顺铂胸腔灌注化疗同步调强放疗治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效观察

顺铂胸腔灌注化疗同步调强放疗治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效观察

Summary：肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其中约80%为非小细胞性肺癌，绝大多数患者在确诊时已经失去了手术治疗机会［1］。肺癌患者中约15%首次就诊时伴有恶性胸水，约有50%在病情进展过程中会出现恶性胸水［2］。恶性胸水的出现严重影响患者的生活质量，且提示病情已到晚期，中位生存时间不超过3个月［3］。以放射治疗和化疗为主的综合治疗是目前治疗不可切除NSCLC的主要手段。肺癌伴恶性胸水患者只给予胸腔灌注化疗效果差，常因全身情况较差不能耐受全身化疗，伴有恶性胸水和心包积液是放射治疗禁忌症［4,5］，同时基层医院获取靶向药物较困难，费用高患者难以承受。Keys：顺铂；胸腔；灌注化疗；同步；调强放疗；非小细胞肺癌；恶性胸腔积液Abstract:Lungcancerisoneofthemostcommonmalignanttumors,about80%ofwhicharenon-smallcelllungcancer.Mostpatientshavelosttheopportunityforsurgicaltreatmentwhentheyarediagnosed[1].About15%oflungcancerpatientsareaccompaniedbymalignantpleuraleffusionatthefirstvisit,andabout50%willdevelopmalignantpleuraleffusionduringthecourseofthedisease[2].Theappearanceofmalignantpleuraleffusionseriouslyaffectsthepatient'squalityoflife,andsuggeststhattheconditionhasreachedanadvancedstage,andthemediansurvivaltimeisnotmorethan3months[3].ComprehensivetreatmentbasedonradiationtherapyandchemotherapyiscurrentlythemaintreatmentforunresectableNSCLC.Inpatientswithlungcancerandmalignantpleuraleffusion,onlypleuralinfusionchemotherapyisineffective,oftenbecauseofpoorsystemicconditions,systemicchemotherapycannotbetolerated,andmalignantpleuraleffusionandpericardialeffusionarecontraindicationstoradiotherapy[4,5],andprimaryhospitalsobtaintargetingDrugsaremoredifficult,andpatientswithhighcostsareunbearable.Keywords:cisplatin;pleuralcavity;perfusionchemotherapy;simultaneous;intensity-modulatedradiotherapy;non-smallcelllungcancer;malignantpleuraleffusion本文收集近4年诊断非小细胞肺癌恶性胸腔积液在我科住院31例，采取胸腔穿刺引流胸腔积液后顺铂灌注化疗同步调强放疗治疗取得较好近期治疗效果，现报告如下：临床资料1.1病例资料收集2016年3月-2020年1月诊断非小细胞肺癌恶性胸腔积液，在我科住院治疗完整病例59例，入选病例符合2017年第八版肺癌TNM分期诊断标准，所有入选病例均有明确的病理诊断，均为非小细胞肺癌，同时符合以下条件：①均为初次出现胸腔积液；②病灶侧有中等量以上胸腔积液，对侧无或少量胸腔积液；③均有不同程度的阻塞性肺炎；④3月内未使用化疗药物；⑤3月内未使用靶向药物；⑥未进行过肺部放射治疗；⑦预计生存时间3个月以上；⑧至少连续灌注化疗2次以上；⑨胸水检查符合恶性积液，部分病例积液发现癌细胞；⑨灌注化疗时间不超过1月；⑩无严重心、肝、肾器质性病变及明显功能不全。其中男性52例，女性7例；年龄49～73岁，平均年龄62.3岁。根据患者家属对治疗手段的选择分2组，治疗组31例，男性27例，女性4例，年龄（49～73）岁，平均61.4岁；对照组28例，男性25例，女性3例，年龄（49～71）岁，平均60.7岁。治疗前两组病例年龄、性别、病程、病情严重程度均具有可比性（＞0.05）。1.2治疗方法两组病例均全面进行各项常规检查，包括血尿常规、肝肾功能、心电图等，行胸部CT、超声检查进行胸腔积液穿刺点定位。在取得患者家属知情同意后，在局部麻醉条件下，以定位点进行胸腔穿刺置入中心静脉导管，置入约10-15cm，并接好引流袋排放胸腔积液，在胸壁位置将中心静脉导管固定好，采取少量多次方式，每日排放积液2-3次，并准确记录排放的积液量，在24-72小时内将胸腔积液排出最大量，立即通过中心静脉导管向胸腔注入0.9%氯化钠40ml+顺铂40mg灌注化疗，注入药物后每15～20min改变1次体位，持续3～4h，48小时后继续排放胸腔积液，每周1次胸腔灌注化疗连续进行，直到不能继续排放出积液，经超声确认胸腔积液情况，再次胸腔灌注化疗后拔出中心静脉导管；若患者不能耐受排放胸腔积液、灌注化疗或病情加重等立即停止。治疗组取得患者家属知情同意后，在第一次胸腔灌注化疗后同时进行同步姑息放射治疗，所有病例均为首次放射治疗，采用医用直线加速器，选用6MV-X线调强放射治疗技术，放射治疗处方剂量40～60Gy，每次2.0Gy，20～30次，每周5次，放疗持续4周～6周。在放射治疗期间每1-2周胸部CT和或超声检查，了解胸腔积液变化、阻塞性肺炎变化及靶区位移情况，通过排放胸腔积液、修改调整靶区、重新制定放疗计划继续放疗。所有患者住院治疗期间根据病情给予氧气吸入、抗感染、升白细胞、止吐、其他合并症及对症治疗药物。1.3观察指标比较两组病例在治疗结束后1月时胸腔积液、肺部病灶及阻塞性肺炎情况，以及治疗效果评价时能否进行全身化疗；均在治疗结束时、结束后1月复查胸部CT、超声等检查。1.4疗效评价治疗结束后1月时评价：胸腔积液参照WHO不可测量病灶疗效评价标准：完全缓解（CR），胸水基本消失，持续时间超过1个月。部分缓解（PR），胸水减少超过50%，持续时间超过1个月。稳定（SD），胸水有所减少或者不变，持续时间超过1个月。进展（PD），胸水增多超过25%。肺部病灶参照WHO实体瘤疗效评价标准：完全缓解(CR)，肿瘤完全消失持续时间超过1个月。部分缓解(PR)，肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续时间超过1个月。稳定(SD)，病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续时间超过1个月。进展(PD)，病变两径乘积增大超过25%。阻塞性肺炎疗效评价标准：完全缓解(CR)，肺完全复张持续时间超过1个月。部分缓解(PR)，肺复张超过50%，持续时间超过1个月。稳定(SD)，肺复张不超过50%，持续时间超过1个月。进展(PD)，肺不张加重。以（CR+PR）计算临床总有效率，以（SD+PD）计算临床总无效率。1.5不良反应评估两组病例不良反应发生情况，包括胸痛、发热、胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害等，治疗组放射治疗反应，并详细记录。1.6统计学方法采用SPSS13.0统计软件进行分析，计数资料用率（%）表示，计数资料组间比较用检验，<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1胸腔积液比较治疗组31例和对照组28例总有效率（CR+PR）分别有25例（80.65%）和11例（39.29%）（＝7.342，＜0.01）；总无效率（SD+PD）分别为6例（19.35%）和17例（60.71%）（＝7.342，＜0.01），差异有统计学意义。2.2肺部病灶比较治疗组31例和对照组28例总有效率（CR+PR）分别有24例（77.42%）和4例（14.29%）（＝23.517，＜0.01）；总无效率（SD+PD）分别为7例（22.58%）和24例（85.71%）（＝23.517，＜0.01），差异有统计学意义。2.3阻塞性肺炎比较治疗组31例和对照组28例总有效率（CR+PR）分别有21例（67.74%）和8例（28.57%）（＝9.032，＜0.01）；总无效率（SD+PD）分别为10例（32.26%）和20例（71.43%）（＝9.032，＜0.01），差异有统计学意义。2.4进行全身化疗比较治疗组31例和对照组28例进行化疗分别有26例（83.87%）和9例（32.14%）（＝16.313，＜0.01）；不能进行化疗分别为5例（16.13%）和19例（67.86%）（＝16.313，＜0.01），差异有统计学意义。2.6不良反应两组均有个别病例出现胸痛、发热、胃肠道反应，未发生骨髓抑制、肝肾功能损害，治疗组2例发生1、2级放射性肺炎。3讨论恶性胸腔积液是非小细胞肺癌患者发生胸膜转移的表现，恶性胸腔积液是晚期肺癌病人常见的并发症，多为血性渗出液，增长迅速，不易消除，大量的积液压迫心、肺可引起呼吸循环功能不全或衰竭进而危及病人生命［6］。其发生机制主要包括［7］：（1）肺癌侵袭胸膜，致使血管内皮生长因子的分泌不断增多；（2）血液回流受阻。肺癌患者由于纵膈淋巴结肿大，从而堵塞淋巴液及血液回流或因患者的淋巴管梗阻导致淋巴液流体静压增加，使淋巴液难以回流，从而引发恶性胸腔积液；（3）毛细血管通透性增加。因肺癌侵袭胸膜，引发胸膜的炎性反应，从而损伤患者的血管内皮细胞，并进一步增加血管通透性，使患者产生恶性胸腔积液；（4）血液中的大分子物质不断渗出到胸腔，或由于肿瘤细胞分泌的蛋白因子增多，产生大量恶性胸腔积液。肺癌胸腔积液形成最常见的原因是毛细血管内皮细胞炎症所致的毛细血管通透性增加或转移瘤所致的纵膈淋巴管阻塞造成淋巴液流体静压增加［8］。癌性胸腔积液分为中心性和周围性［9］，周围性胸腔积液主要是肿瘤细胞侵及胸膜导致渗出增多,中心性胸腔积液由于肺或胸膜淋巴管阻塞影响液体、蛋白的重吸收,肿瘤压迫肺静脉增加毛细血管静水压引起。肺癌恶性胸腔积液有71%发生肺门及纵膈淋巴结转移，伴发心包积液时86.6%发生肺门及纵膈淋巴结转移［10］。晚期非小细胞肺癌局控率差，远处转移率高，治疗方案必须局部与全身并重。放疗联合化疗优于单纯放疗，同期放化疗优于序贯放化疗已成共识［11］。顺铂（DDP）是一种周期非特异性药物，也是第一代铂类抗肿瘤药物。作为目前临床多种实体肿瘤的一线治疗药物，DDP具有作用强、抗癌谱广以及可和多种抗肿瘤药物协调作用、无交叉耐药等优点，成为临床联合化疗的常见药物之一［12］。顺铂作为胸腔内灌注肿瘤的典型药物，具有减少胸腔积液、预防积液渗出，抑制肿瘤细胞进展的作用。胸腔灌注化疗可刺激胸膜，出现化学性胸膜炎，致使胸膜粘连，直接灭杀胸腔内肿瘤细胞达到肿瘤效果［13］。放射治疗在肺癌的综合治疗手段中起着举足轻重的作用，放射治疗是局部治疗手段，对晚期病例，合理地选择放射治疗能够获得满意的姑息治疗效果。调强放射治疗（IMRT）在照射方向上，照射野的形状与病变（靶区）形状一致外，要使靶区内及表面的剂量处处相等，必须要求每一个射野内诸点的输出剂量率能按要求的方式进行调整［14］。非小细胞肺癌出现胸腔积液及阻塞性肺炎的患者，不能进行手术治疗，全身化疗实施困难，单纯胸腔灌注化疗效果差，大量胸水不能进行放射治疗，无条件使用靶向药物，生存期短，生活质量很差。因此有效控制胸腔积液及促进肺复张是改善晚期肺癌患者生存质量的主要措施。蒋国樑等［15］报道同步放疗的疗效提高主要通过改善局部控制率实现的。放疗期间同时进行化疗，其化疗能直接杀灭肿瘤细胞，并可抑制肿瘤修复；化疗杀灭了肿瘤细胞后，能促进周期内细胞再分布、再氧合、再群体化，从而提高放疗敏感性。在对患者实施放疗的同时予以化疗，可直接杀灭肿瘤细胞，并抑制病灶修复。化疗将病灶细胞杀灭后，可使周期内细胞再分布、再氧合、再群体化，放疗敏感性提高。因此同步化疗与三维适形放射疗法联合，可使两者优势得到互补，进一步提高治疗效果［16］。腔灌注顺铂联合静脉化疗和3DCRT治疗肺癌胸腔积液疗效较好,毒副反应可耐受［17］。联合放化疗既治疗了胸膜病变,又改善了纵隔静脉和淋巴管的压迫[18]。本文治疗组胸腔积液、肺部病灶、阻塞性肺炎的治疗效果明显优于对照组（＜0.01），治疗组进行全身化疗病例明显高于对照组（＜0.01），差异均有统计学意义，治疗组2例发生1、2级放射性肺炎，未能进行全身化疗。恶性肿瘤目前的治疗手段主要是手术、化疗、放疗及靶向治疗等，各有其优点、缺陷及限制条件，需根据患者病情寻找最佳组合，抓住时机进行治疗，争取最佳效果。部分肺癌患者就医时处于晚期，出现恶性胸腔积液，伴有部分或一侧阻塞性肺炎，两者互为因果，加重病情。因此临床治疗要同时解决胸腔积液和阻塞性肺炎，积液消退及肺复张后，患者全身情况改善，才可能在此基础上进行全身化疗及靶向治疗等，缓解患者病情，提高生活质量，延长生存期。Reference［1］PediciniP，StrigariL，BenassiM.Criticaldoseandtoxicityindexoforgansatriskinradiotherapy:Analyzingthecalculatedeffectsofmodifieddosefractionationinnon-smallcelllungcancer[J].MedDosim，2014，39:23-30.［2］ParkDS，KimD，HwangKE，etal．DiagnosticvalueandprognosticsignificanceofpleuralCreactiveproteininlungcancerpatientswithmalignantpleuraleffusions［J］．YonseiMedJ，2013，54(2):396－402．［3］TianP，ShenY，WanC，etal．Diagnosticvalueofsurvivinformalignantpleuraleffusion:aclinicalstudyandmetaanalysis［J］．IntJClinExpPathol，2014，7(9):5880－5887．［4］于金明，殷蔚伯，李宝生.肿瘤精准放射治疗学［M］.山东：山东科技出版社，2004：655-692.［5］胡自省.实用肿瘤放射手册［M］。湖南：湖南科学技术出版社，1999：175-186.［6］余彩玲．中心静脉导管胸腔闭式引流联合顺铂胸腔灌注对癌性胸水的治疗应用[J]．中国医药导报，2010,7（23）:21-23.［7］苏天海，安东建，田坦，等.胸腔置微管引流加局部化疗治疗恶性胸水80例疗效观察［J］.医学临床研究，2010,27（1）:118-119.［8］孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册［M］.北京：人民卫生出版社，2007:770-777.［9］汤钊猷.现代肿瘤学[M].上海:上海医科大学出版社,1993:439.［10］邹华，单锦露，李梦侠，等.438例肺癌恶性胸腔积液的诊治及