弥漫大B细胞淋巴瘤一线规范化诊断与治疗

DLBCL首程规范化诊断与治疗--------淋巴瘤继续教育学习汇报如何认识规范化诊断与治疗？为什么要规范化？循证医学的要求现实医疗环境的要求一线治疗的要求指南的特点？发展性阶段性地域性

美国德国南非阿联酋印度香港台湾弥漫大B细胞型28302859334647边缘带细胞型694441021非特异性外周T细胞型34825109滤泡型31183371586套细胞型7810532Burkitt和Burkitt样23213422前体T细胞淋巴瘤/白血病2124641间变大细胞型2137434小淋巴细胞/慢淋71181531结外NK/T细胞型，鼻型00000.584主要类型的地区分布特点如何学习规范化诊断与治疗？规范化诊断是基础病理诊断临床分期，预后因子及危险因素分层治疗是途经如何分层？如何选择？一线与二线全身与局部规范化诊断的依据2001年WHO分类及特点每一类型为独立疾病发病机制，临床特征，发病形式不同具有不同的肿瘤细胞起源病理诊断要点免疫表型/流式细胞术/分子及细胞遗传学检查FISH/PCR/Lymphochip合理的取材高质量的切片有经验具有批评眼光的病理学家充满合作愿望临床医师AnnArbor-Cotswolds分期分期

累及部位

I单一淋巴结或组受侵

II横隔同侧二个以上淋巴结或组受侵

III横隔两侧均有淋巴结或组受侵

IV>2个结外病灶；单个结外病灶+远处淋巴结受侵

EIE单个局限性结外病灶(除肝和骨髓)IIE单个局限性结外病灶伴侵犯邻近淋巴结

胃肠和皮肤淋巴瘤分期方法Lugano分期和皮肤淋巴瘤的TNM分期系统

IPI与aaIPI

病理诊断初次诊断推荐切除或部分切取活检有足够的组织满足病理诊断的需要初次诊断不宜单纯依靠细针穿刺(FNA)，但是对确定是否复发可以有助于鉴别淋巴结转移癌便于提供新鲜组织进行流式细胞学和FISH检测推荐进行多点粗针活检

NCCNPracticeGuidelinesinOncology.v.2.2006.

临床可疑的淋巴结活检形态学联合免疫组化必要时流式和FISH可疑淋巴结的诊断途径疑似癌症FNA联合流式细胞学

疑似淋巴瘤癌症CLL淋巴瘤可疑或诊断不明寻找原发灶诊断分期与治疗FISH治疗DLBCL的异质性和复杂性*WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加，ArlieHouse,Virginia

。2007年3月弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤31原发纵隔大B细胞淋巴瘤2原发渗出性大B细胞淋巴瘤<1血管内大B细胞淋巴瘤<1*原发皮肤大B细胞淋巴瘤,腿型<1*浆母细胞大B细胞淋巴瘤<1*ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤<1*原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤<1DLBCL的诊断进步Lymphochip：ABC，GCB或III型免疫组化：CD10,BCL6和MUM1GCB5Y-OS60％

NON-GCB5Y-OS

35％P＜0.00140-60％DLBCL的Bcl-2过表达示预后不良Bcl-6是DLBCL较好的预后因子P53、Ki-67有一定的预后意义2006ASCO

No:7514N.MounierFeugieretal,JClinOncol2005一线巩固ASCTNCCN推荐的DLBCL治疗方案RCHOP一线治疗DLBCL证据R-CHOP-21是具有1类证据的推荐方案R-CHOP-14是3类证据的推荐方案无不良预后因素I期患者,可选择3周期RCHOP-21+放疗肿瘤直径大于5-10cm可放疗IPI预后指数更适合于低危和中高危患者对预后较差年轻患者是否治疗足够尚需证实弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2aaIPI≥2≤60岁>60岁年轻高危?老年GelaLNH98-5研究年轻低危

MInT研究

MonthsCHOEPCHOP90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10,0（n=362)etoposide(n=362)noetoposide(n=348)%event-freeCHOEP-21CHOP-21p=0.004Pfreundschuhetal.Blood2004DSHNHL

NHL-B-1研究：年轻低危DLBCL

CHOPvs.CHOEP无事件生存(EFS)比较显示CHOEP方案优于CHOP（n=362)（n=348)初治DLBCL18-60岁aaIPI0,1II-IV期I期合并大包块6x类CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6x类CHOP(CHEMO)+美罗华+30-40Gy(Bulk,E)随机类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):试验设计PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-912.CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?

希望证实1.化疗加美罗华优于单独化疗?

CR/CRuPRNCPD治疗期间死亡美罗华-Chemo

(n=350)*(%)

86%**5%3%4%***1%Chemo

(n=346)*(%)

68%

15%5%11%**1%***

p=0.001**

p<0.00000005*可评估患者类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):缓解率PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91p=0.000105101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率(%)PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年总生存类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):长期生存p0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040无事件生存率(%)R-CHEMOCHEMO

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-913年无事件生存类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):长期生存(n=413)(n=410)

证实-1

1.

CHOP样化疗(CHOP或CHOEP)加了美罗华后是否疗效更好？3年EFS:R-CMEMO:CHEMO=79%:59%3年OS：R-CMEMO:CHEMO=93%:84%

无失败生存TTF的亚组比较CHOPvs.CHOEPR-CHOPvs.R-CHOEP504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.055.3%65.1%p=0.04月概率月概率504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0R-CHOEP(n=181)80.4%R-CHOP(n=197)82.9%CHOP(n=187)CHOEP(n=180)p=0.67MPfreundschuh,etal.ASCO,Abstract6529

01020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.054%62%ProbabilityMonthsCHOP(n=197)CHOEP(n=180)p=0.03101020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.081%79%ProbabilityMonthsR-CHOP(n=199)R-CHOEP(n=181)p=0.520R-CHOPvs.R-CHOEPCHOPvs.CHOEPPfreundschuhetal.,LancetOncology2006无事件生存

证实-22.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?

CHOEP比CHOP的优越性仍然显示2年TTFCHOEP:CHOP=65.1%:55.3%

在加入美罗华后这种差异变得中和2年TTFR-CHOEP:R-CHOP=82.9%:80.4%PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):不良反应PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL

(MInT研究):小结

美罗华＋CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处:不增加化疗毒性6疗程美罗华＋CHOP成为标准方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS79590.00013年OS9384=0.0001弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2aaIPI≥2年轻高危?老年GelaLNH98-5研究年轻低危

MInT研究

MInT研究：6*R＋CHOP成为标准方案风险调整的策略年轻高危IPI=0无包块老年包块病变and/orIPI=1MInT后年轻高危老年OS100%EFS>95%年轻低危CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRRRR预后非常好的亚组aaIPI=0,无大包块FLYER(6-6/6-4)研究设计CHOPRRStageI/IIaaIPI=0无包块18-60岁d1d64d106方案：6R－CHOP21VS6R－4CHOP14目前风险调整的策略年轻高危IPI=0无包块老年包块性病变and/orIPI=1OS90%EFS~75%年轻高危老年年轻低危

MInT后CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR随机化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd1d105d1d75+/-放疗Bulk/EUNFOLDER(21/14)研究设计+/-放疗Bulk/EIPI=1和/或“大包块“的治疗6R－CHOP21VS6R－CHOP14弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2aaIPI≥2≤60岁>60岁年轻高危?老年8RCHOP21年轻低危6RCHOP21

CHOEP-14+R或

HDT(MegaCHOEP)+R

侵袭性B细胞淋巴瘤德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:初治侵袭性淋巴瘤18~60岁aaIPI：2~3CHOEP-14×8+6RRMegaCHOEP-21×4+6RCHOEP-14MegaCHOEP-21×4随访Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.mCHOEPIVCYC6000ADR70VCR2ETO1480PRD500PBSCRPBSCPBSCmCHOEPIIICYC4500ADR70VCR2ETO960PRD500mCHOEPIICYC4500ADR70VCR2ETO960PRD500mCHOEPICYC1500ADR70VCR2ETO600PRD50064432217798days:RituximabCHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14CHOEP-14DSHNHL2002-1Mega-CHOEP目前结论8xCHOEP-14+6xR治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL效果很好3年EFS和OS是至今报告中最好的MegaCHOEP+6xR不优于传统方案EFS显著更差.毒性较大R联合传统化疗一线治疗高危侵袭性B-NHL即可，不需用HDT/ASC弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2aaIPI≥2≤60岁>60岁年轻高危老年?8RCHOP21年轻低危6RCHOP21

美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days1–5

随机CHOP-21x8

周期(每3周)美罗华

+CHOP-21x8周期

(在CHOP疗程的第一天使用)

侵袭性NHL(85%为DLBCL)

II–IV期

60-80

岁

未接受过治疗Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10

欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究):试验设计

CR+CRu=76% CR+CRu=63%

(%)

ORR83% ORR69%CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究):缓解率806040200

美罗华-CHOP CHOP

(n=202) (n=197) p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗

10年EFS继续获得改善R-CHOP与CHOP相比，10年EFS提高了79%CoiffierB,etal.2009ASHPoster.76%60%53%35%47%29%42%25%GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗

10年OS继续获得改善CoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP与CHOP相比，10年OS提高了55%83%68%62%51%58%45%53%35%GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗

获得CR的患者10年DFSCoiffierB,etal.2009ASHPoster.R-CHOP与CHOP相比，获得CR的患者10年DFS提高了49%CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究)

：评估(10年随访)

R-CHOP(%)CHOP(%)pvalue10年EFS3419<0.000110年OS43.528<0.000110年DFS6443<0.0001CoiffierB,etal.JClinOncol.2007;25:18S(8009)1222位61-80岁的老年DLBCL患者6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华DSHNHL09-19-00RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)

研究设计美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,99PfreundschuhM,etal.Blood2006;Abstract205RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)

缓解率6xCHOP-14n=3078xCHOP-14n=3056xCHOP-14+8Rn=3068xCHOP-14+8Rn=304CR/CRu68.1%71.8%77.8%75.7%PR6.5%4.3%3.6%2.6%疾病稳定0.7%0.7%-1.3%疾病进展8.1%9.5%6.5%6.3%死亡8.1%8.2%5.6%8.2%未知7.8%4.6%4.9%4.3%CR/CRu后需要治疗0.7%1.0%1.6%1.6%无进展生存Pfreundschuhetal.,LancetOncol.2008Feb;9(2)105-160102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP14(n=307)2:8xCHOP14(n=305)3:8xR-6xCHOP14(n=306)4:8xR-8xCHOP14(n=304)1,2:p=0.6161,3:p<0.0011,4:p=0.0013,4:p=0.317MonthsProportion3年PFS率：73.4%68.8%56.9%56.9%8xCHOP146xCHOP148xR-6xCHOP148xR-8xCHOP14RICOVER60研究6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL

0102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911:6xCHOP-14(n=307)2:8xCHOP-14(n=305)3:8xR-6xCHOP-14(n=306)4:8xR-8xCHOP-14(n=304)1,2:p=0.8361,3:p=0.0181,4:p=0.2603,4:p=0.200Proportion6xCHOP148xCHOP148xR-6xCHOP148xR-8xCHOP14RICOVER60研究6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL

总生存MonthsPfreundschuhetal.,LancetOncol.2008Feb;9(2)105-163年OS率：