高分子水凝胶

高分子水凝胶2014.9.28主要内容水凝胶简介1高强度水凝胶2

微凝胶3自愈合水凝胶4

可注射水凝胶5其他6水凝胶的定义Structure:IndividualmoleculesInfinitenetworkLiquidSolidProperties:凝胶的分类Factorsinducinggelation:Chemical:CopolymerizationCrosslinkingIrreversible,permanentinsoluble化学交联水凝胶的设计与合成Hoffman,A.S.Adv.DrugDeliv.Rev.,2002,43,35自由基共聚反应交联化学交联水凝胶的设计与合成自由基共聚反应交联是迄今用于医用高分子水凝胶设计和制备的最常用方法，早期报导的有关凝胶材料大都是基于这一技术获得的。依赖于所需的合成原料化学结构与性能特点，两种主要的途径被广泛采用：一是通过一种或多种低分子量烯类单体在交联剂存在下直接进行交联共聚反应；二是先使原本不具聚合反应活性的一些水溶性聚合物转变为含可聚合反应基团的衍生物、再进行交联共聚反应。6根据所用的单体和溶剂，可以考虑使用辐射、紫外照射或化学引发聚合。共聚交联中常用的化学引发剂有：①热不稳定的过氧化物；②氧化还原体系，其中氧化剂如过硫酸铵或过氧化氢，还原剂有亚铁盐、焦亚硫酸盐或四甲基乙二胺。相比较而言，用于合成包埋生物分子的水凝胶时采用辐射聚合法更具优势。其主要原因是辐射聚合不需外加化学引发剂、反应温度较低且不易使生物分子失活。例如，有人采用电子束辐射不同浓度PEO和PVA混合水溶液得到了性能优良的、可用作伤口敷料的共混型水凝胶。聚合方法：7结构互补基团间反应交联一些生物相容性聚合物分子链上通常含有诸如一OH、一COOH、一NH2一类的功能基团。这些基团不仅赋予聚合物良好的水溶性，而且可与一些结构互补的化合物发生诸如Schiff碱、加成、缩合一类的化学反应、彼此间形成化学交联键。利用这些特性，具有不同结构与性能特点的医用水凝胶可被设计与合成。例如，用戊二醛交联含胺基的壳聚糖大分子得到可生物降解的载药凝胶微球：8多功能反应物之间的缩合反应(见下图)亦被用于一些高分子水凝胶的合成。典型的反应物包括多糖、胶原蛋白、PAAc、PVA和PEG。9HydrogelSynthesis

Sawhney,A.S.;Pathak,C.P.;Hubbell,J.A.Macromolecules,1993,26,58110凝胶的分类（Physicalcrosslink）Micro-crystalliteHydrogenbondingIoncooperationCoil-helixtransitionComplexPhaseseparationReversible,time-dependent钙离子与海藻酸的交联模型Ca2+selectivelychelatedbyGunits

moreCa2+required结晶与分子间氢键作用交联有人研究发现，将聚乙烯醇(PVA)水溶液进行冻融(freezethawing)处理可得到一种高强度高弹性的凝胶，凝胶的性质取决于PVA的分子量、浓度、冻结时间和温度以及冻结的循环次数，而凝胶的形成则归因于PVA分子在低温下的结晶作用；这种结晶作用可促使PVA形成其功能类似于物理凝胶网络交联点的微晶。一些水溶性聚合物也能借分子间/内氢键作用聚集交联、进而形成相应的高分子水凝胶，已被报导的有聚甲基丙烯酸/PEG体系和聚甲基丙烯酸接枝PEG体系等。13互穿网络（InterpenetratingNetworks,IPN)Madefrompoly(N-acryloylglycinamide)(PAG)andpoly(acrylicacid)(PAAc)HydrogenbondingbetweenthetwotypesofpolymeratlowtemperaturesSasase,H.;Aoki,T.;Katono,H.;Sanui,K.;Ogata,N.;Ohta,R.;Kondo,T.;Okano,T.;Sakurai,Y.Makromol.Chem.,RapidCommun.,1992,13,577

14OtherIPNsFrompoly(acrylamide),PAAm,andPAAcwhichformhydrogenbondsatlowtemperatureKatono,H.;Maruyama,A.;Sanui,K.;Ogata,N.;Okano,T.;Sakurai,Y.J.ControlledRelease,1991,16,21515来源天然高分子水凝胶合成高分子水凝胶天然水凝胶：琼脂糖、海藻酸盐、壳聚糖、胶原、血纤蛋白、明胶和透明质酸等；合成水凝胶：聚氧化乙烯（PEO）或聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、聚丙烯酰胺（PAAm）、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm）、聚甲基丙烯酸羟乙酯（PHEMA）等。天然与合成高分子杂化水凝胶。17许多天然源聚合物及合成聚合物均可形成水凝胶而作为组织工程支架使用，如下表：18天然水凝胶：生物相容性好（天然衍生的聚合物水凝胶由于其组成与结构类似于天然细胞外基质，例如胶原是哺乳动物组织细胞外基质的主要蛋白质，明胶则是其变性衍生物，而透明质酸常存在于成年动物的各种组织中，海藻酸盐和壳聚糖均是亲水性的线性多糖，结构类似于糖胺聚糖，植入体内后异体反应小）。但因来源不同，结构与性能存在批次间差异，因此有一定的局限性，合成水凝胶：生物相容性较差，但合成聚合物水凝胶的结构与性能可控，重复性好。天然与合成高分子杂化水凝胶：兼有天然材料和合成材料的优点。三类凝胶材料的性能比较：19凝胶化理论模型Flory-Stockmayer模型

GelPoint:逾渗模型凝胶化以前凝胶化点凝胶化以后凝胶化理论模型比例式Flory-Stockmayer模型逾渗模型（d=3）Mw

-

(p<pc)

=1

=

1.74Rchar

-(p<pc)

=0.5

=

0.85Mmax

-1/(p

<pc)

=0.5

=0.46Fg

(p

>pc)

=1

=0.39E

(p

>pc)

=3

=1.8逾渗模型与Flory-Stockmayer模型的临界指数对比

Convenientmethodstodeterminegelpoint:

FallingballTiltedtesttube凝胶化点的确定Mechanicalpropertiesatsol-geltransition:Zero-shearviscosity

EquilibriummodulusGeappears(Ge0)凝胶化点的确定dynamicmoduliatgelpointWinter&Chambonatgelpoint:

G’

G”

n

G’:storagemodulusG”:lossmodulus:angularfrequencyn:relaxationexponentRelaxationmodulus:

Winter’sCriterionConstitutiveEquation:Zero-shearviscosityatgelpoint:Equilibriummodulusatgelpoint:Interpolationtodeterminegelpoint:

tanindependentof;evaluationofn

fromKramers-Krönigrelation:Cgel=7.6％n=0.61海藻酸钠水溶液的动态粘弹性Ca-alginategelssolutioncriticalgelatgelpoint:G’

G”n

水凝胶的溶胀行为与溶质运移Flory-Rehner理论

聚电解质凝胶

（离子凝胶）溶质运移中的主导因素是扩散作用相关长度

聚合物链的均方末端距（即无扰尺寸）

聚合物骨架键长l，通常是1.54Å；特征比值Cn（无扰链与自由连接链均方末端距的比值）；交联点间平均分子质量；聚合物体积膨胀系数v2,s；重复单元分子量Mr

。水凝胶简介生物医用材料（药物载体、隐形眼镜、人工肌肉）石油化工（驱油剂、脱水剂）农业（保水剂、结露防止剂）日用、化妆品（卫生巾、纸尿裤、面膜等）水凝胶的应用34Bae,Y.H.;Vernon,B.;Han,C.K.;Kim,S.W.J.ControlledRelease,1998,53,24935可注射水凝胶在组织工程领域的应用水凝胶止血防粘连材料将微球通过喷涂装置涂洒在出血部位高分子颗粒和溶液吸收血液中的水分并迅速膨胀，并在表面形成高浓度的血小板和其它血液成分的聚集，迅速止血通过溶液－凝胶转变材料在创面形成水凝胶，能够适应鼻腔的不规则空间，真正完全覆盖创面，充分止血、防止术后粘连随着伤口愈合材料逐渐降解，避免了抽除时的二次创伤和出血

材料表面形貌（SEM）动物模型

壳聚糖-透明质酸止血材料对正常粘膜组织的影响止血部位（SEM）在出血部位聚集血小板和其它血液成分，形成致密纤维蛋白网络，迅速止血。壳聚糖凝胶微球止血（3天）Merocel填塞止血（3天）

壳聚糖-透明质酸止血材料填塞型止血材料（术后3天）（术后3天）

壳聚糖-透明质酸止血材料填塞型止血材料（术后14天）（术后14天）水凝胶医用敷料通孔海藻酸水凝胶的制备通孔海藻酸盐水凝胶生物学评价软骨细胞培养1星期后软骨扫描电镜观察动物实验形态学观察组织学观察a,Schematicdiagramofthemulti-membraneonion-likestructures;b,multi-membranebiomaterialwith'onion-like'structurebasedonchitosan.47Vol452|6March2008|doi:10.1038/nature0661948a,Multi-membranetubulararchitecture,resemblingabloodvessel.

b,Microscopicmulti-membranecapsule.

c,Macroscopicmulti-membranearchitecturebasedonalginatehydrogel.49多层膜海藻酸盐水凝胶形貌图a:一层；b:二层；c:三层；d:四层；e：洋葱横切面图；f,g:SEM图片aｅdcbｆｇ水凝胶的一些性质

水凝胶简介形状、表面积/体积比,水含量,透明性,溶胀性强度聚合物种类交联程度温度溶液组成影响水凝胶性质的因素

水凝胶简介可以作为保护细胞或者其它物质的介质很高的传导性生物相容性可以注射便于改性水凝胶的优点传统结构水凝胶的缺点响应速率慢力学强度低聚合物分子链密度低(交联点密度低)分子链间摩擦力小在凝胶过程中形成的交联结构不均匀水凝胶交联网缺陷示意图高强度水凝胶

拓扑结构(topological(TP))水凝胶双网络(doublenetwork(DN))凝胶四臂(Tetra-armPolymers)水凝胶大分子复合微球(macromolecularmicrospherecomposite(MMC))水凝胶过氧化胶团（peroxidizedmicelles（pMIC）)凝胶纳米复合(nanocomposite(NC))水凝胶

高强度水凝胶

Advancedmaterials,2001,13(7):485-487.PEG穿过α-环糊精并封端用三聚氰氯交联

拓扑胶的交联剂是一种特殊的8字形材料，聚合物分子链可以在里面滑移。拓扑结构水凝胶（Topological(TP)gel）溶胀比可达原重500倍，拉伸到原长的20倍α-环糊精之间发生交联

化学交联凝胶与聚多轮烷凝胶形变示意图

（a）第一网络与第二网络物质的量比要高（b）第一网高交联密度，第二网络松散交联双网络凝胶(DN凝胶)DN凝胶示意图Advancedmaterials,2003,15(14):1155-1158.

PAMPS-1-4PAAm-2-0.1SNgel和PAMPS-1-4/PAAm-2-0.1DNgel压缩应力应变行为高强度水凝胶四臂水凝胶Macromolecules,2008,41(14):5379-5384.

不同凝胶压缩应力应变曲线高强度水凝胶四臂水凝胶制备示意图四臂水凝胶接近聚合物理想网络Advancedmaterials.2007,19,1622–1626大分子微球复合凝胶形成过程NS与MMC(A6)凝胶应力应变曲线（a）范围（b）小应变MMC(A6)凝胶压缩性能测试大分子微球复合(MMC)水凝胶高强度水凝胶SoftMatter,2011,7,2943–2952pMIC凝胶形成过程SEM观测凝胶形成过程凝胶循环压缩应力应变曲线凝胶循环压缩应力时间曲线过氧化胶团凝胶（pMIC）高强度水凝胶

NC凝胶形成的原理图Macromol.RapidCommun.2006,27,1023–1028

纳米复合水凝胶(NC凝胶)高强度水凝胶S-M凝胶（LaponiteXLS/PAAm)凝胶拉伸应力-应变曲线纳米复合水凝胶AkhileshK.Gaharwarat.el,HighlyExtensible,Tough,andElastomericNanocompositeHydrogelsfromPoly(ethyleneglycol)andHydroxyapatiteNanoparticles,Biomacromolecules2011,12,1641–1650聚乙二醇与羟基磷灰石制备高延伸性、韧性和弹性纳米复合水凝胶nHAp-PEG纳米复合水凝胶制备PEG+丙烯酰氯+三乙胺PEG-二丙烯酸酯(PEGDA)nHAp分散于光引发剂水溶液nHAp均匀分散的纳米粒子溶液注射入模具紫外辐射光引发交联图1nHAp-PEG纳米复合材料水凝胶制备示流程意图图2nHAp-PEG纳米复合凝胶微孔结构图3干nHAp-PEG纳米复合凝胶Raman光谱图4nHAp含量对nHAp-PEG纳米复合材料拉伸性能影响（a）nHAp-PEG纳米复合材料有高的弹性；（b）(c)

nHAp含量对nHAp-PEG纳米复合材料力学性能影响。图5nHAp-PEG纳米复合凝胶体系的物理交联与化学交联对协同作用提高力学性能示意图图6nHAp-PEG纳米复合凝胶压缩性能图7nHAp-PEG纳米复合凝胶的振荡剪切测试:（a）压力扫描（b）频率扫描图8nHAp-PEG纳米复合凝胶不同温度下溶胀动力学EffectofnHAponcelladhesion.MC3T3-E1subclone4mousepreosteoblastcellswereseededonfullyhydratedhydrogels.ApurePEGhydrogeldoesnotpromoteproteinadsorption(noattachedcellsvisible).AdditionofnHApsignificantlyenhancedcelladhesionofthePEG-nHAphydrogel.ThepresenceofnHApprovidedbioactiveattachmentsitestotheosteoblastcells,whichleadtoelongatedlamellipodiaandpseudopodia.1.水溶性的纳米复合PEG-nHAp前体溶液可以简单注射并光引发交联制备纳米复合凝胶；2.

PEG-nHAp纳米复合凝胶优异力学性能、高生物相容性与可注射性，在药物释放与软组织修复上有潜在用途。Nature2012,489:133微凝胶通常指大小在几十纳米到几微米的凝胶粒子；尺寸小，具有很快的溶胀与去溶胀速率，灵敏的刺激响应性；分散在溶剂中，粘度低，便于注射与涂布；独特的纳米结构特性：如界面效应、表面效应、体积效应等；优异的药物负载能力，较高的化学结构稳定性等；通过离子键、氢键及疏水相互作用等将生物活性分子嵌合到交联的网络结构中；聚电解质微凝胶更能结合带有相反电荷的小分子药物、核酸类药物(siRNA，DNA等)及蛋白质；各种经过化学修饰而具有特殊功能的微凝胶更能实现多种用途，例如通过修饰靶向分子使其具有靶向输送药物的能力；将可以酶促降解或刺激断裂的交联剂引入微凝胶体系，能实现细胞内的药物释放等。微凝胶自诊断能力，即体系在受到外界作用产生裂纹或损伤时能做出某种响应，感知这种裂纹或损伤；自修复功能，感受到损伤后，愈合剂开始进行修复，完成材料性能和结构的恢复，自修复的核心是能量补给和物质补给；动态化学键，即非共价键，如弱相互作用的氢键、分子间作用力(范德华力)、配位作用、亲疏水作用等，或可逆共价键，如温和条件下可逆的亚胺键、双硫键、酰腙键等。具有自愈合功能的水凝胶尿素维他命B12可逆共价键的主要反应类型亚胺键的自愈合氢键和离子相互作用实现自愈合分子印迹水凝胶为获得具有在空间结构和结合位点上与模板分子完全匹配的三维空穴的聚合物的实验制备技术；模拟生物界的抗体－抗原作用原理，当体系中存在着模板分子时，将具有结构上互补的功能单体通过共价键或非共价键(主要作用力为氢键，离子键，偶极，金属螯合，疏水作用，范德华力)与模板分子结合，功能单体通过聚合使这些模板分子以互补的形式固定下来；聚合后，除去模板分子，从而使获得的聚合物能专一性地结合模板分子或类似物；免疫诊断、药物控制释放、生物传感器。可注射水凝胶特点：原位成形，方便在体内手术时以微创的方式进行，造成较小的疤痕同时减少病人的痛苦，均匀有效地封装药物/细胞；应用：药物运载，细胞封装，组织工程。可体内降解的可注射水凝胶：天然聚合物（壳聚糖，透明质酸，藻酸盐，明胶，肝素，硫酸软骨素等），可生物降解的合成聚合物（多肽，聚酯，聚磷腈等）。87可注射水凝胶的要求（一）生物相容性，降解产物也应该具有生物相容性;（二）凝胶前应有足够低的粘度，允许药物/细胞均匀分散;（三）注射后，应具有温和的凝胶化条件和适当的凝胶程度，以避免毒性，剧烈反应造成的过热，迅速外渗到周围组织，并有效地封装细胞/药物;（四）足够的稳定性和韧性，支持内部/外部负载，保持一个相对稳定的环境，保持细胞的活性，以及与周围组织的力学强度相匹配;（五）足够的孔隙率，孔径和孔互连，为细胞、氧气和营养物质的自由交换提供空间;（六）可生物降解，为细胞的生长和重排以及新组织建立提供空间。SchemeofahydrogelforthedeliveryofsiRNAandsubsequentinhibitionofgeneexpressioninincorporatedandneighboringcells.Thesolutionsofalginate,photoactivederivedalginate,orcollagenaremixedwithsiRNAandGFP-positivecells,andhydrogelsarethenformedbyioniccrosslinking,photocrosslinking,orthermogelling,respectively.ThesiRNAdiffusesthroughthehydrogeltoreachtheincorporatedcells,anditisalsoreleasedfromthehydrogeltolocallyaffectsurroundingcellsthatarepartofthehosttissue.Schemeofahydrogelformationviathecrosslinkingofpolysaccharide-derivatizedstarcopolymersbydimeric,heparin-bindinggrowthfactors.Thegelshowedasustainedreceptor-mediatedVEGFreleaseofapproximately30%over10daysviahydrogelerosionuponexposuretotheVEGFreceptorVEGFR-2,andincreasedtheproliferationofVEGF-responsiveporcineaorticendothelialcells.Designofthestarpoly(ethyleneglycol)–heparinhydrogelsshowingdecoupledmechanicalandmodularbiomolecularcharacteristics.Theengineeredgelmaterialscouldbepreciselytailoredbydecouplingthebiomolecularfunctionalizationfromthevariationoftheviscoelasticmatrixcharacteristics,whichgre