溶栓出血风险管理特训

溶栓出血风险管理特训主要内容溶栓继发脑出血的分类和影响因素使用爱通立溶栓的利益和风险降低溶栓后出血和常见症状恶化的相关处理主要内容溶栓继发脑出血的分类和影响因素使用爱通立溶栓的利益和风险降低溶栓后出血和常见症状恶化的相关处理与溶栓相关的继发出血的分类表面出血（很常见），常为穿刺部位或血管损伤处出血。内出血为胃肠道（常见）、泌尿生殖道（常见）、后腹膜（不常见）、中枢神经系统（常见）或实质脏器出血（罕见）。>10%很常见不常见罕见<=0.01%非常罕见常见10%1%0.01%0.1%症状性颅内出血是有害的颅内出血的分类：症状性颅内出血（SICH)

可以出现新的神经功能缺损表现，病情加重，住院时间延长，导致残疾和死亡。

无症状性颅内出血(aSICH)颅内出血无明显不良影响，不影响患者预后状况。症状性颅内出血和无症状性颅内出血ECASSI试验中的出血定义：

HII型：梗塞区域的边界处有小的瘀点样出血，无占位效应

HIII型：在梗塞区域内有聚集性的瘀点样出血，无占位效应

PHI型：不超过梗塞面积的30％的团块样出血，有轻度的占位效应

PHII型：超过梗塞面积的30％的较浓密的团块样出血，有显著的占位效应PH**Type1PH**Type2HT*Type1HT*Type2研究显示，仅PH2型与溶栓后24小时病情恶化和3月时死亡呈显著相关脑梗塞病人发生自发性脑出血的特点时间：多出现在梗塞发生的5天以后。脑栓塞(ECI)继发自发性HI是在一周～二周。性状：多为斑点状或片状（多为梗塞后期），少数为血肿型（多为梗塞早期）。发生率：自发性出血转化约为5％脑梗塞病人发生自发性脑出血的可能原因闭塞血管再通：

ECI患者20天时血管自然再通率达到94.9%,第3，7，14天是再通率35％，60％，77％。早在1951年Fisher发现，栓塞比血栓形成更宜形成再通。

侧枝循环形成：

可能的解释：

脑梗塞，特别是大面积脑梗塞，以及脑水肿，使得梗塞周围毛细血管血管受压，缺血坏死，血管内皮细胞损伤，梗塞组织内的血管也有类似表现，待水肿消退，侧枝循环开放，闭塞血管再通，发生再灌注，已经发生坏死的血管暴露于正常的血压下，就会破裂出血。其他：梗塞的面积、部位、残存血流量、血压升高、高血糖应用溶栓剂后，

继发颅内出血风险增加的潜在因素血糖升高糖尿病病史(>22.2mmol/l)基线症状严重高龄治疗时间延迟既往有阿司匹林服药史既往有充血性心力衰竭病史纤溶酶原激活物抑制剂活性降低违背了NINDS协议强调所有因素都不能抵消rtPA的整体益处。2008年欧洲缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南继发性脑出血相关因素NIHSS评分高——病情严重(>25)血小板计数低<100×106/l血管再通所需时间较长血糖水平较高>22.2mmol/lKidwellCS,etal.Stroke,2002,33:717-724继发性脑出血相关因素治疗前早期CT检查已经有低密度改变的1高血压2：SBP>180mmHg或DBP>100mmHg年龄1：>75岁，症状性脑出血随年龄增加而增加，年龄每增加10岁，危险性增加1.6倍。（说明书上是80岁）高血糖3：血糖增高1mmol/l，出血转化发生率增加7％1.TanneD,etal.Circulation,2002,105:1679-16852.WahlgrenN,etal.Stroke,2008,39;3316-33223.HackeW,etal.Lancet,2004,363:768-774继发性脑出血相关因素--溶栓药物选择rt-PA美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以A级推荐的首选溶栓药物。链激酶高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。尿激酶只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶栓治疗。不过中国卒中指南仍首先推荐使用rtPA*2007美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治疗。（III类建议，证据水平C)中国脑血管病防治指南经过严格选择的<3H的AIS,应积极采用溶栓治疗,首选rtPA,在无条件采用rtPA时可采用尿激酶替代继发性脑出血相关因素3~6h6h6~8h出血率<10%25%53%----------------------------------------------------------------------------剂量<0.95mg/kg，并发严重脑出血的危险较低，随剂量增加，出血率增加(说明书上是0.9mg/kg计算用量)LevyDE,etal.Stroke,1994,25:291-297爱通立的溶栓时间和剂量主要内容溶栓继发脑出血的分类和影响因素使用爱通立溶栓的利益和风险降低溶栓后出血和常见症状恶化的相关处理爱通立溶栓会增加出血吗？所有的溶栓治疗都会增加出血的风险(抗凝治疗也是如此）爱通立的出血风险要低于尿激酶4/22(18%)、链激酶尽管爱通立比安慰剂有更多的症状性出血率，但是没有增加病死率。同时恢复良好的比率要高于安慰剂组。

3小时时间窗Placebor-tPADelta 症状性颅内出血1.1% 5.8% +4.7%恢复良好（mRS0,1)

NINDS(<3h)

ECASSIII(3-4.5h)26%45.2%39%52.4%＋13%合计＋20.2％＋7.2%病死率21.0%18.0%-3%所有的继发性脑出血都和爱通立有关吗？溶栓继发的症状型颅内出血多发生在最初的4小时内溶栓36小时后，继发溶栓出血的可能极低(ECASSIII显示SICH大多发生在12～36小时）自发性出血转化各个大型临床试验2007美国成人缺血性卒中早期治疗指南爱通立溶栓中的继发性脑出血比率

NINDSCHSICHmortalityrtPA10.58%6.4%17%Placebo3.53%0.64%21%---------------------------------------------------------------------------SITS-mostCHSICHmortalityrtPA?8.5%15.5%Rct?8.6%17.3%SITS-most按试验方案的定义SICH为1.7%；Cochrane/NINDS定义，7天时SICH7.3％---------------------------------------------------------------------------ECASSIIICHSICHmortalityrtPA27.0%2.4%7.7%Placebo17.6%0.2%8.4%爱通立溶栓中的继发性脑出血比率STARS试验：

美国57个医疗中心,389名患者，SICH：3.3％--------------------------------------------------------------------------------------CASES试验：

加拿大60个医学中心,1132名患者：SICH：4.6％--------------------------------------------------------------------------------------2008年美国缺血性卒中的抗栓治疗和溶栓治疗：

关于临床实践中使用tPA的最大的多中心报告指出：用前瞻性和回顾性调查分析1205名患者的症状性颅内出血发生率为6％-------------------------------------------------------------------------------------------------中华神经科杂志，2006，39卷，10期：679－683CHSICHmortalityrtPA0.9mg/kg10.29%1.47%11.76％rtPA0.7mg/kg7.79%2.60%10.39％Placebo0018.03％以TCD监测血管再通情况，以TIBI标准评价血管再通，评价时间为130±40min，发现应用爱通立溶栓的患者，血管完全再通4/113(3.5%)和部分再通4/109(4%)的症状性颅内出血发生率比不通18/135(13%)的患者少。**TIBI共0－5分，0－1表示无血流－微小血流，对应于MCA主干完全的梗阻。

2－3，表示园钝型－衰减型，对应于MI-MCA远端的梗阻，

4，表示狭窄型，在远期再通中的狭窄.

5，表示正常血流。**M.saqqur,etal.SymptomaticintracerebralhemorrhageandrecanalizationAfterIVrtPA.Neurology,2008,71:17;1304-1321多元回归统计分析显示:早期和完全的血管再通患者有着低的症状型脑出血发生率。主要内容溶栓继发脑出血的分类和影响因素使用爱通立溶栓的利益和风险降低溶栓后出血和常见症状恶化的相关处理如何减少继发性脑出血血液学检查:

凝血功能；血常规：血小板计数正常；肝功能；肾功能；血糖病情严重程度评价：NHISS>25分或昏迷为禁忌年龄应该<75岁剂量不能超过0.9mg/kg称体重，准确计算所需药量溶栓后24小时内不用抗血小板药物和抗凝药物询问相关病史，排除ACT禁忌症(一)出血性药物服用史：如华法林，肝素严重的肝、肾病史：包括肝功能衰竭、肝硬变、门静脉高压(食管静脉曲张)及活动性肝炎出血性疾病史：

目前或近期有严重的或危险的出血；已知出血体质；脑出血史；蛛网膜下腔出血史；最近3个月有胃肠溃疡史，食管静脉曲张、动脉瘤或动脉/静脉畸形史；出血倾向的肿瘤；中枢神经系统病变史(如肿瘤、动脉瘤）；尽管CT扫描未显示异常，仍怀疑蛛网膜下腔出血；泌尿道出血史，出血性视网膜炎外伤、手术、动脉穿刺史：

颅内或椎管内手术；最近(10天内)曾进行有创的心外按压、分娩或非压力性血管穿刺(如锁骨下或颈静脉穿刺)；最近3个月内有严重的创伤或大手术询问相关病史，排除ACT禁忌症(二)炎症性疾病史：急性胰腺炎，细菌性心内膜炎，心包炎，活动性肝炎脑卒中情况：脑卒中发作时伴随癫痫发作；有脑卒中史并伴有糖尿病；近3个月内有脑卒中发作；实验室检查：

血小板计数低于100×109/L；SBP>185mmHg或DBP110mmHg，或需要强力(静脉内用药)治疗手段以控制血压；血糖低于2.8mmol/L(50mg/dl)或高于22.2mmol/L(400mg/dl)；CT扫描显示有颅内出血迹象；年龄：不能用于18岁以下及80岁以上对阿替普酶或其他组分过敏溶栓时间：时间窗>3小时；或无法确知症状发作时间怀疑为TIA或严重的脑梗塞：

开始静脉滴注治疗前神经学指征不足或症状迅速改善；经临床(NIHSS>25)和/或影像学检查评定为严重脑卒中溶栓中的特殊情况心源性栓塞不是禁忌症。

据报道*用rt-PA和尿激酶治疗的心源性栓塞患者与非心源性栓塞患者相比，完全再通率(TIMI3)偏低（22%Vs.44%)。3月时预后不良(mRS≧3）患者增加（59％VS.37%)，出血转化的发生率增加（44％VS.23%)。*CharacteristicsofCardioembolicstrokeinresponsetothrombolytictreatment.stroke,2008,39,abstrP116月经期妇女——相对禁忌症(天坛医院经验)妊娠和哺乳期妇女——绝对禁忌症(天坛医院经验)如何减少其他出血事件开放肘正中静脉两条输液通道，静脉留置针；切忌为取血化验反复穿刺

密切监测血压

溶栓后24小时尽量避免中心静脉置管和动脉穿刺

溶栓后24小时尽量避免留置鼻饲管

溶栓时或结束后30分钟内尽量避免留置导尿管静脉或动脉穿刺点出血－压迫止血血压升高－颅内出血可能血压下降，伴休克－胃肠道/腹腔内出血可能症状性颅内出血处理：输血，凝血功能检查，请神经外科和血液科会诊，凝血功能障碍获得纠正后才可以考虑外科手术，否则按原发性脑出血处理输血治疗：可以输4单位的袋装红细胞；

4单位的冷沉淀或新鲜冷冻血浆（每袋100毫升，提前40分钟通知血库，需解冻）；

1单位的血小板（特别是近期使用过抗血小板治疗的）溶栓后症状常见恶化及处理出血转化脑梗死复发脑水肿原梗死进展癫痫低血压感染低血糖抗凝/抗血小板治疗过敏性休克：

ABC原则放在首位；肾上腺素治疗；可以考虑使用激素和抗组胺药物；扩容治疗，维持收缩压>110mmHg内出血：

输血；输液；纠正凝血功能障碍，可以输全血或新鲜冷冻血浆、冷沉淀、血小板抗癫痫治疗静脉输高张葡萄糖脱水治疗清除自由基抗感染抗休克评价新发的神经功能缺损安排急诊CT血液学方面检查：凝血相纤维蛋白原，PT，APTT，血小板功能溶栓后的监测应用rt-PA溶栓下列情况，停止输注出现：过敏反应：显著的低血压,血管性水肿导致部分气道梗阻

约1.3％发生舌源性水肿

服用ACEI降压药的患者发生危险增加

团注后每15分钟监测一次，注射结束后风险消失

神经功能恶化：

意识水平下降(GCS眼/运动评分下降2分）

病情加重（NHISS评分增加4分）

血压升高>185/110mmHg,持续存在或伴随神经功能恶化

严重的全身出血

胃肠道出血、腹腔内出血所有的溶栓治疗都会增加出血的风险溶栓治疗是目前所有指南推荐的急性缺血性梗塞最有效的治疗方法尽管爱通立比安慰剂有更多的症状性颅内出血率（＋4.7%），但是没有增加病死率（－3.0%）。同时恢复良好的比率要高于安慰剂组(<3小时,+13％;3-4.5小时,＋7.2%,合计＋20.2％)。血管再通率：完全再通32％，部分再通率29％，合计61％严格遵守方案和用药经验对保证正确的应用和足够的安全起重要作用总结谢谢爱通立®爱通立，快速可靠的溶栓剂爱通立，有效改善神经功能爱通立，明显改善脑梗塞预后瞬间溶栓，生机再现与溶栓相关的继发性出血的分类及相关问题爱通立溶栓中的继发性脑出血比率继发性脑出血相关因素如何减少继发性脑出血溶栓后症状恶化的处理爱通立的作用机理一种存在于血管内皮的丝氨酸蛋白酶有相对的血栓纤维蛋