2022胰腺腺鳞癌临床病理特征分析及预后模型建立（全文）

2022胰腺腺鳞癌临床病理特征分析及预后模型建立(全文)摘要目的探讨胰腺腺鳞癌(ASCP)病人临床病理特征对术后预后的预测价值。方法回顾性分析2012年10月至2019年9月海军军医大学附属长海医院肝胆胰腺外科行根治性切除术的126例ASCP病人的临床病理资料和随访资料。分析不同Ki-67指数病人的预后差异，采用最小P值法确定Ki-67指数的截断值(40%1对临床病理特征进行单因素和多因素分析以确定预后影响因素,并依此建立列线图(Nomogram)预后模型，并使用决策曲线分析法(DCA)进行评估。结果高Ki-67指数组脉管癌栓阳性病人的比例高于低Ki-67指数组(P=0.005\单因素分析显示，肿瘤分化程度、肿瘤直径、T分期、N分期、脉管癌栓和Ki-67指数与ASCP病人术后生存相关;多因素分析显示，肿瘤分化程度、肿瘤直径、N分期与Ki-67指数均为ASCP病人术后独立预后预测因素，据此建立Nomogram预后预测模型，内部验证的C-index为0.714(95%CI0.663-0.765),高于TNM分期预后模型(C-index=0.581,95%CI0.523・0.639),在预测总生存时间方面表现出良好的准确性。DCA同样显示Nomogram预后模型较TNM分期预后模型具有更高的临床获益。结论低分化、肿瘤直径＞4cm、N分期(N1+N2)Ki-67指数＞40%的ASCP病人术后预后不良，据此建立的Nomogram预后模型较TNM分期预后模型具有更高的准确性及临床获益。胰腺腺鳞癌(adenosquamouscarcinomaofthepancreas,ASCP)是一种罕见的外分泌型恶性肿瘤，占胰腺恶性肿瘤的1%~4%［1L根治性手术切除是其唯一有效的治疗方法［2-3］既往研究结果证实，ASCP恶性程度高于胰腺导管腺癌，其确诊时临床病理分期更晚，多伴有远处转移，根治性切除术后易复发且预后更差，而基于TNM分期的胰腺癌预后模型并不适用于ASCP,结合其他临床数据建立适用于ASCP的预后预测模型是目前亟待解决的问题［41鳞癌多见于肺、食管和尿道上皮等器官的恶，附中瘤,具有特有的预后判断指标（如Ki-67、p53、p40等），但这些指标在ASCP中是否具有预后判断价值，目前尚无相关研究［5-6L因此，本研究基于胰腺癌病例资料数据库，挖掘其中与ASCP预后相关的独立因素，并建立新的预测模型，对ASCP病人预后进行判断。资料与方法一般资料回顾性分析2012年10月至2019年9月海军军医大学附属长海医院肝胆胰腺外科收治的行根治性手术治疗的126例ASCP病人的临床资料。纳入标准：（1）符合根治性手术指征。（2）术后病理学及免疫组化检查结果确诊为ASCP,ASCP被定义为鳞癌成分占比>30%,同时存在导管腺癌成分。（3）临床资料及随访数据完整。排除标准：（1）通过影像学或病理学检查结果确认存在远处转移。（2）接受新辅助治疗或其他术前放化疗等辅助治疗。（3）并发其他恶，的中瘤或ASCP复发。（4）总体生存期（overallsurvival,OS）<90do本研究经医院伦理审查委员会批准（审批号：CHEC2018-039\研究方法资料收集通过笔者单位胰腺癌病例资料数据库查询所有ASCP病人资料，包括基线特征（性别、年龄、BMI）和术后病理特征（肿瘤位置、分化、TNM分期、肿瘤最大径、脉管癌栓、神经侵犯、胰周脂肪），以及术后放化疗情况。病理学检查严格按照病理科胰腺病理标本处理规范并出具格式化的病理学检查报告（依据WHO病理分类第4版％TNM分期依据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版肿瘤分期。肿瘤部位分为胰头颈钩突、胰体尾。脉管癌栓、神经侵3讶口胰周脂肪分为有和无。采用免疫组化方法检测肿瘤切片组织中Ki-67表达情况：细胞核着色为Ki-67阳性,Ki-67阳性占所有细胞计数的比值即为Ki-67指数。随访由第三方公司采用术后定期随访和查阅门诊病历系统两种方式完成随访，每3个月联系随访对象。OS为术后第1天至死亡或随访结束。随访截至2020年12月，术后生存时间＜90d者不纳入生存分析。统计学处理应用SPSS25.0统计软件对数据进行分析。通过最小P值法分析得出Ki-67指数的最正确截断值。计数资料采用卡方检验,局部理论频数较小的变量使用连续性校正卡方检验。单因素生存分析采用Kaplan-Meier法，多因素生存分析以Cox比例模型进行，筛选出影响预后的独立危险因素，计算风险比（HR）,并根据多因素分析中独立预后影响因素通过R语言软件包建立Nomogram预后模型，使用Bootstrap方法进行内部验证，计算该模型的一致性指数（C-index）,并使用决策曲线分析法进行评估,使用同样方法验证并评价TNM分期模型，比拟两个模型预测效能。P<0.05为差异具有统计学意义。结果临床基线特征及随访结果126例病人中，男性86例，女性40例；年龄15岁62例,<65岁64例。BMI<24为89例，24-28为33例，>28为4例。肿瘤位置：胰头颈钩突55例，胰体尾71例。肿瘤低分化89例，中分化及以上37例。肿瘤直径>4cm54例r<4cm72例。有淋巴结转移69例，无淋巴结转移57例。脉管癌栓阳性21例，脉管癌栓阴性105例。胰周脂肪侵犯55例，无胰周脂肪侵犯71例。神经侵犯86例，无神经侵犯40例。术后接受化疗49例，未接受化疗77例。术后接受放疗23例，未接受放疗103例。随访结束时，死亡94例，仍存活32例，中位OS为14.7（11.1~18.3）个月。不同Ki-67指数病人临床特征比拟通过最小P值法分析得出Ki-67指数的最正确截断值为40%（P=0.0171低Ki-67指数（<40%）组病人术后中位生存期明显优于高Ki-67指数（>40%）组（20.3个月vs.11.1个月,P=0.0171与低Ki-67指数组相比，高Ki-67指数组中脉管癌栓阳性的病人比例较高（26.6%vs.6.5%,P=0.005）,其余指标差异无统计学意义（P>0.05X预后影响因素分析单因素分析结果显示分化程度、肿瘤直径、T分期、N分期、脉管癌栓和Ki-67指数与ASCP根治性切除病人术后生存相关(P<0.05%见表2。将上述因素纳入Cox比例风险模型分析发现，分化程度(HR=0.498,95%CI0.307-0.809,P=0.005)、肿瘤直径(HR=2.071,95%C11.340-3.202,P=0.0011N分期(HR=2.103,95%CI1.372-3.224,P=0.001)和Ki-67指数(HR=1.994,95%CI1.286-3.091,PR.002)是ASCP病人术后独立预后影响因素。Nomogram预后模型建立基于上述独立预后影响因素，应用R语言软件建立ASCP病人术后总生存率的Nomogram预后模型:图1),Nomogram可将各个变量Cox比例风险模型相关系数转化为0〜100分，将各变量分值相加即为总分值，从总分值标尺向下投射可得出特定病人的1、2、3年总生存率。Nomogram预后模型内部验证的C-index为0.714(95%。0.663-0.765),高于TNM系统分期(C-index=0.581,95%Q0.523-0.639),两种模型预测1、2、3年总生存率的校准曲线如图2和3所示。决策曲线分析评估1、2、3年总生存率的Nomogram预后模型对于不同决策阈值的净收益均高于TNM系统的预测线。讨论ASCP作为胰腺癌中特有的类型，根治性切除术后预后较差，以往研究结果显示，肿瘤大小、淋巴结转移、肿瘤分化、切缘性质是其重要预后指标[7]由于ASCP肿瘤异质性较强，相同TNM分期病人的临床表现和预后差异较大，因而寻找其他关键的预后因素以改善或补充目前的标准，对准确判断病情及指导治疗策略有重要意义。在本研究中，单因素分析结果显示，肿瘤分化程度、肿瘤直径、T分期、N分期、脉管癌栓和Ki-67指数与ASCP病人术后生存相关（P<0.05X其中Ki-67指数是细胞增殖标记物［8L以往对胰腺癌的研究说明，Ki-67的高表达与较差的病理特征相关，包括较差的肿瘤分化和存在淋巴结转移［9-10L本研究结果明确了Ki-67指数对ASCP根治性切除病人预后的预测价值，并确定40%作为最正确截断值。在多因素分析中，Ki-67指数与各临床数据之间存在统计学上的显著联系，并且是预后的独立影响因素。目前，建议对早期复发风险增加的交界可切除胰腺癌病人进行新辅助化疗，Ki-67指数可能有助于区分术后哪些病人应该接受更积极的辅助治疗［11-131由于T分期也是与肿瘤大小相关的指标,参照其他文献及ASCP肿瘤偏大的事实（T1、T2期肿瘤直径均44cm,可归为一类），最终仅将肿瘤直径纳入多因素分析［7L虽然在单因素分析中脉管癌栓与ASCP病人术后生存相关，但在多因素分析中,脉管癌栓不属于ASCP病人术后独立预后影响因素。而且，值得注意的是，与低Ki-67指数组相比，高Ki-67指数组中脉管癌栓阳性的病人比例较高（26.6%vs.6.5%X在以往的研究中,脉管癌栓阳性的胰腺导管腺癌病人预后较差，脉管癌栓阳性可能是肝细胞癌腹膜转移的危险因素［14-151脉管癌栓促进转移可能与一种耐化疗，且过表达E-cadherin（E-cad）的囊胚样结构有关［16］肿瘤分化作为ASCP病人术后独立预后影响因素，在以往的研究中，低分化被认为是胰腺导管腺癌预后不良的标志［171本研究也得出了相似的结果，但其机制仍有待研究。建立可视化预测模型可更好地发挥上述独立预后影响因素的价值，为临床决策提供参考及筛选高危病人。Nomogram是统计预测模型的简单图形表示，近年来被视为预测肿瘤预后的有效方法，可有效结合多个预测指标对预后进行预测，减少单一预测指标评价的不确定性。尽管TNM分期系统对ASCP根治术后预后具有显著预测能力，但其不包括一些重要的影响因素，如肿瘤分化程度、免疫组化等因素，在不考虑以上因素的情况下，将同一TNM分期中的所有病人视为同一组，那么可能无法很好地区别病人预后的异质性。而Nomogram预后模型弥补了TNM分期预后模型的缺陷，其在预测总生存时间方面表现出更好的准确性和更高的临床获益。止的卜，决策曲线分析是一种评判预测工具可行性及效益的简易数学模型，通过引入损失函数以考察统计推断结果的优劣，能更好地评估各个模型的临床获益。本研究存在一些局限性（1）样本量小，可能导致结果产生偏差，但由于ASCP发病率较低，短期扩大样本量的难度大，更可行的方式是引用外部数据库进行验证。（2）本研究为回顾性分析，而且研究重点聚焦于临床病理