如何用好甲氨蝶呤

如何用好甲氨蝶呤甲氨蝶吟（MTX）为抗叶酸类抗肿瘤药，在半个多世纪以前，因其抗细胞增殖作用而进入肿瘤治疗领域。现行的MTX的药物品说明书，MTX的适应证为：1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈样肉芽肿、多发性骨髓病；2、头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病；3、乳头癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。从中我们可以看出，除了银屑病，MTX主症是各种恶性肿瘤。但20世纪80年代初期，MTX成为治疗类风湿关节炎（RA）的重要药物，国内外指南一致推荐MTX用于治疗RA。另外，临床研究还表明，MTX在治疗系统性红斑狼疮、皮肌炎/肌炎、血管炎等风湿性疾病中也有一定疗效并推荐使用，因此，MTX已成为治疗风湿性疾病的常用药物。目前的药物说明书中尚未将这些疾病列为MTX治疗的适应证。为了规范MTX在风湿性疾病的应用，中国医师协会风湿免疫科医师分会组织了国内风湿病学专家共同商议制定了《甲氨蝶吟在风湿性疾病中的应用中国专家共识》。今天我们就结合本共识的要点（共8条）进行复习，以期更规范地使用好MTX这个药。01作用机制.MTX是叶酸类似物，可以竞争性抑制二氢叶酸还原酶，干扰DNA合成；MTX还可以增加腺昔的释放，而腺昔是炎症的有效抑制剂，因此，MTX具有抗炎、抗增殖作用。.MTX可以在多种细胞上发生多聚谷氨酸化，对胞内酶有多种重要的抑制作用，从而发挥长期的治疗作用。.MTX还可通过对转甲基反应的抑制，阻断DNA、RNA、氨基酸和磷脂合成，进而发挥抗炎抗增殖作用。02剂量不同，给药方式不同MTX可通过服或非消化道（经皮下或肌肉）方式给药，吸收迅速，服给药广2小时或非消化道给药0.5~1小时达到峰值。但当剂量大于15mg/周时，服给药的吸收率将降至30%，因此大剂量使用MTX时推荐非消化道给药方式。50%~60%的MTX与血浆蛋白结合，半衰期约6小时。MTX的生物活性形式为在细胞内多聚谷氨酸化的MTX（MTX-PG），一旦MTX到达稳定剂量，达到MTX-PG最高稳态浓度时间约为27.5周（范围：6.6~62周）。因此，MTX评估疗效建议足量服用6周以上。除了MTX-PG，大部分MTX会在给药后12小时内排泄到尿液中。MTX-PG的清除半衰期为3.1周（范围：0.94~4.1周），在15周后就检测不到MTX-PG了。这个和怀孕停药建议相关。03治疗RA的“金标准”其他风湿病也可用共识1.MTX为治疗RA的“金标准”药物。MTX应作为治疗RA首选的改善病情抗风湿药（DMARDs）和联合治疗的基本药物，这已成为国际共识。近期国内外指南均将MTX定位为RA初始治疗的首选用药。MTX治疗RA疗效确切，耐受性好。共识2.MTX可单药治疗RA，也可联合其他传统合成DMARDs、生物制剂或小分子靶向治疗药物。共识4.MTX可用于治疗系统性红斑狼疮、血管炎、皮肌炎/多肌炎、风湿性多肌痛、银屑病关节炎等其他风湿免疫性疾病。MTX在系统性红斑狼疮、皮肌炎/多肌炎、银屑病关节炎、血管炎、风湿性多肌痛等风湿性疾病的治疗中取得了一定疗效。研究显示，MTX治疗可以减少糖皮质激素用量、控制病情进展和减少疾病复发。04定期评估不良反应及时处理很关键！共识3.MTX治疗RA的服剂量通常为7.5~20mg/周，应根据患者的病情及治疗反应调整剂量。在MTX治疗时建议每周补充叶酸5mg以减少胃肠道不良反应。MTX的疗效和不良反应均与剂量相关。疗效不佳或服不耐受者，可改为胃肠外途径给药。MTX皮下注射的生物利用度明显高于服，但因不良反应而导致的撤药率亦更高。Meta分析显示，MTX治疗期间补充叶酸可减少胃肠道不良反应和肝功能损害等，但不降低MTX的疗效。推荐在MTX应用24h后补充叶酸5mg，在MTX剂量更大时，可考虑适当增加叶酸的剂量。共识5.应用MTX治疗前应进行血常规、肝功能、肾功能、肝炎病毒及肺部影像学（X线或CT）等检查。开始使用MTX后应定期复查，避免发生不良反应。使用MTX前应评估可能引发严重不良反应的危险因素。治疗开始时可每广1.5个月监测血常规、肝功能、肾功能，用药剂量稳定后可逐渐延长监测时间至每3个月1次。肥胖、糖尿病、病毒性肝炎或酒精性肝炎患者使用MTX有加重肝脏疾病的危险。肌酐清除率低于79ml/min时，MTX骨髓抑制及肝毒性的发生率增加。因此对严重肝肾功能受损、酗酒或药物滥用、已有骨髓抑制、乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染活动期的患者，应避免使用MTX。MTX的相关副作用以胃肠道不适、转氨酶轻度升高和胃炎较常见，与剂量和使用频率相关，在减量或中止治疗后往往可逆。肝酶升高常呈一过性，若丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平持续高于正常上限3倍以上，则需停用MTX，但MTX相关的纤维化/肝硬化罕见。另外，在MTX用药的早、晚期均可出现骨髓抑制，约12%的患者在应用MTX后可出现轻度白细胞或血小板下降，暂停药物后可缓解。共识6.MTX长期应用安全性好。基于我国人群的研究显示，小剂量MTX的不良反应较少，长期耐受性较好。研究显示，RA患者病死率高于普通人群。MTX有助于降低RA患者心血管疾病的病死率，延长RA患者的存活时间，这种效应的发生可能与腺昔的调节相关。目前无足够证据表明MTX有增加感染、淋巴瘤和恶性肿瘤的风险。共识7.围手术期可继续使用当前剂量的MTX。欧洲及美国多项研究证实，围手术期应用MTX对伤愈合及感染并无不利影响。有指南推荐RA、脊柱关节炎及系统性红斑狼疮患者在围手术期可继续使用当前剂量的MTX。共识8.受孕前男女双方均须停用MTX至少3个月，妊娠期和哺乳期禁用MTX。2016年欧洲抗风湿病联盟关于系统性红斑狼疮和/或抗磷脂综合征患者女性健康管理推荐意见，及2016年欧洲抗风湿病联盟孕期和哺乳期抗风湿药物用药原则，均强调MTX具有明确致畸性，妊娠前应停用，哺乳期也应避免使用。2016年英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会制定的妊娠期和哺乳期用药指南推荐，妊娠期应避免任何剂量的MTX,并在受孕前3个月停用；受孕前3个月内接受低剂量MTX治疗的女性应在妊娠期及整个孕期补充叶酸（5mg/d），不推荐哺乳期应用MTX。目前关于MTX对男性生殖方面的影响尚缺乏证据，但可能导致可逆性男性不育，基于精子更新的周期，建议妊娠前3个月男方停用MTX。05总结