RAAS抑制剂应用价值XXXX

当代中国高血压人群的新特征

以及RAAS抑制剂的应用价值目录当代中国高血压人群特征及其对高血压治疗的影响和启示RAAS的悠久历史RAAS参与高血压的3大途径RAAS抑制剂的降压疗效近期RAAS抑制剂降压治疗的争论热点当代中国高血压人群的特征12肥胖/代谢异常患者比例高，成为突出的问题合并靶器官损伤/疾病的患者比例高1979~2010肥胖成为我国日益严重的公共卫生问题2002年居民营养调查：我国居民超重率为17.6%肥胖率为5.6%两者之和为23.2%，接近总人口的1/4与1992年相比，全人群超重率上升38.6%，废品率上升80.6%2002年中国居民营养与健康状况调查报告中青年肥胖成为突出的问题01020304050超重或肥胖患病率（%）17.429.722.639.25.76.67-1745-5918-441999年2000-2001年66.7%17.9%45.2%*中华预防医学杂志.2005;39(5):311我国高血压患者超重/肥胖比例高戚文航,中华心血管病杂志200735(3):457-460ASCC研究：我国高血压患者超重/肥胖患者比例超过35%BMI:25-30kg/m2 BMI:>30kg/m2 BMI:<25kg/m2 020406080100患者比例（%）79.751.424.242.7高血压+血脂异常高血压+糖代谢异常高血压+糖尿病高血压+血脂异常+糖代谢异常半数以上高血压患者合并糖脂代谢异常CONSIDER研究赵冬，GWICC2010我国高血压患者合并靶器官损伤比例高(1)1.戚文航,等.中华心血管病杂志2007;35(3):457-460.2.孙宁玲,等.中华心血管病杂志2007;35(9):810-813.3.王志华,等.高血压杂志2005;13(8):504-509.4.詹思延,等.中华流行病学杂志2002;23(3):182-185.26655例门诊或住院高血压患者15106例住院高血压患者22274例住院高血压患者31686例社区高血压患者423.6%21.7%26.2%29.2%合并左室肥厚患者的比例（%）20%-30%中国高血压患者合并左室肥厚我国高血压患者合并靶器官损伤比例高(2)正常血压(n＝361)正常高值血压(n＝1883)一级血压(n＝1900)二级血压(n＝696)三级血压(n＝181)孙宁玲.我国高血压患者微量蛋白尿检出的分析研究.CSC2009患者比例%高血压患者蛋白尿的总检出率达28.8%我国高血压患者合并心血管病比例高戚文航,中华心血管病杂志200735(3):457-460脑血管事件史冠心病心力衰竭史周围血管疾病糖尿病慢性肾脏疾病糖尿病肾病患者比例%26655例原发高血压患者登记调查ASCC研究:我国20%高血压患者合并冠心病中国高高血压压人群群的特特征对对治疗疗的影影响和和启示示？(1)肥胖/代谢异异常人人群：：胰岛岛素抵抵抗是是高血血压的的发病病土壤壤，RAAS激活/交感神神经系系统活活性增增加发发挥重重要作作用超重/肥胖胰岛素素抵抗抗血管反反应性性异常常交感神神经系系统活活性增增加钠潴留留高血压压RAAS过度激激活胰岛素素抵抗是肥胖/代谢异异常患患者高血压压的重重要发发病土土壤之之一肥胖/代谢异异常患患者RAAS激活、、交感感神经经系统统活性性增加加对高血血压的的发生生发展展有重重要作用JNutr.1995,125:1718SRAAS与胰岛岛素抵抵抗之之间存存在交交互作作用betweenRASandIRCrossTalkRAAS激活促促进胰胰岛素素抵抗抗RAS激活减减少骨骨骼肌肌血流流和葡葡萄糖糖摄取取RAS激活抑抑制胰胰岛素素信号号系统统，影影响葡葡萄糖糖代谢谢胰岛素素抵抗抗促进进RAAS激活高胰岛岛素水水平激激活RAS高血糖糖增加加血管管AngII的合成成LiuZQ.CurrentDiabetesReports2007,7:34–42ARB改善胰胰岛素素抵抗抗的机机制：：增加加骨骼骼肌血血流和和葡萄萄糖摄摄取ErikJ.Henriksen,AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol293:R974––R980,2007.骨骼肌肌血流流和糖糖摄取取↑缓激激肽一氧化化氮ACE抑制剂剂ARBACE抑制剂剂血管紧紧张素素II血管紧紧张素素I肾素血管紧紧张素素原缓激肽肽降解产产物血管紧紧张素素转换换酶⊕⊕⊕⊕缬沙坦坦显著著改善善肥胖胖高血血压患患者的的胰岛岛素抵抵抗*P<0.01，**P<0.05，***P=NSvs.安慰剂剂；§P<0.01vs.缬沙坦坦BMI=体重指指数；；HOMA-IR=体内稳稳态模模型评评估胰胰岛素素抵抗抗，与与胰岛岛素敏敏感性性呈负负相关关关系系较基线线变化化率(%)BMIHOMA-IR（胰岛岛素抵抵抗指指数））缬沙坦坦80-160mg/d(n=46)非洛地地平5-10mg/d(n=45)-20-10010203040-4.7*0.1-20.0**-3.8Fogarietal.HypertensRes2005;28:209-214.缬沙坦坦预防防新发发糖尿尿病，，证据据充分分23%33%HR:0.7795%CI:0.69––0.86P<0.0001HR:0.6795%CI:0.5–0.9P=0.02817新发糖糖尿病病风险险HR:0.8695%CI:0.80–0.92P<0.00114%生活方式干预基础上进一步降低Juliusetal.Lancet2004;363:2022-2031SawadaT,etal.EurHeartJ2009;30(20):2461-9NAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed.2010(2)合并靶靶器官官损伤伤的高高危患患者：：组织RAAS激活发发挥重重要作作用降压同时需需要保保护靶器官官JournalofHumanHypertension(2004)18,599––606循环组组织血血管紧紧张素素Ⅱ肾小球球内压压增加加蛋白尿尿肾小球球硬化化血管重重塑动脉粥粥样硬硬化心脏肥肥厚靶器官官损伤伤RAAS过度激激活哦哦组织RAAS激活在在靶器器官损损伤中中发挥挥重要要作用用小结肥胖/超重比比例飙飙升、、多合合并器器官损损伤是是我国国现代代高血血压人人群的的特征征现代中中国高高血压压治疗疗应针针对新的特征征，重重新审审视降压药药物的的应用我国高血压人群特征对降压药物的需求肥胖/代谢异常患者比例升高，成为突出问题抑制RAAS系统活性、交感神经系统活性，改善胰岛素抵抗，改善代谢异常合并靶器官损伤的高危患者比例高抑制组织RAAS活性，降压同时保护靶器官RAAS抑制剂的作用抑制RAAS系统、抑制交感神经系统活性；改善胰岛素抵抗，改善代谢异常保护靶器官证据充分目录当代中中国高血压压流行行特征征及其其对高高血压压治疗疗的影影响和和启示示RAAS的悠久久历史史RAAS参与高高血压压的3大途径径RAAS抑制剂剂的降降压疗疗效近期RAAS抑制剂剂降压治治疗的的争论论热点点我们对对RAAS的探索索：超超过100年的故故事年研究者发现1898Tiegerstedt和Bergman证实肾脏提取物中含有升压物质（肾素）1934Goldblatt等肾动脉夹闭诱发犬高血压1940Page和HelmerBraun-Menendez等分别证实肾素是合成升压激素（angiotonin/hypertensin）的肽酶1952Skeggs等从血液中分离出血管紧张素1954Skeggs等发现血管紧张素I和II1956Skeggs等Elliott和Peart;Skeggs等.;Schwyzer等发现ACE对血管紧张素II进行氨基酸序列分析合成血管紧张素II1958Gross发现血管紧张素II引起醛固酮的释放1971Pals等合成沙拉新（Saralasin），首个血管紧张素II拮抗剂（AIIA）1972Engel等合成Teprotide，首个肽类ACE抑制剂1975Schelling等证实血管紧张素刺激

3T3细胞生长1977Cushman等合成卡托普利，首个非肽类ACE抑制剂1988Carini或Duncia等发现首个非肽类AIIA1989Chiu等；Whitebread等；Chappell等发现非肽类AIIAs；发现血管紧张素(1-7)1991Murphy等；Sasaki等；Iwai等科隆AT1受体1992Iwai和Inagami科隆AT1受体亚型2000Donoghue等科隆并描述ACE21898-1957年：揭示了了一个全新新的血血压调调节系统－－RAASArch.Physiol.8:223–271,1898.1898RobertTigerstedt首次发发现肾肾素HarryGoldblatt首个高高血压压模型型的建建立1940证实肾肾素是是合成成升压压激素素（angiotonin/hypertensin）的的肽肽酶酶LeonardSkeggs成功功分分离离AngII和ACE195619571934学术术界界对对肾肾素素系系统统的的命命名名达达成成一一致致1970年：确确定定了了一一个全全新新的的降降压压治治疗疗的的干干预预靶点点－－AngIIJohnVane1927~2004英国国药药理理学学家家英国国药药理理学学家家JohnVane发现现从从巴巴西西毒毒蛇蛇毒毒液液中中提提取取的的物物质质可可阻阻断断AngI转化化为为AngII，注入入志志愿愿者者体体内内可可成成功功降降低低血血压压巴西西毒毒蛇蛇1970年,JohnVane证实实阻阻断断AngII的形形成成可可降降低低血血压压确立立AngII的重重要要地地位位和和ACEI治疗疗高高血血压压的的价价值值1960s－1990s，两大大类类降降压压药药物物相相继继问问世世－－ACEI/ARB血管管紧紧张张素素IIAngII的八八肽肽类类似似物物：：肌肌丙丙抗抗增增压压素素S-8307S-8308EXP-6155依普罗沙坦1992氯沙坦1986缬沙坦1990EXP-7711坎地地沙沙坦坦1990替米米沙沙坦坦1991奥美美沙沙坦坦1995厄贝贝沙沙坦坦19901965年从Bothropsjararaca蛇毒中分离出一种肽1977年卡托普利上市1984年依那普利上市1987年赖诺普利上市1989年培哚普利上市1984年依那普利、喹那普利、雷米普利上市1990年西拉普利、贝那普利上市1991年福辛普利上市1993年群多普利上市FromWikipedia：Discoveryanddevelopmentofangiotensinreceptorblockers小结结RAAS的发发现现之之旅旅对对于于高高血血压压领领域域的的重重要要意意义义揭示示了了一一个个全全新新的的血血压压调调节节系系统统确定定了了一一个个全全新新的的降降压压治治疗疗的的干干预预靶靶点点采用用全全新新的的药药物物合合成成技技术术，，使使两两大大类类降降压压药药物物相相继继问问世世（（ACEI、ARB）目录录当代代中中国国高血血压压流流行行特特征征及及其其对对高高血血压压治治疗疗的的影影响响和和启启示示RAAS的悠悠久久历历史史RAAS参与与高高血血压压的的3大途径径RAAS抑制制剂剂的的降降压压疗疗效效近期期RAAS抑制制剂剂降压压治治疗疗的的争争论论热热点点RAAS系统统概概述述：：AngII是最最主主要要的的效效应应物物血管管紧紧张张素素原原AngIAngIIACEAT1受体体肾素素肾素素原原血管管收收缩缩醛固固酮酮钠水水潴潴留留细胞胞增增生生氧化化应应激激AngIIIAngIVAT2受体体AT3受体体AT4受体体血管管舒张张作用用未未知知调节节内内皮皮功功能能（（PAI-1释放等））抗增生凋亡ACE2CP-PAng-(1-7)Mas-受体血管舒张张利钠作用用抗增生RAAS交感神经经系统↑↑钠潴留↑血容量量钠↑超重应激血管增生生血管收缩缩外周阻力力↑原发性高高血压每搏输出出量↑前负荷↑↑收缩力↑↑RAAS通过多环环节参与与高血压压的发生生发展RAAS激活导致致钠储留留的机制ACTHK+血管紧张张素原肾素AngIAngII抑制近端小管管重吸收致密斑远端小管钠水重吸吸收增加加增加K+排泄增加血容容量血容量降降低或压压力降低低交感神经经张力增增加刺激NewHumanPhysiology.Paulev-Zubieta2ndEdition.chapter24肝脏垂体肾上腺肾小球RAAS与交感神神经系统统的交互互作用JournalofClinicalandBasicCardiology2001;4(Issue1),47-51药物种类对中枢神经

系统作用对外周神经

系统所用对心脏神经

系统作用α受体阻滞剂↓↓↓↓↓噻嗪类利尿剂=,↓↓=醛固酮拮抗剂↓↓=Β受体阻滞剂↓↓↓↓↓短效CCB↑↑↑↑↑长效CCB↓,=↓,=↑ACEI↓==ARB↓↓==无作用；；↑增加加；↑↑↑显著增增加；↓↓降低；；↓↓显显著降低低AmericanJournalofHypertension,onlinepublication22July2010不同降压压药物对对交感神神经系统统的影响响比较不同降压压药物对对交感神神经活性性的影响响基线122436-50-40-30-20-1001020304050血浆去甲甲肾上腺腺素水平平变化（%）随访时间间（月））p<0.01缬沙坦氨氯地平平n=1021，日本原原发性高高血压患患者，随随机予缬缬沙坦或或氨氯地地平降压压治疗3.4年，主要要终点为为全因死死亡，心心脏、血血管和肾肾脏事件件等，次次要终点点为左室室肥厚、、心脏交交感神经经神经活活性及肾肾功能变变化HypertensionResearch(2011)34,62–69目录当代中国国高血压流流行特征征及其对对高血压压治疗的的影响和和启示RAAS的悠久历历史RAAS参与高血血压的3大途径RAAS抑制剂在在亚洲人人群中的的降压疗疗效近期RAAS抑制剂降压治疗疗的争论论热点亚洲国家家大型干干预试验验研究用用药的变变迁研究药物物由CCB、利尿剂剂逐步转转化为ACEI、ARB；且对照照药物逐逐渐转为为活性药药物199420002002199819962004200820062000年后试验名称试验药物CINT硝苯地平vs.安慰剂PATS吲达帕胺vs.安慰剂STONE硝苯地平vs.安慰剂Syst-China尼群地平vs.安慰剂NICEEH尼卡地平vs.三氯噻嗪试验名称试验药物JMIC-B硝苯地平vs.ACEIESBERI贝那普利vs.安慰剂ROAD贝那普利/氯沙坦常规剂量、保护剂量FEVER利尿剂基础上非洛地平vs.安慰剂JIKEIHEART

KYOTO

HEART缬沙坦vs.非ARBHIJ-CREATE坎地沙坦vs.非ARBCASE-J坎地沙坦vs.氨氯地平2000年前ARB在亚洲人人群中证证据丰富富试验名称试验人群试验药物样本量JIKEIHEART2007日本高血压、冠心病、心衰患者缬沙坦vs.非ARB3081例CASE-J2008日本高危高血压患者坎地沙坦vs.氨氯地平4768例HIJ-CREATE2008日本高血压伴冠心病患者坎地沙坦vs.非ARB5005例KYOTO

HEART2009日本高危高血压患者缬沙坦vs.非ARB3042例VART2011日本原发性高血压患者缬沙坦vs.氨氯地平1021例亚洲高血血压患者者中，以缬沙坦坦为基础础的降压压方案有有效降压压达标，，与氨氯氯地平相相当平均收缩缩压平均舒张张压158±±19/158±18135±±13/135±1493±13/94±1380±10/80±10HypertensionResearch(2011)34,62–69随访时间间（月））多中心、、前瞻性性、随机机、开放放、盲终终点研究究，纳入入1021名日本高高血压患患者，比比较缬沙沙坦与氨氨氯地平平对心血血管事件件的影响响，平均均随访3.4年。0122436mmHg608010012014016018061830缬沙坦氨氯地平平VALUE亚组分析析：亚洲人群群对ARB的治疗反反应更好好、获益益更多IntJClinPract.2006,60(Suppl.150),14–16VALUE研究共入选441例亚洲患患者，其其中33例中国高高血压患患者，随随访6年舒张压收缩压缬沙坦总体人群群亚洲人群群1425VALUE研究亚洲洲人群分分析：与与整体人人群相比比，亚洲洲人群从从缬沙坦坦的获益益更多，，尤其是是降压、、减少心心衰和心心血管死死亡等方方面年目录当代中国国高血压流流行特征征及其对对高血压压治疗的的影响和和启示RAAS的悠久历历史RAAS参与高血血压的3大途径RAAS抑制剂的的降压疗疗效近期RAAS抑制剂降压治疗疗的争论论热点Q1：选择降降压药物物的依据据?各国高血血压指南选择择降压药药物的出发点：：根据合并并的心血血管疾病病/靶器官损损伤JNC7是否存在在强制性性适应症症高血压分分期ESH/ESC2007强调一线线降压治治疗选择择的观念念已经过过时根据血血压水水平、、危险险因素素、伴伴随疾疾病、、靶器器官损损伤选选择药物澳大利利亚2008是否有有相关关疾病病，根根据不不同的的伴随随疾病病选择择药物物加拿大大(CHEP)2009是否有有并发发症，，根据据不同同的并并发症症选择择药物物日本2009五大类类降压压药均均可为为一线线选择择恰当的的选择择应当当考虑虑适应应症、、并发发症中国2005五大类类降压压药均均可为为一线线选择择强调一一线降降压治治疗选选择的的观念念已经经过时时药物选选择应应当考考虑其其他心心血管管病危危险因因素和和靶器器官损损害西方人人群指指南亚洲人人群指指南ISH黑人高高血压压治疗疗共识识的启示：：降压药药物的选择－根据合合并症症选择择更合合适的的药物物降压治疗需需考虑是是否存存在合并症症，因为特特定类类型降降压药药更适适于某某些合并症症Hypertension2010;56;780-800循证医学学的时代临临床证证据才才是硬硬道理理试验名称试验药物入组例数RAAS抑制剂的降压疗效JIKEIHEART2007缬沙坦vs.非ARB3081例139/81→131/77CASE-J2008坎地沙坦vs.氨氯地平4768例162.5/91.6→

136.1/77.3HIJ-CREATE2008坎地沙坦vs.非ARB5005例135.5/75.8→135.0/75.6KYOTO

HEART2009缬沙坦vs.非ARB3042例157/88→133/76VART2011缬沙坦vs.氨氯地平1021例158/93→135/80Q2：高钠饮饮食人群的的组织织RAAS处于激激活状状态人体存存在循循环和和组织织两套套RAAS系统循环RAAS循环RAAS组织RAAS组织RAAS组织RAAS循环RAASRAAS系统是是一种种在循循环系系统中中发挥挥作用用的神神经内内分泌泌系统统机体多多处组组织、、细胞胞内存存在自自分泌泌、旁旁分泌泌RAAS系统高钠饮饮食并并未能能完全全抑制制高血血压患患者的的RAAS活性AmJHypertens1999;12:348肾素活活性（（PRA，ng/ml/hr）健康人人群n=23非糖尿尿病高高血压压n=104糖尿病病高血血压n=36012p<0.01即使是是在高高盐饮饮食情情况下下，糖尿病病合并并高血血压患患者肾肾素活活性仍仍显著著高于于健康康人群群高盐饮饮食下下，组组织RAAS活性升升高n=28，血压压正常常志愿愿者，，分为为AB两组，，A组测量量ANGI，B组测量量ANGII，AB组各将将组内内受试试者分分为低低盐饮饮食或或高盐盐饮食食两部部分Hypertension.1998;31:836-842.12.5107.552.5012.5107.552.543210552.507.5AngⅠformedbyPRA(pmol/L)AngⅠformedbytissue(pmol/L)AngⅡbyAngⅠconversion(pmol/L)AngⅡbyforearmtissue(pm