凝血机制与抗凝药物的新视点

凝血机制与抗凝药物的新视点青岛大学医学院附属医院廉哲勋对凝血机制认识的进展

内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带

胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径内源性(接触因子)途径外源性(组织因子)途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活激活DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237对传统凝血模式的质疑内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者无出血倾向?外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活XIIa因子参与接触性血栓形成VIIa组织因子RenneT,etal.JEM.2005(202)2:271-281DavieEW,etal.Biochemistry.1991(30)43:10363-10370IIa因子在凝血机制中的作用内源性凝血途径外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.Arterioscler

Thromb

VascBiol.2006;26:41-48三大抗凝体系外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白XIIa接触性血栓途径激活激活激活激活激活VIIa组织因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175组织因子途径抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素/戊糖组织因子抗凝血酶III肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918组织因子普通肝素低分子肝素

水蛭素

磺达肝癸钠

纤维蛋白原纤维蛋白XIIa抗IIa活性随分子量增加而升高各类肝素分子量抗IIa活性与肝素分子量相关抗Xa活性1IU/ml时的抗IIa活性GerotziafasGT,etal.JThromb

Haemost2007;5:955–962普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性肝素类药物作用机制示意图ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175肝素类抗凝药物及水蛭素抗凝特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素达肝素依诺肝素那屈肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺达肝癸钠只有抗Xa活性水蛭素类比伐卢定只有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175小结(一)血栓形成途径分为外源性血栓与接触性血栓途径血栓形成与内皮损伤有关，XII因子参与接触性血栓启动途径IIa因子在凝血机制中的作用不容忽视不同抗凝药物的抗Xa和抗IIa活性有所不同如何评价肝素类抗凝药物

预防接触性血栓的能力ACT实验反应抗凝药物抗IIa活性外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白XIIa接触性血栓途径激活激活激活激活激活VIIaLori-AnnLinkins,etal.ThrombosisResearch.2002;107:241–244CavusogluE,etal.JInvastve

Cardiol.2005;17:416-421组织因子ACT：白陶土+全血APTT:白陶土+血浆水蛭素(只具有抗IIa活性)可明显延长ACT水蛭素明显延长ACT水蛭素浓度(μg/ml)ACT(秒)DespotisGJ,etal.Anesth

Analg.2001;93:28–32只具有抗Xa活性的戊糖不延长ACT戊糖无抗IIa活性，不延长ACT磺达肝癸钠氨基葡聚糖(抗XaU/ml)ACT比例Lori-AnnLinkins,etal.ThrombosisResearch.2002;107:241–244同时具有抗Xa与抗IIa活性的普通肝素可明显延长ACT普通肝素明显延长ACT普通肝素氨基葡聚糖(抗XaU/ml)ACT比例Lori-AnnLinkins,etal.ThrombosisResearch.2002;107:241–244ACT的延长与抗凝药物抗IIa活性相关普通肝素依诺肝素磺达肝癸钠氨基葡聚糖(抗Xa

U/ml)ACT比例Lori-AnnLinkins,etal.ThrombosisResearch.2002;107:241–244肝素类对ACT影响可反映其抗IIa活性普通肝素、达肝素对ACT的影响药物浓度(U/ml)y=134.07x+136.58r=0.99y=60.6x+129.52r=0.99普通肝素MarmurJD,etal.JAmCollofCardiol.2003;14:394–402达肝素ACT(秒)肝素、低分子肝素抗IIa活性差异药物平均分子量(D)抗Xa/抗IIa比例

UFH:普通肝素15000100：100

Tinzaparin:亭扎肝素6750100：50

Dalteparin:达肝素6000100：40

Nadroparin:那屈肝素4500100：28

Enoxaparin:依诺肝素4200100：20

Fondparinux:磺达肝癸钠1725100：0肝素类及戊糖抗Xa/抗IIa比值GerotziafasGT,etal.JThromb

Haemost2007;5:955–62患者比例OASIS5导管相关血栓事件P=0.001OASIS5+6导管血栓TheOASIS-5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76PCI前应用UFH导管血栓发生率减少所有PCIPCI前用UFH与UFH/LMWH相比，戊糖增加导管血栓发生率患者比例患者比例小结(二)ACT延长是反应药物抗接触性血栓能力的指标ACT与抗凝药物的抗IIa活性有相关性Q&A既然因子Xa是激活IIa的主要因子，为什么戊糖抗Xa后不能完全抑制IIa活性？也就是不能够延长ACT?血栓形成由外源性途径开始外源性途径DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832Va使抗凝血酶III不能完全阻断Xa外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白XIIa抗凝血酶III接触性血栓途径组织因子途径抑制物激活激活激活激活激活激活VIIaRezaieAR.Blood.2001;97:2308-2313Va因子可对抗肝素类药物抗Xa因子作用组织因子Va因子对Xa因子有保护作用Ⅱa残余活性(%)时间(分)无Va因子，无磷脂加入Va因子无Va因子，有磷脂(促凝血作用)戊糖=1000nMVa因子存在时对抗戊糖抗Xa因子作用RezaieAR.Blood.2001;97:2308-2313戊糖=25nMⅡa残余活性(%)时间(分)H70=100nMVa因子对Xa因子有保护作用RezaieAR.Blood.2001;97:2308-2313无Va因子，无磷脂加入Va因子无Va因子，有磷脂(促凝血作用)H70=1nMVa因子存在时对抗肝素抗Xa因子作用DX-9065随剂量增加可明显延长ACT测量活化的凝血时间评估DX-9065的抗凝效果DX-9065浓度(μg/ml)TobuM,etal.Clin