命名细则p295.生物制品通用名称的命名细则p3065(三)药物的性状

药品的性状是药品质量的重要表征之一。性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等。661.外观与臭味外观性状是对药品的色泽和外表感观的规定。臭应是指药品本身所固有的，不应包括混有残留溶剂或异臭杂质所带入的异臭。凡药品具有引湿性、风化、遇光变色等于贮藏条件有关的性质，应重点阐述。遇有对药品的晶型、细度或溶液的颜色需作严格控制时，应在检查项下另作具体规定。672.溶解度溶解度是药品的一种物理性质。常用溶剂：水、乙醇、乙醚、三氯甲烷、无机酸和碱溶液。683.物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。理化常数应该严格按照规定的方法、要求、注意事项进行测定。质量标准中采用哪些常数控制质量，则根据不同药品的具体情况选定。693.物理常数(1)熔点：多数固体有机药物的重要物理常数，鉴别方法和纯度检查手段。药品的熔点须按照药典附录规定的测定法进行。易粉碎固体药品的测定法(第一法)不易粉碎固体药品的测定法(第二法)熔点测定用温度计应“经熔点测定用对照品校正”。药品标准中规定的熔点范围一般约为4℃。70(2)比旋度：其大小与手性光学活性化合物的分子立体结构特征相关。

手性药物的含量测定、区分鉴别或纯杂程度的检查。(3)吸收系数：物理常数。定性和定量分析。百分吸光系数()：当溶液浓度c为1%(g/ml)、液层厚度(l)为1cm时的吸光度(A)。可用于考察原料药的质量，作为知己溶出度和含量测定中选用的依据。714.制剂的性状外形、颜色和内部（内容物）特征。主要与生产工艺相关。阿司匹林片：本品为白色片。阿司匹林肠溶片：本品为肠溶包衣片，除去包衣后显白色。阿司匹林肠溶胶囊：本品内容物为白色颗粒或肠溶衣小丸，除去包衣后显白色。阿司匹林泡腾片：本品为白色或谈黄色片，片面有散在的小黄点。72(四)药物的鉴别是根据药物的某些物理、化学或生物学特性所进行的试验，以判断药物的真伪。包括区分药物类别的一般鉴别试验和证实具体药物的专属鉴别试验。“药物的鉴别试验”详细内容见本书第二章。73(五)药物的检查是对药物的安全性、有效性、均一性和纯度四个方面的状态所进行的试验分析。1）安全性检查药品的安全性(safety)：指合格的药品，在正常的用法和用量下，不引起与用药目的无关和意外的严重不良反应。741）安全性检查主要指标包括：异常毒性、热原、细菌内毒素、升压物质、降压物质、无菌、微生物、过敏性等。大都采用生物检定法检查，对于注射给药的药品尤其重要。眼用制剂、烧伤或严重创伤治疗用的外用制剂也必须进行无菌检查。75重金属、残留溶剂、有关物质、有害元素和黄曲霉素等生产工艺相关杂质，抑菌剂、防腐剂和抗氧剂等制剂处方添加物质，均会影响药品使用的安全性，都应照有关的规定进行检查和控制。762）有效性检查药品内在的有效性药品质量控制的有效性药品的有效性大都通过各种形式的药物制剂来实现。制剂必须符合中国药典附录I制剂通则的要求。制剂的有效性还可中国药典二部附录X中有关检查项目进行控制，如崩解时限、融变时限、溶出度、释放度、含量均匀度等。773）均一性检查药品的均一性(uniformity)：指药物及其制剂按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所生产的每一批次的产品，都符合其质量标准的规定，满足用药的安全性和有效性的要求。原料药物的均一性：产品的纯杂组成不变、程度可控，质量稳定。制剂的均一性则体现为各单位剂量间的均匀程度。784）纯度检查药品的纯度(purity)检查：指对药品中所含的杂质进行检查和控制，以使药品达到一定的纯净程度而满足用药的要求。“药物的杂质检查”详细内容见本书第三章。79(六)药物的含量(效价)测定药品的含量测定：是指采用规定的试验方法对药品（原料药及制剂）中有效成分的含量进行的测定。含量测定必须在鉴别无误、杂质检查合格的基础上进行。凡采用理化方法对药品中特定成分的绝对质量进行的测定称为含量测定。凡以生物学方法或酶化学方法对药品中特定成分以标准品为对照、采用量反应平行线测定法等进行的生物活性（效力）测称为效价测定。80(六)药物的含量(效价)测定主要包括：容量分析法、光谱分析法、色谱分析法和生物检定法等。1）含量测定方法选择的基本原则化学原料药——容量分析法药物制剂——色谱法2）含量测定方法的验证对实验室的要求分析方法的验证813）含量限度的制定药品的含量限度：是指按规定的测定方法测得药品应含“有效物质”的含量范围。制定的原则：应基于对药品有效性和安全性的考虑；考虑生产工艺的实际，并兼顾流通和使用过程的影响；分析方法的误差823）含量限度的制定（1）原料药的含量限度：除另有规定外，均按所含有效物质（以分子式表示）重量百分数表示(%)。限度应规定有上、下限，其数值一般精确至0.1%含量上限为101.0%时，可以不标明化学原料药的含量限度范围，大多数规定为不得少于98.5%83（2）制剂的含量限度：含量限度的描述，一般均按标示量计算；大多数均规定为处方量的95.0~105.0%。阿司匹林片：本品含阿司匹林(C9H8O4)应为标示量的95.0%~105.0%。阿司匹林肠溶片：93.0%~107.0。阿司匹林肠溶胶囊：93.0%~107.0。阿司匹林泡腾片：90.0%~110%。84(七)贮藏药品标准中的贮藏要求，系为保障药品在生产后至临床使用前的质量稳定，而对药品的贮存与保管所作出的基本要求。药品的贮藏要求及有效期的设置，主要通过其质量和稳定性试验研究确定。85五、药品稳定性试验原则和内容药品稳定性试验的目的是考察药物在温度、湿度、光线等因素的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期，以保障用药的安全有效。86五、药品稳定性试验原则和内容（一）稳定性试验的分类与供试品的要求影响因素试验加速试验长期试验稳定性试验87（一）稳定性试验的分类与供试品的要求1)影响因素试验用1批供试品进行（原料药或制剂）。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。2）原料药供试品的应是一定规模生产的，合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。3）药物制剂的供试品应是放大试验的产品，其处方工艺与大生产一致。4）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。885)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。6）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质的检查方法，并对方法进行验证。7）最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速与长期稳定性试验。89（二）稳定性试验的内容原料药与主要剂型的稳定性重点考察项目见表1-1.1.稳定性试验结果的界定原料药的“显著变化”是指其质量指标不能满足药品标准的要求，应包括：①性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等超出标准规定。②含量测定超出标准规定。③有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定。④结晶水发生变化。

90（二）稳定性试验的内容原料药与主要剂型的稳定性重点考察项目见表1-1.1.稳定性试验结果的界定一般来说，药物制剂的“显著变化”包括：①含量测定中发生5%的变化（特殊情况应加以说明）；或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标。②任何一个降解产物超出标准规定。91③性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。④pH值超出标准规定；⑤12个剂量单位的溶出度或释放度不符合标准规定。92稳定性研究中如样品发生了显著变化，则应改变条件再进行试验。稳定性试验结果，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确立提供科学依据。932.原料药稳定性试验的内容（1）影响因素试验：在比加速试验更为剧烈条件下进行的稳定性考察，目的是了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供依据。94一般将原料药供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层进行试验。95（二）稳定性试验的内容2.原料药稳定性试验的内容（1）影响因素试验：高温试验高湿度试验强光照射试验破坏试验96高温试验供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。97高湿度试验供试品置恒湿密闭容器中，于25℃、RH90％±5％条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25℃、RH75±5％下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。液体制剂可不进行此项试验。98高湿度试验恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5-60℃，RH75％±1％）或KNO3饱和溶液（25℃，RH92.5％）。99强光照射试验供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。100破坏试验根据药品的性质必要时可以设计破坏试验，如考察pH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。101（2）加速试验：是在超常(模拟极端气候)条件下进行的稳定性考察，目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初步预测样品在规定的贮存条件下的长期稳定性。102加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行，建议在比长期试验放置温度至少高15℃的条件下进行。一般可选择40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行6个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件30℃±2℃、RH65％±5％同法进行6个月试验。对温度敏感药物（需在冰箱中4-8℃冷藏保存）的加速试验可在25℃±2℃、RH60％±5％条件下同法进行。需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。103（3）长期试验：是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。取三批样品在25℃±2℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时间点在第一年一般为每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。1043.药物制剂稳定性试验的内容应以原料药的性质和稳定性试验的结果为基础。（1）影响因素试验：考察制剂处方、生产工艺和包装条件的合理性。高温试验、高湿度试验与强度照射试验。特殊制剂需要进行低温/冻融稳定性试验研究考察。105（2）加速试验：考察药物制剂的稳定性。在对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂，如溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。对采用半通透性的容器包装的药物制剂，如塑料软袋装注射液、塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等，加速试验应在40℃±2℃、RH20％±5％的条件下进行。乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的条件进行试验。对温度敏感药物（需在冰箱中4-8℃冷藏保存）的加速试验可在25℃±2℃、RH60％±5％条件下同法进行。需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。106（3）长期试验：考察药物制剂的稳定性。与原料药的长期试验相同。（4）配伍稳定性试验：对于需要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用无菌粉末、溶液片剂等，还应考察临床使用条件下的稳定性。

107（三）稳定性试验的分析方法与要求适用于药物稳定性试验样品质量检测的分析方法称为稳定性指示分析法。评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，能满足研究的要求，具有一定的专属性、准确度、精密度等。108（1）试验样品的制备试验样品包括：起始原料、中间体、粗品原料、药物成品以及破坏样品。破坏性试验与条件见表1-3.（2）分析条件的建立：常用的稳定性指示分析方法均为色谱方法。（3）试验方法的验证：专属性、线性和范围、精密度、准确度、灵敏度和耐用性等进行必要的验证。109六、药品标准的制定与起草药品标准主要由检测项目、分析方法和限度三方面的内容组成。（一）质量标准项目确定的一般原则（1）化学原料药质量标准中的项目：（2）化学药物制剂质量标准中的项目：（3）其它药物质量标准中的项目：110（二）质量标准限度确定的一般原则（1）药品安全性和有效性：（2）生产工艺的实际情况，兼顾流通和使用过程的影响：（3）分析方法的误差：应本着既能保证药品质量、又能实现经济生产的原则，合理地确定111（三）质量标准的格式和用语应按现行版《中国药典》的格式和用语进行规范。（四）质量标准的起草说明是对质量标准的注释。依照药品标准中拟定的项目，循序编写。112起草说明的内容

原料药质量标准的起草说明应包括下列内容

①药品名称：②概况：③制法或生产工艺：用化学反应式表明合成的路线，或用简明的工艺流程表示；要说明成品的精制方法及可能引入成品中的杂质。如国内生产采用有不同的工艺路线或精制方法，应分别列出，并尽可能注明生产厂家。113起草说明的内容

原料药质量标准的起草说明应包括下列内容

④标准制定的意见或理由：按标准内容依次说明（包括产品质量的具体数据或生产厂检验结果的统计）。对鉴别、检查和含量测定方法，除已载入药典附录以外，要根据现有资料（引用文献）说明其原理，特别是操作中的注意事项应加以说明。⑤与已有标准进行对比，并对本标准的水平进行评价⑥其他内容：应列出起草和复核单位，并列出主要的参考文献114七、药品质量标准制定的工作的长期性115国家药品标准企业药品标准第三节药品质量标准的分类药品标准是用于检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定制定过程：研究起草、复核、注册116国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其它药品标准为国家药品标准。内容：质量指标、检验方法、生产工艺等技术要求国家药品标准

《中华人民共和国药品管理法》1984年9月20日通过。 由中华人民共和国第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议于2001年2月28日修订通过，2001年12月1日起施行。 第三十二条规定：药品必须符合国家药品标准；117

是国家监督管理药品质量的法定技术标准； 药典收载的品种具有疗效确切、生产成熟、产品稳定的特点；《中华人民共和国药典》

中国药典118是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。药品注册标准

药品注册标准不得低于《中国药典》的标准。119临床试验用药品标准

研制的新药，为保证临床用药的安全和使临床的结论可靠，必须制订临时性的质量标准,并经国家药品监督管理部门（SFDA）药品审评中心批准该标准仅在临床试验期间有效，并且仅供研制单位与临床试验单位使用120监测期药品标准

国家食品药品监督管理局根据保护公众健康的要求，对批准的新药品种设立监测期，自新药批准生产之日起计算，最长不超过5年。监测期内的新药，食药监局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。121企业药品标准由药品生产企业自己制订的药品质量标准，属于非法定标准，它仅在本企业的药品生产质量管理上发挥作用企业标准各指标不得低于(大都高于)法定标准的要求，主要是增加了检验项目或提高了限度标准。企业标准，在提高产品质量、增加产品竞争力、优质产品自身保护、以及严防假冒等方面均起到了重要作用国内外较大的企业均有企业标准，且技术保密。122依照《中华人民共和国药品管理法》，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。严禁生产或配制、销售和使用假冒伪劣药品。严禁生产和销售假冒伪劣药品123有下列情形之一者，为假药：药品所含成分与国家药品标准规定的成分不符的；以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的。124有下列情形之一者，按假药论处：国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的；变质的；被污染的；使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；所标明的适应症或功能主治超出规定范围的。125有下列情形之一者，按劣药论处：未标明有效期或更改有效期的；不注明或者更改生产批号的；超过有效期的；直接接触药品的包装材料和容器未经批准的；擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或辅料的；其它不符合药品标准规定的。126《中华人民共和国药典》简称《中国药典》ChinesePharmacopoeia，Ch.P.或ChP

药典由国家药典委员会编纂，国家药品监督管理局批