2022儿童重症监护病房抗菌药物管理存在的问题及对策

2022儿童重症监护病房抗菌药物管理存在的问题及对策(全文)摘要儿童重症监护病房在一定程度上存在抗菌药物过度使用的问题，因此加强抗菌药物使用的管理,避免不恰当、过度的使用，对减少药物不良反应和细菌耐药的发生具有重要意义。脓毒症是儿童的首要死因,每年约有160万儿童死于脓毒症,而儿童重症监护病房(pediatricintensivecareunit,PICU)约1/4的死亡与脓毒症相关。中国儿童脓毒症发病率为181/100000,严重脓毒症及脓毒性休克病死率达34.6%发病率及病死率均远高于欧美发达国家。虽然近年来对脓毒症的本质有了更深入的了解，但关于脓毒症的研究进展尚未有效的应用于临床,至今并未找到所谓的〃魔弹”,仍是抗菌药物及综合支持治疗为主的集束化治疗策略。根据流行病学调查，绝大多数儿童脓毒症由细菌感染引起，因此早期合理使用抗菌药物是阻止病情进展、降低病死率的关键环节。国际脓毒症、脓毒性休克指南已经更新数版，但抗菌药物早期合理应用作为强推荐的地位一直没有改变,是脓毒症集束化治疗中的重要组成部分。一、PICU抗菌药物使用中存在的问题由于病原学检测技术的相对滞后，临床上初始抗感染治疗仍以经验性治疗为主，而初始经验性抗感染治疗的及时性和恰当性又与患儿预后密切相关。因此，无论成人还是儿童指南都强调对重症细菌感染患儿早期使用广谱抗菌药物以覆盖所有可疑的病原微生物。基于上述原因以及"重拳出击"策略的推广，导致抗菌药物不合理使用以及过度使用问题的出现。据统计，40%~80%的PICU患儿接受了抗菌药物治疗，其中多达一半的使用可能是不适当的，包括非感染患儿或病毒感染患儿不恰当使用了抗菌药物此外在抗菌药物选择、细菌耐药的判定、药代动力学/药效动力学管理以及抗菌药物的降阶梯策略等方面均存在不同程度的问题,导致广谱抗菌药物过度及过长时间不恰当应用。根据赵艳等的统计数据，在脓毒症相关器官功能障碍和脓毒性休克患儿中，70・7%选用了联合抗菌药物并针对多重耐药菌(multidrugresisitantorganisms,MDRO)的治疗,但其中在有阳性病原学结果的病例中仅有8・1%最终证实为MDRO感染，即绝大多数的抗菌治疗都可能存在过度使用抗菌药物的情况。此外，仅有37・4%的重症感染患儿采用了降阶梯治疗策略，很多患儿即使病原明确也未及时降阶梯。抗菌药物过度使用可能产生系列不良后果，包括器官损伤、抗菌药物相关腹泻、药物过敏反应和细菌耐药率增加等，尤其是细菌耐药已成为一个日益严重的全球性公共卫生问题。由于抗菌药物广泛应用所产生的选择压力，使得PICU成为这些耐药病原体在医院内传播的重要因素。我国PICU同样普遍存在细菌耐药的严峻形势,多重耐药、泛耐药以及碳青霉烯耐药并不鲜见，由此导致感染患儿治疗难度加大，治疗失败率增加。因此，如何在保证疗效的同时合理使用抗菌药物，减少相关的不良反应，尤其是减少细菌耐药的发生已成为全球共识。临床实践中，尤其是在病原不明的经验性治疗中，常面临及时使用广谱抗菌药物和恰当使用抗菌药物之间的冲突。但可提供的最佳抗菌药物降级治疗策略的数据有限,特别是疑似感染但没有病原学证实的患儿，因此很多PICU医生更加注重〃重拳出击"理念的实施，而对〃抗菌药物降阶梯(antimicrobialde-escalation,ADE)治疗〃理念的重视和落实不足。事实上抗菌药物治疗决策是个复杂的过程，影响因素很多。Fontela等对加拿大科重症医生和感染科医生的调查表明,导致抗菌药物使用时间延长的主要因素有：疾病严重程度、存在免疫缺陷、婴儿、细菌培养阳性、白细胞计数持续增高或C反应蛋白升高、病原不明确以及医院获得性感染等。在患儿临床状况已显著改善的情况下，很多医生仍根据不可靠的临床或实验室特征延长治疗时间。因此，迫切需要最佳ADE策略的循证指南。二、PICU抗菌药物管理策略抗菌药物过度暴露与其耐药性的发生以及不良反应有关，因此尽量减少抗菌药物使用的数量、疗程和缩窄抗菌谱是脓毒症和脓毒症休克患者抗菌药物管理的重要策略。1・初始经验性治疗抗菌药物正确选择的重要性：对于疑似危重感染患儿，需要初步判断感染原是否为细菌，可能的细菌种类以及是否存在多重耐药风险并据此做出抗菌药物的选择OPICU抗菌药物选择中的最大问题是过于追求"保险〃，不去做是否有MDRO的风险评估。多数患儿的抗菌药物选择都是针对MDRo的，甚至常常是联合用药，比如常用的就是&内酰胺类或B内酰胺类抗菌药物和B内酰胺酶抑制剂复合制剂+糖肽类或碳青霉烯类+糖肽类组合，表面看对患儿是安全的、〃保险”的，比如碳青霉烯和万古霉素的组合就是为了覆盖革兰阳性菌和革兰阴性菌，同时考虑了细菌多重耐药的问题［产超广谱B内酰胺酶细菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)等L此夕卜,某些组合通过使用具有协同效应的抗菌药物针对同一病原来改善疗效,如B内酰胺类与氨基糖昔类抗菌药物合用针对革兰阴性菌可以起到协同杀菌作用。但这样的用药策略也同时带来了很多风险，尤其是细菌耐药问题的日趋严重PICU成为MDRO的重灾区甚至成为MDRO传播的重要场所。实际上绝大多数情况下这样的选择策略是没有必要的，重症感染并不等同于耐药菌感染，尤其对于既往体健的社区获得性感染患儿，比如儿童社区获得性肺炎较常见的细菌病原是肺炎链球菌以及流感嗜血杆菌等，这些病原二、三代头饱或青霉素类(包括加酶抑制剂复合制剂)已经足够，没有必要使用碳青霉烯类+万古霉素的组合。只有在存在耐药高风险的患儿中才应选择针对耐药菌的抗菌药物,否则就造成抗菌药物过度使用。2.ADE治疗：为了平衡抗菌药物及时恰当应用与广谱抗菌药物过多暴露之间的矛盾，ADE的理念逐渐得到重视。ADE包括以下几方面含义⑴用窄谱抗菌药物或对生态影响较低的药剂取代广谱抗菌药物。(2)停止联合抗菌药物中的某些种类,包括①在联合治疗中停用针对某些病原体提供双重覆盖的抗菌药物中的一种；②停止经验疗法中覆盖某种病原但最终培养结果不是该病原的抗菌药物。(3)对于排除了感染的患儿,早期停止所有抗菌治疗则不属于降级治疗。ADE是抗菌药物管理的一个重要策略，总体目标是为了减少广谱抗菌药物的过多使用和暴露,虽然对该策略能否减少细菌耐药的发生尚缺少循证依据，但广谱抗菌药物相较于窄谱抗菌药物更易导致耐药性的产生已是广泛共识,另外该策略的安全性也已得至懦证依据支持。一项随机对照试验研究提示，ADE与未进行ADE策略患者之间的病死率差异无统计学意义（P=°・49\因此脓毒症相关指南均建议一旦明确病原体及药敏结果，应该缩小经验性抗菌药物治疗范围。若没有明确具体病原，也应该根据临床表现、感染部位、宿主危险因素等综合评价,缩小或停用经验性抗菌药物治疗。但由于缺乏足够证据，这项建议被归类为最佳实践声明。目前较为公认的定义及应用推荐是由欧洲重症医学学会和欧洲临床微生物与感染病学大会危重症患者研究小组提出的共识，该共识强烈推荐在培养结果及药敏试验回报后24h内进行ADE治疗。近年发表的国际指南中均强调在广谱抗菌药物使用后每天评估是否可以安全地缩窄抗菌谱或完全停止使用。也强调对治疗困难的病原体如泛耐药菌、全耐药菌引起的高死亡风险患者实施ADE应慎重。在1项有关碳青霉烯耐药肠杆菌科血流感染的多国参与的队列研究中，研究人员描述了在死亡风险较高的患者中联合用药是有益的，提示在难治性病原引起的患者中，联合治疗可能是一种慎重选择。3・缩短抗菌药物的疗程：最初诊断为脓毒症或脓毒性休克并且病灶得以很好处理的患者（如脓肿病灶的引流）,建议更短时间的抗菌药物疗程。对初始经验性治疗临床无改善的患者，一味延长原有抗菌药物使用是有害的,而对初始经验治疗有显著疗效者则更应根据病原学结果以及临床判断缩窄抗菌谱并缩短疗程。对于无并发症的社区或医院获得性肺炎指南均推荐7d的抗菌疗程。此外有研究表明呼吸机相关肺炎ventilatorassociatedpneumoniaZVAP）的短疗程抗感染治疗不会增加病死率或降低临床治愈率。成人VAP抗菌药物短疗程可以降低再发MDRO感染的概率。许多研究表明抗菌药物短疗程（5〜7d）与长疗程（10〜15d）相比预后相当。生物标志物可以作为区分细菌感染和其他病原感染的筛选工具，并可指导停药一项大型随机试验表明，与常规治疗相比,使用降钙素原作为停用抗菌药物的指标时,成年重症监护病房患者的抗菌药物治疗时间更短,病死率更低。然而，关于这种方法的有效性研究结论不一，最佳I阈值在不同研究中差异较大，且儿科数据非常有限。2021版成人拯救脓毒症运动指南推荐：对最初诊断为脓毒症或脓毒症休克且最佳治疗时间不明确的患者,在充分清除病灶的前提下，建议降钙素原和临床评估相结合来决定何时停用抗菌药物,而非单独使用临床评估。新兴的快速分子生物学诊断技术如PCR或二代测序技术,可通过快速识别病原体及耐药基因，更早开出精准治疗的处方，与传统病原学检测方法相比可更早地开始降阶梯治疗或减少抗菌药物使用，如尽快筛选出MRSA可能有助于识别MRSA侵入性感染患者，有助于及时开始或更早停止万古霉素治疗。此外PICU医生、感染科医生以及微生物学和临床药学专家在抗菌药物管理过程中的合作非常重要，研究表明多学科合作会更早、更有效地进行抗菌药物调整以及改善患者预后。Adams等通过PICU内改善抗菌药物使用策略的实施，初始抗菌药物治疗48-72h后有针对性调整抗菌药物使用在不影响预后的情况下，显著减少了PICU内常用抗菌药物美罗培南（降低48%X万古霉素（降低41%\哌拉西林和他嗖巴坦复合制剂的使用量（减少27%）,并且显著缩短了抗菌药物的使用时间，同时也显著降低了医疗费用。综上,PICU医生在重症感染抗菌药物治疗方案的制定、优化和推广方面发挥着重要作用,应积极参与到抗菌药物合理使用管理