二甲双胍临床应用专家共识解读蔡晓凌

内容概要二甲双胍2016年版新共识概览确认二甲双胍的临床地位与疗效指导二甲双胍在特殊人群中的应用承接精华更添新据：广泛获益有理有据：经典之上中国证据：2014版二甲双胍临床应用专家共识得到临床医生广泛认可与应用，2016版新共识又添新证据2014201520162014版得到临床医生广泛认可和应用，成为正确认识、合理使用二甲双胍的重要学术参考文献二甲双胍的研究不断涌现Pubmed数据提取；Metformin为关键词；时间为2014.5.31-2016.5.31

临床研究288篇文献综述467篇病例报告55篇2016版由36位临床内分泌及药学专家多轮会议及邮件讨论，检索复习250篇核心文献，新增/更新文献45篇母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2014;22(8):673-81.;母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-84.未来每2年更新承接精华：新共识基于经典二甲双胍研究结果以上经典研究为二甲双胍共识提供高质量证据，为2014版共识的基础1.UKPDSGroup.Lancet1998,9131(352):854-65.;2.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008,359(15):1577-89.;3.AdriaanK,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-25.;4.KnowlerWC,etal.NEnglJMed,2002;346(6):393-403.;5.DiabetesCare,2012;35:731-7.;6.DeepakI,etal.JAMA.2006,295:180-9.;7.StevenE,etal.NEnglJMed.2006;355:2427­43.8.CryerDR,etal.,DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.;9.GarberAJ,etal.,AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.;10.HongJ,etal.,DiabetesCare.2013May;36(5):1304-11.UKProspectiveDiabetesStudyUKPDS1,2Hyperinsulinemia:theOutcomeofitsMetabolicEffectsHOME3TheStudyonthePrognosisandEffectofAntidiabeticDrugsonType2DiabetesMellituswithCoronaryArteryDiseaseSPREAD-DMCAD10TheREductionofAtherothrombosisforContinuedHealthRegistryREACH4Diabetes

Prevention

Program

OutcomeStudyDPP/OS5,6ADiabetes

OutcomeProgession

TrialADOPT7Comparative

OutcomesStudy

ofMetforminInterventionversus

Conventional

ApproachCOSMIC8EfficacyofmetforminintypeIIDiabetes,resultsofadoubleblindplacebocontrolleddoseresponsetrialGarber9更添新据：新共识是对糖尿病防治指南

二甲双胍具体临床应用的补充2013版中华医学会糖尿病学分会发表2型糖尿病防治指南12016版美国糖尿病协会发表糖尿病治疗标准42016版美国内分泌临床医师协会发表糖尿病治疗法则更新52015版英国国家卫生系统发表成人2型糖尿病管理指南32015版欧洲糖尿病研究协会与美国糖尿病协会发表立场声明2

1.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.

2014;6(7):447-98.;2.InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2015;38(1):140-9.;3.NationalInstituteforHealthandCareExcellenceGuideline2015.;4.DiabetesCare.2016;39(S.1):S4-S5.;5.EndocrinePractice.2016;22(S.1)84-113.;6.JiL,etal.JDiabetesInvestig.2016;7(5):727-36.;7.ChengQ,etal.JDiabetes.2015;7(2):182-91.;8.JiLN,etal.DiabetesObesMetab.2016;18(8):775-82.基于中国2型糖尿病人群的研究越来越多6-8新共识仍沿用高质量的循证医学证据及推荐级别母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-84.等级证据来源I级按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的RCT及对其所做的系统性评价或荟萃分析II级单个的样本量足够的RCT研究III级设有对照组但未用随机方法分组的研究IV级无对照组的系列病例观察V级专家意见、个案报道和临床总结推荐级别A强力推荐，证据肯定，能改善健康结局，利大于弊B推荐，有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊C不作为常规推荐，有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比D不推荐，证据不足或对健康结局弊大于利一项关于2006-2013年2型糖尿病药物应用、血糖控制及严重低血糖发生率变化趋势的回顾性研究，来源于美国大型数据库(OLDW)，研究对象是诊断为2型糖尿病至少一年以上的患者，总数达1,657,610人美国大数据研究结果：

近十年降糖新药迭出，控糖却未显著改善LipskaKJ,etal.DiabetesCare.2016Sep22.pii:dc160985.[Epubaheadofprint]HbA1c<7%

(P<0.001)HbA1c≥9%

(P<0.001)P<0.001P<0.001P<0.0012006年(基线)0.5%47.6%17.1%3.3%28.5%38.8%2.9%至2013年的变化血糖整体控制达标率并没有提高，严重低血糖发生率无明显变化2006-2013年间，降糖药物使用发生了明显变化

降低空腹血糖降低餐后血糖降HbA1c作为临床应用60年的经典降糖药，

二甲双胍的降糖作用机制仍在不断被发现抑制肠道吸收葡萄糖提高GLP-1水平3-5在外周组织中提高胰岛素敏感性,提高对葡萄糖的摄取和利用2,5抑制肝糖原异生和分解，减少肝糖输出1,5GLP-1=胰高糖素样肽-11.ForetzMetal.JClinInvest,2010,120(7):2355-69;2.SarabiaVetal.JClinInvest,1992,90:1386-1395;3.ZhouG,etal.JClinInvest,2001,108:1167-74;4.ForslundK,etal.Nature,2015,528(7581):262-6;5.格华止欧洲版说明书.传统降糖机制新降糖机制母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-84.新共识涵盖二甲双胍临床应用的7个方面降糖外作用剂量与临床疗效降糖作用机制临床地位与使用时机特殊人群用药安全性对心血管系统的影响4356721二甲双胍临床应用专家共识(2016年版)内容概要二甲双胍2016年版新共识概览确认二甲双胍的临床地位与疗效指导二甲双胍在特殊人群中的应用承接精华更添新据：广泛获益有理有据：经典之上中国证据：确认二甲双胍的临床地位与疗效单药降糖疗效强，且不受体重影响相比其他作为一线治疗的口服药，加用第二种降糖药的时间最晚，今后调整治疗方案的可能性也最低母义明,

纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-84.单药首选DeFronzo经典研究：二甲双胍单药显著降低

空腹血糖和餐后血糖，降HbA1c1.8%美国DeFronzo的随机、双盲、平行对照研究中，二甲双胍(n=143例)与对照药物(n=146例)均治疗

2型糖尿病患者29周，比较空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白的变化与安慰剂相比，降低FPG幅度3.2mmol/L,降低PPG幅度4.0mmol/L与安慰剂相比，降低HbA1c幅度1.8%DeFronzoRA,etal.NEnglJMed.1995;333(9):541-549.*P均<0.001vs安慰剂

HbA1cFPGPPG8.219.318.913.413.28.4二甲双胍组中85%患者的二甲双胍剂量为2550mg/d基线首次在中国和亚洲人群中采用安慰剂对照、随机分组、双盲试验方法评价二甲双胍的有效性和安全性：二甲双胍1700mg/日为HbA1c-0.97%。证实二甲双胍在中国2型糖尿病中是作用最强的口服降糖药最新中国二甲双胍单药vs安慰剂的RCT研究

同样证实其强效降糖P<0.001P<0.001中国证据JiL,etal.JDiabetesInvestig.2016;7(5):727–36.安慰剂(n=117)二甲双胍1000mg(n=116)二甲双胍1700mg(n=117)9.0%8.1%8.7%7.3%8.7%7.0%基线HbA1c24周HbA1c研究-单药治疗剂量(mg)

N变化(95%CI)Fujioka2005-低剂量500186-0.56(-0.83,-0.29)Garber1997-低剂量500112-0.90(-1.25,-0.55)Horton2000500350-1.30(-1.56,-1.04)Goldstein2007-低剂量1000260-1.06(-1.39,-0.73)Hallsten2002100027-0.50(-0.93,-0.07)Viljanen2005100023-0.50(-1.10,0.10)Iozzo2003100021-0.69(-1.33,-0.05)Chiasson20011500163-1.23(-1.57,-0.89)Natali2004150050-1.63(-2.14,-1.12)List20091500110-0.55(-0.83,-0.27)Grant1996-低剂量150036-1.50(-2.11,-0.89)Wolever20001500107-1.24(-1.67,-0.81)Hoffmann1997170063-1.22(-1.62,-0.82)Goldstein2007-高剂量2000260-1.30(-1.63,-0.97)Fujioka2005-高剂量2000193-1.02(-1.28,-0.76)DeFronzo19952500289-1.77(-2.04,-1.49)Garber1997-高剂量2500117-1.60(-1.94,-1.26)Grant1996-高剂量300039-1.80(-2.47,-1.13)Damsbo19983000180.50(-1.95,2.95)总体(I2=80.2%,p=0.000)-1.12(-1.32,-0.92)荟萃分析显示：

二甲双胍单药治疗较其他降糖药物疗效更优筛查1950-2010年间，MEDLINE/EMBASE/Cochrane图书馆关于二甲双胍单药或联合治疗至少12周以上的随机对照研究。共35项研究进入主要分析，7项进入剂量比较分析HirstJA,etal.DiabetesCare.2012;35(2):446-454.二甲双胍更优对照更优一项日本回顾性研究:213例T2DM患者分为肥胖组(BMI≥25kg/m2)和非肥胖组(BMI<25kg/m2)，两组接受二甲双胍治疗在降糖疗效上没有差别1亚洲人群研究显示：

二甲双胍的降糖疗效不受BMI影响基线至16周的校正后的HbA1c变化(LOCF)(%)正常体重(n=111)超重(n=111)肥胖(n=112)总体(n=334)基线HbA1c(%)8.508.388.268.3816周HbA1c(%)6.566.606.586.58P=0.6641.ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.;2.JiL,etal.PLoSOne.2013;8(2):e57222.与基线(0月)相比：*P

<0.01纪立农在中国新诊断T2DM患者的前瞻性研究，分为肥胖、超重以及正常三组平行干预组，二甲双胍治疗16周，比较HbA1c的变化2首选二甲双胍的患者日后加用

其它口服药及胰岛素的患者比例最低*与首选其它降糖药相比，P均＜0.001起始用药加用其它降糖药物或胰岛素的患者比例(%)*BerkowitzSA,etal,JAMAInternMed.2014.174(12):1955-62.美国回顾性队列分析2009年7月至2013年6月间T2DM口服降糖药物研究，首选二甲双胍治疗的患者，与DPP-4抑制剂、磺脲类和噻唑烷二酮相比，加用其他口服药治疗的比例最低，后期联合胰岛素治疗的比例也明显低于其他口服药

中国首选二甲双胍的患者

日后改变治疗方案的比例最低横断面调查研究，共纳入9872例(BMI24.6±3.2kg/m2)服用口服降糖药治疗至少3个月的T2DM患者，了解我国T2DM口服药的使用现状，对血糖控制和低血糖等不良事件的影响以及改变治疗方案的影响因素等JiL,etal.,J

Diabetes.

2015,7(2):166-173.中国证据*P<0.05，**P<0.01二甲双胍vs其它单药磺脲类vs其它单药格列奈类vs其它单药胰岛素促泌剂vs其它单药二甲双胍+磺脲类vs其它两种二甲双胍+格列奈类vs其它两种磺脲类+α-糖苷酶抑制剂vs其它两种二甲双胍+α-糖苷酶抑制剂vs其它两种二甲双胍+磺脲类+α-糖苷酶抑制剂vs其它三种二甲双胍+磺脲类+噻唑烷二酮类vs其它三种二甲双胍+格列奈类+α-糖苷酶抑制剂vs其它三种0.57-0.82**0.95-1.381.17-1.69**1.20-1.65**0.86-1.130.70-0.98*0.85-1.180.66-1.010.82-1.230.87-1.430.73-1.371100.1单药：二联：三联：确认二甲双胍的临床地位与疗效单药首选最佳剂量二甲双胍的起效最小剂量500mg/d；最佳有效剂量是2000mg/d，成人最大推荐剂量2550mg/d在患者可耐受情况下，逐渐加量至最佳有效剂量母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-84.HbA1cFPGGarberAJ,etal.,AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.终点时与安慰剂相比HbA1c的平均差异(%)#********二甲双胍日剂量1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰剂组(n=79)：自基线的HbA1c=+1.2%，自基线的FPG=-8mg/dl终点时与安慰剂相比FPG的平均差异(mg/dl)***

**

**

**

1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)#P=0.054，*P＜0.01，**P＜0.001Garber剂量效应研究：

二甲双胍最佳降糖效果出现于2000mg/d关于二甲双胍的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄≥30岁的T2DM患者，随机分为二甲双胍日剂量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg组及安慰剂组，3周药物洗脱期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性剂量在1000-2000mg/日时

因消化系统紊乱停药率相近(<5%)研究结果认为，二甲双胍耐受性好，最常见的不良反应为消化系统紊乱，尤其是腹泻。二甲双胍应用剂量为500mg/d时，无消化系统紊乱发生，应用剂量在1000-2000mg/d范围内时，消化系统紊乱发生率相近，应用剂量达到2500mg/d时，消化系统紊乱发生率继续增加消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化不良、食欲减退GarberAJ,etal.,AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.二甲双胍1000mgbid维持24小时有效血药浓度二甲双胍的血浆半衰期5.1小时，但它同时分布于红细胞储藏室，使得全血消除半衰期达17.6小时血浆浓度0.465~2.5mg/L为二甲双胍的治疗窗浓度二甲双胍1000mgbid维持24小时有效血药浓度，位于治疗窗内

1.TimminsP,etal.ClinPharmacokinet.2005;44(7):721-9;2.Al-Jebawi,etal.DiabetesCare,1998,21(8):1364-5;3.GlucophageUSlabel二甲双胍有效血浆浓度0.465mg/L二甲双胍1000mgbid(n=15)若发生胃肠道反应，将剂量降至之前较低的剂量，过一段时间再尝试增大剂量根据患者状况个体化治疗，每日总剂量1500~2550mg，分2~3次服用二甲双胍的剂量调整原则

“小剂量起始，尽早达到最佳剂量”服用500mg/d或＜1000mg/d加量至1000mg/d加量至，最佳剂量2000mg/d(1000mgbid)起始1-2周后继续1-2周常规方案：简化方案：500mgbid增加至1000mgbid起始无明显胃肠道不良反应2周后母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-84.确认二甲双胍的临床地位与疗效单药首选最佳剂量2000mg/d联合口服药二甲双胍联合其他口服药的疗效如何？二甲双胍联合新药的最佳时机是？单药足量vs小剂量联合DPP-4i单药足量vs起始联合DPP-4i如果血糖控制不达标，应考虑联合另一种口服药母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-84.研究剂量(mg)人数变化(95%CI)Jadzinsky2009500658-0.83(-1.19,-0.47)Perez2009850390-0.87(-1.26,-0.48)Bosi2009-低剂量1000440-0.44(-0.76,-0.12)Goldstein2007-低剂量1000270-0.74(-1.02,-0.46)Williams-Herman2009-低剂量1000200-0.60(-0.92,-0.28)Wolever2000150092-1.39(-1.90,-0.88)Chiasson20011500155-1.41(-1.70,-1.12)Horton20001500351-0.88(-1.09,-0.67)Lewin2007-低剂量1500216-0.64(-1.10,-0.18)Moses1999175055-1.03(-1.67,-0.39)Bosi2009-高剂量2000445-0.73(-1.04,-0.42)Goldstein2007-高剂量2000226-1.24(-1.52,-0.96)Lewin2007-高剂量2000218-0.45(-0.89,-0.01)Williams-Herman2009-高剂量2000206-1.00(-1.32,-0.68)DeFronzo19952500422-1.92(-2.32,-1.52)Derosa20092550127-1.10(-1.52,-0.68)总体(I2=77.1%,p=0.000)-0.95(-1.13,-0.77)荟萃分析显示：

二甲双胍联合治疗较其他降糖药治疗疗效更优HbA1c值降低的比较：含二甲双胍的口服降糖药联合方案vs二甲双胍以外的口服降糖单药方案筛查1950-2010年间，MEDLINE/EMBASE/Cochrane图书馆关于二甲双胍单药或联合治疗至少12周以上随机对照研究。共35项研究进入主要分析，7项进入剂量比较分析。结果显示，二甲双胍联合治疗较其他口服降糖药物单药治疗更显著降低HbA1c（-0.95%，P<0.00001）HirstJA,etal.,DiabetesCare,2012;35(2):446-54注：体重来自随机作用分析-2.952.950二甲双胍更优对照更优在中国进行的一项多中心、随机、双盲4期研究，在初治T2DM患者(BMI≤45kg/m2、HbA1c在7.0-10.0%)中评估利格列汀+低剂量二甲双胍(每日1次)与高剂量二甲双胍(每日2次)相比的疗效与安全性。主要终点为治疗14周后HbA1c自基线的变化联合新药时机：高剂量二甲双胍vs

低剂量二甲双胍+利格列汀的疗效比较中国证据2周导入期14周治疗随访1周随机分组n=1149二甲双胍1000mg+利格列汀5mg/d(n=344)二甲双胍2000mg(n=345)n=689完成例数(n=330)完成例数(n=331)筛选JiL,etal.AdvTher.2015;32(3):201-215.二甲双胍2000mg/dvs.

二甲双胍1000mg/d+利格列汀5mg/d：

疗效相当，安全性相当=-0.01%(95%CI-0.13,0.12)P=0.8924无显著差异不良事件二甲双胍2000mg/d(n=345)二甲双胍1000mg/d+利格列汀5mgqd(n=344)任何不良事件66.4%63.7%重度不良事件2.6%3.5%研究者报告的药物相关不良事件23.2%20.6%导致停药的不良事件0.9%0.9%严重不良事件2.0%0.6%胃肠道不良事件35.1%33.7%研究者报告的低血糖1.7%0.6%超敏反应0.3%0.3%皮肤病变0.0%0.0%肝脏不良事件2.6%1.5%肾脏不良事件0.0%0.0%胰腺炎0.0%0.3%JiL,etal.AdvTher.2015;32(3):201-215.中国证据注：两组中共有50例不耐受每日500~1000mg二甲双胍治疗的患者未纳入HbA1c的分析中国一项24周、多中心、前瞻性、随机、开放标签对照试验，纳入3084例二甲双胍1000mg/d单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，根据年龄和BMI1:1:1:1分为4个亚组，各亚组再按照5:1随机分组，分别接受维格列汀100mg/d+二甲双胍1000mg/d或二甲双胍2000mg/d治疗联合新药时机：VISION研究设计*:维格列汀+二甲双胍组有72例受试者失访或被终止治疗；二甲双胍单药组有27例受试者失访或被终止治疗(3084=2985+72+27)JiL,etal.DiabetesObesMetab.2016:18(8):775-782入组二甲双胍500mgbid连续4周访视1(基线)随机分组访视2(第4周)二甲双胍逐步加到2000mg/d访视3(第12周)剂量不再调整访视4(结束实验，第24周)剂量不再调整2834例(91.9%)完成试验中国证据年龄<60且BMI<24n=2985*年龄<60且BMI≥24年龄≥60且BMI<24年龄≥60且BMI≥24二甲双胍2000mg(n=138)二甲双胍1000mg+维格列汀100mg/d(n=681)二甲双胍2000mg(n=139)二甲双胍1000mg+维格列汀100mg/d(n=755)二甲双胍2000mg(n=77)二甲双胍1000mg+维格列汀100mg/d(n=422)二甲双胍1000mg+维格列汀100mg/d(n=643)二甲双胍2000mg(n=130)二甲双胍2000mg/d

vs

二甲双胍1000mg/d+维格列汀100mg/d：

HbA1c仅相差0.15%，安全性相当

HbA1c相差0.15%低血糖发生率（%，例数/总人数）副作用发生率（%，例数/总人数）中国证据JiL,etal.DiabetesObesMetab.2016:18(8):775-782联合新药时机：西格列汀与二甲双胍起始联合的

疗效与安全性的随机对照研究一项中国24周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，纳入744名T2DM患者：从未接受降糖药治疗(约占90%)或已洗脱既往治疗、血糖未控制达标(HbA1c在7.5-11.0%)

JiL,etal.JDiabetesInvestig.2016Feb29.doi:10.1111/jdi.12511.[Epubaheadofprint]T2DM患者年龄18-78岁初治患者HbA1c7.5-11.0%AHA（TZDs除外）单药治疗，HbA1c7.0-10.5%低剂量AHA（TZDs除外）联合治疗，HbA1c7.0-10.0%血糖救助标准：第1天至第6周：FPG>15.0mmol/L第6周至第12周：FPG>13.3mmol/L第12周后：FPG>11.1mmol/L进入2周单盲安慰剂导入期停用AHAHbA1c7.5-11.0%安慰剂(n=127)西格列汀100mgqd

(n=120)二甲双胍500mgbid

(n=126)二甲双胍850mgbid

(n=124)西格列汀/二甲双胍50/500mgbid

(n=122)西格列汀/二甲双胍50/850mgbid

(n=125)空腹指尖血糖7.2mmol/L-14.4mmol/LSR筛查期8周AHA洗脱期单盲安慰剂双盲治疗期访视1访视2-10周访视3-2周访视4第1天访视5第6周访视6第12周访视7第18周访视8第24周中国证据AHA=降糖药物JiL,etal.JDiabetesInvestig.2016Feb29.doi:10.1111/jdi.12511.[Epubaheadofprint]基线HbA1c接近9%的新诊断患者，

二甲双胍单药1700mg/d可使近60%的患者达标，

这些患者有必要起始联合吗？安慰剂(n=117)西格列汀100mg/d(n=113)二甲双胍1000mg/d(n=116)二甲双胍1700mg/d(n=117)西格列汀100mg/d+二甲双胍1000mg/d(n=118)西格列汀100mg/d+二甲双胍1700mg/d(n=114)HbA1c<7.0%中国证据75二甲双胍1700mg/dvs

二甲双胍1700mg/d+西格列汀100mg/d：

降糖疗效无显著差异JiL,etal.JDiabetesInvestig.2016Feb29.doi:10.1111/jdi.12511.[Epubaheadofprint]中国证据以安慰剂组为对照，治疗24周后各组HbA1c自基线的变化P=0.087无显著差异安慰剂(n=117)9.0%西格列汀100mg/d(n=113)8.7%二甲双胍1000mg/d(n=116)8.7%二甲双胍1700mg/d(n=117)8.7%二甲双胍1000mg/d+西格列汀100mg/d(n=118)8.5%二甲双胍1700mg/d+西格列汀100mg/d(n=114)8.6%基线与安慰剂相比，aP=0.011，bP<0.001二甲双胍单药足量Vs.小剂量联合DPP-4i

二甲双胍单药足量Vs.起始联合DPP-4i疗效几乎相当，安全性相当，经济学孰优？二甲双胍(格华止®)单药足量日治疗费用低很多根据中标数据网上海地区价格计算：￥12.62～13.4元5.84元￥确认二甲双胍的临床地位与疗效单药首选最佳剂量2000mg/d联合口服药二甲双胍联合其他降糖药进一步降低HbA1c联合新药的时机建议遵循《中国2型糖尿病防治指南》治疗原则，单药达到最佳有效剂量后，血糖不达标时进行联合母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-84.确认二甲双胍的临床地位与疗效经较大剂量多种口服药联合治疗后血糖控制仍不达标，应考虑联合胰岛素单药首选最佳剂量2000mg/d联合口服药母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-84.研究剂量(mg)

人数变化(95%CI)2型糖尿病Robinson1998a100038-1.60(-2.31,-0.89)Giugliano1993170050-1.70(-2.41,-0.99)Heimann2001170035-1.43(-1.93,-0.93)Ponssen2000170031-0.53(-1.37,0.31)Douek20052000175-0.20(-0.61,0.21)Ryysy2001200041-0.30(-1.13,0.53)Yki-Järvinen1999200045-0.32(-0.92,0.28)Wulffelé20022163353-0.64(-0.83,-0.45)AvilesSanta1999250043-0.90(-1.72,-0.08)亚组分析(I2=74.2%，p=0.000)-0.83(-1.18,-0.48)1型糖尿病Meyer2002170062-0.02(-0.40,0.36)Jacobsen2009200024-0.31(-0.92,0.30)Lund20082000980.14(-0.02,0.48)Khan2006255030-0.50(-1.41,0.41)亚组分析(I2=0.0%,p=0.428)-0.02(-0.25,0.21)总体(I2=79.8%,p=0.000)-0.60(-0.91,-0.30)

采用随机效应模型荟萃分析显示：二甲双胍+胰岛素vs胰岛素：

联合治疗进一步降低HbA1c2012年一项纳入35个研究的荟萃分析显示，二甲双胍联合治疗较胰岛素单药治疗更显著降低HbA1c(-0.60%，P=0.0001)二甲双胍更优对照组更优-2.412.410HirstJA,FarmerAJ,AliR,etal.,DiabetesCare,2012;35:446-454研究时间胰岛素用量减少均值权重(%)差异均值(95%CI)二甲双胍联合胰岛素单药Avilés-Santa1999-4.1(29.1)2122.8(28.1)224.0-26.90(-44.01~-9.79)Civera200821.4(5.3)1239.2(12.9)139.1-17.80(-25.43~-10.17)Douek200561.0(27.0)8786.0(34.0)888.0-25.00(-34.09~-15.91)Giugliano1993-21.6(9.1)27-2.2(2.6)2312.2-19.40(-22.99~-15.81)HOME200913.0(22.3)19636.0(35.7)19410.5-23.00(-28.91~-17.09)Kabadi200651.0(34.6)1282.0(28.3)81.8-31.00(-58.71~-3.29)Relimpio1998-2.9(7.4)249.1(5.1)2312.2-12.00(-15.62~-8.38)Schnack199622.0(7.6)2029.0(13.9)199.5-7.00(-14.08~0.08)Strowig2002-1.4(10.0)2754.6(44.3)314.3-56.00(-72.04~-39.96)Ushakova200744.8(12.6)10055.5(16.2)10411.9-10.70(-14.67~-6.73)Yilmaz2007-4.2(2.7)1712.8(4.4)1912.9-17.00(-19.36~-14.64)Yki-Järvinen199936.0(39.2)1953.0(14.7)243.5-17.00(-35.58~1.58)总体562568100.0-18.65(-22.70~-14.61)二甲双胍+胰岛素vs胰岛素：

联合治疗可明显降低胰岛素用量使用随机效应模型分析12项研究：二甲双胍+胰岛素相比胰岛素可减少胰岛素的用量达18.65UBiancaH,etal.BMJ2012;344:e1771-75-50-25025

二甲双胍联合胰岛素获益胰岛素单药获益异质性检验:t2=31.58,X2=57.54,df=11,P<0.001,I2=81%总体效应检验:z=9.04,P<0.001研究时间体重下降的均值权重(%)差异均值(95%CI)二甲双胍联合胰岛素单药Avilés-Santa19990.5(5.5)213.2(4.7)222.8-2.70(-5.76~0.36)Civera20081.7(2.6)123.0(2.8)135.2-1.30(-3.42~0.82)Douek20056.1(2.1)877.6(5.9)889.9-1.50(-2.81~-0.19)HOME20092.0(2.5)1964.0(5.5)19414.7-2.00(-2.85~-1.15)Kabadi20062.0(2.6)125.2(4.0)82.7-3.20(-6.34~-0.06)Kvapil20060.8(2.1)1081.6(6.2)10710.5-0.80(-2.04~0.44)Relimpio19980.3(0.5)241.2(1.9)2315.3-0.90(-1.70~-0.10)Schnack19961.1(3.1)202.3(5.7)193.1-1.20(-4.10~1.70)SDDSa20113.0(3.2)455.3(6.3)465.4-2.30(-4.35~-0.25)SDSSb20113.9(2.9)456.1(5.8)486.3-2.20(-4.05~-0.35)Strowig20020.5(2.8)274.4(4.3)316.3-3.90(-5.75~-2.05)Ushakova20071.5(4.4)1001.7(5.1)1049.9-0.20(-1.51~1.11)Yilmaz20071.4(3.6)173.6(3.0)194.9-2.20(-4.38~-0.02)Yki-Järvinen19990.9(5.2)194.6(4.9)242.8-3.70(-6.75~-0.65)总体733746100.0-1.68(-2.22~-1.13)二甲双胍+胰岛素vs胰岛素：

联合治疗更显著控制体重增长BiancaH,etal.BMJ2012;344:e1771

二甲双胍联合胰岛素获益胰岛素单药获益异质性检验:t2=0.34,X2=20.30,df=13,P=0.09,I2=36%总体效应检验:z=6.00,P<0.001随机效应模型分析14项研究：二甲双胍+胰岛素相比胰岛素可有效控制体重增长，差别达-1.68kg-10-50510随机、对照试验，纳入接受单纯胰岛素治疗但HbA1c≥7.0%的T2DM患者，年龄24-70岁。受试者随机接受单纯胰岛素(n=31)或胰岛素联合二甲双胍(n=27)治疗4个月，联合组的低血糖事件发生率仅为0.6次/患者·月，而单纯胰岛素治疗组高达2次二甲双胍+胰岛素vs胰岛素：

联合治疗减少低血糖风险StrowigSM,etal.DiabetesCare.2002;25(10):1691–8.低血糖发生次数(患者/月)P<0.01确认二甲双胍的临床地位与疗效单药首选最佳剂量2000mg/d联合口服药母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-84.联合胰岛素二甲双胍联合胰岛素可进一步降低HbA1c，减少胰岛素用量，并减少胰岛素治疗引起的体重增加和低血糖风险小结：二甲双胍的临床地位与疗效-新共识推荐A：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊2016版共识中的推荐意见推荐级别无禁忌症和不耐受，是治疗2型糖尿病的首选和全程药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中A不仅是超重或肥胖T2DM患者的首选用药，也适用于体重正常的T2DM患者，且疗效和不良反应与BMI无关A起效最小剂量500mg/d，最佳有效剂量2000mg/d，成人最大推荐剂量2550mg/d。疗效具有剂量依赖效应，在可耐受情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量(2000mg/d)以使患者血糖达标并得到长期良好控制A可与其他任何非胰岛素类降糖药物联合应用；联合时机建议遵循《中国2型糖尿病防治指南》治疗原则，二甲双胍单药达到最佳有效剂量后，血糖不达标时进行联合A母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-84.内容概要二甲双胍2016年版新共识概览确认二甲双胍的临床地位与疗效指导二甲双胍在特殊人群中的应用承接精华更添新据：广泛获益有理有据：经典之上中国证据：指导二甲双胍在特殊人群中的应用肾功能不全二甲双胍本身不会导致心衰，也不会对心衰造成不良影响多项大型研究证实：二甲双胍对心血管具有保护作用母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-84.二甲双胍降低心衰风险，改善心衰患者的生存率PapanasN.ExpertOpinPharmacother2012;13:1-8研究设计随访时间主要结果二甲双胍降低新发心衰的发病率(N=3)McAlister回顾性观察队列4.65年MET明显降低HF死亡率(P<0.001)Tzoulaki回顾性队列7.1年一、二代磺脲类相比MET增加心衰风险(aHR分别为1.46和1.3)Pantalone电子病历记录72月MET降低心衰风险(HR0.76)和死亡率(HR0.54)二甲双胍改善已有心衰患者的生存率(N=11)Eurich回顾性队列2.5年(均值)MET降低全因死亡率(aHR0.7)Masoudi回顾性队列1年MET降低粗死亡率(OR0.86)Inzucchi回顾性队列1年MET降低死亡率(HR0.92)Karter回顾性队列10.2月MET减少HF住院(HR0.7)MacDonald病例对照2.8年(均值)MET减少死亡率(aOR0.65)Eurich横断面数据1年MET减少住院率(OR0.85)Shah队列研究进展HF2年MET提高生存率(p=0.007)Andersson回顾性研究844天(中值)MET减少全因死亡率(aHR0.85)Roussel队列研究2年MET减少死亡率(aHR0.69)Evans队列研究1年MET降低死亡率(OR0.59)Aguilar队列研究2年MET降低死亡率(HR0.76)及HF住院率(HR0.93)MET=二甲双胍；HR=风险比；aHR=校正风险比；OR=比值比；

aOR=校正比值比；HF=心衰2011年Aguilar等纳入全国6185例退伍军人医疗中心急诊就诊合并心衰的糖尿病患者，其中1561例使用二甲双胍。随访两年后，倾向性积分匹配分析2874例患者中,232例使用二甲双胍的患者死亡，285例未使用二甲双胍的患者死亡(P<0.01)Aguilar等人的队列研究显示：二甲双胍可显著

降低糖尿病合并心力衰竭患者的死亡率AguilarD,CircHeartFail,2011;4:53-58.死亡率二甲双胍vs不使用二甲双胍(参考组)P值<0.01风险比(95%CI)0.76

(0.63,0.92)二甲双胍不使用二甲双胍KM：Kaplan-Meier分析，生存曲线分析支持在心衰患者中应用二甲双胍的指南FDA=美国食品药品监督管理局;CDA=加拿大糖尿病学会;ADA=美国糖尿病学会200720082011201320142016FDA去除了心衰作为二甲双胍的绝对禁忌症1CDA推荐二甲双胍在心衰患者中为一线治疗2ADA支持在肾功能正常的稳定心衰患者中应用二甲双胍3

ADA推荐二甲双胍可用于治疗肾功正常患者稳定的心力衰竭(证据等级C级)4ADA推荐二甲双胍可用于治疗肾功正常患者稳定的心力衰竭(证据等级B级)51.InzucchiN.DiabetesCare2007;30:e129;2.CanJDiab2008;32(suppl1):S1-S200;3.ADAStandardsofMedicalCare.Diabetescare2011;34(suppl1):S11-S61;4.ADAStandardsofMedicalCare.Diabetescare2013;36(suppl1):S11-S61;5.ADAStandardsofMedicalCare.DiabetesCare,2014,37(Suppl1):S14-80.二甲双胍说明书(欧洲版)已删除慢性心力衰竭的禁忌症P=0.02胰岛素+二甲双胍

vs.胰岛素P=0.026二甲双胍vs.格列吡嗪P=0.02二甲双胍vs.其它口服降糖药P=0.01二甲双胍vs.常规治疗P=0.005二甲双胍vs.常规治疗

BMI:25.2±3.0BMI:29.6±6.0BMI:30.0±5.0UKPDS34心肌梗死1UKPDS10年随访心肌梗死2REACH研究心血管死亡3HOME研究

大血管事件4SPREAD-DIMCAD心血管复合终点5超出理想体重20%以上二甲双胍降低心血管相关风险(%)多个大型研究一致证实：

2型糖尿病患者使用二甲双胍具有心血管获益44个国家1.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.;2.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89.;3.RousselR,etal.ArchInternMed.2010;170(21):1892-9.;4.KooyA,etal.ArchInternMed.2009Mar23;169(6):616-25.;5.HongJ,etal.DiabetesCare.2013;36(5):1304-11.台湾队列研究：二甲双胍较阿卡波糖

显著减少大血管事件发生风险心血管事件*HR（95%CI）1.041.021.00.981.081.101.121.061.16有利于二甲双胍有利于阿卡波糖阿卡波糖vs.二甲双胍心衰*缺血性卒中*台湾2015年发表的一项全地区性队列研究，纳入17366例起始阿卡波糖治疗和230023例起始二甲双胍治疗的T2DM患者倾向评分调整后的ITT分析显示，阿卡波糖组心血管事件发生风险、心衰风险和缺血性卒中风险均显著高于二甲双胍组（P均<0.05）*P<0.05ChangCH,etal.JClinEndocrinolMetab.2015;100(3):1121-1129.2016AACE/ACE指南：

二甲双胍仍是唯一明确心血管获益的降糖药AACE=美国内分泌医师协会；ACE=美国内分泌学会；CHF=充血性心力衰竭；ASCVD=动脉粥样硬化性心血管疾病二甲双胍GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂DPP-4抑制剂α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮磺脲类格列奈类胰岛素CHF中性中性中性中性中性中度增加中性中性ASCVD获益可能有益中性？2016AACE/ACE指南GarberAJ,etal.EndocrPract.2016;22(1):84-113.可能有益或不良反应较少谨慎使用不确定？指导二甲双胍在特殊人群中的应用肾功能不全二甲双胍本身不会对肾功能有影响，仅根据蛋白尿就停用是临床使用误区欧美放宽二甲双胍在中度肾功能不全T2DM患者的限制母义明,纪立农,等.中国糖尿病杂志.2016;24(10):871-84.2014JAMA系统评价:

二甲双胍在2型糖尿病伴肾脏病患者中的应用InzucchiSE,etal.JAMA.2014Dec24-31;312(24):2668-75.证据提取：在MEDLINE与Cochrane数据库中，检索1950年至2014年6月期间、人体中进行、与二甲双胍、肾脏病及乳酸酸中毒相关的英文文献结果：二甲双胍不损伤肾脏，经肾脏排泄，在轻、中度肾功能不全(eGFR30-60ml/min/1.73m2)中应用，药物水平维持在治疗窗内，乳酸浓度无显著升高服用二甲双胍患者中的乳酸酸中毒总体发生率3-10例/10万人年，与糖尿病总体人群中的基础发生率没有显著区别二甲双胍对大血管转归有益处，在肾脏病患者中也是如此肾脏损伤？乳酸酸中毒？大血管转归？2015年，ADA/EASD立场声明

放宽二甲双胍用于中度肾功能不全T2DM患者的限制越来越多的证据表明，目前美国的肾脏安全线临界值(男性血清肌酐≥1.5mg/dL，女性血清肌酐≥1.4mg/dL)过于严格；有专家呼吁将这一限制放宽，允许对轻至中度但病情稳定的慢性肾病患者进行二甲双胍治疗仅在eGFR＜30

ml/min/1.73m2时停止使用二甲双胍InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2015;38(1):140-149.2016年，FDA解除二甲双胍肾脏疾病使用禁区2016年4月，FDA正式解除二甲双胍使用禁区，可用于轻中度肾功能不全患者：起始二甲双胍患者：eGFR<30ml/min/1.73m2,禁用二甲双胍eGFR在30-45ml/min/1.73m2之间，不推荐使用二甲双胍既往使用二甲双胍患者：eGFR<30ml/min/1.73m2,停用二甲双胍eGFR<45ml/min/1.73m2,评估患者继续使用二甲双胍的获益及风险再决定对二甲双胍或药物中任何成分过敏糖尿病酮症酸中毒、糖尿病昏迷中度(3b级)和严重肾衰竭或肾功能不全(CrCl<45ml/min或eGFR<45ml/min/1.73m2)可能改变肾功能的急性疾病：脱水、严重感染、休克等可造成组织缺氧的疾病(尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化)，例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死，休克肝功能不全，急性酒精中毒、酗酒格华止®（二甲双胍）欧洲版说明书

对禁忌症的描述指导二甲双胍在特殊人群中的应用肾功能不全作为一线首选用药，年龄并非二甲双胍治疗的禁忌，但需定期监测肾功能合理使用可取得良好的降糖效果和较少的低血糖风险母义明,纪立农,等.中国