201EAU-男性不育诊治指引

男性不育指南目录TOC\o"1-5"\h\z\o"CurrentDocument"1、背景 1\o"CurrentDocument"2、检查 2\o"CurrentDocument"3、睾丸功能缺陷（原发生精障碍） 3\o"CurrentDocument"4、基因异常所致不育 5\o"CurrentDocument"5.梗阻性无精症 12\o"CurrentDocument"6、精索静脉曲张 17\o"CurrentDocument"7、性腺功能减退 19\o"CurrentDocument"8、隐睾症 22\o"CurrentDocument"9、男性特发性不育 25\o"CurrentDocument"10、男性节育 26\o"CurrentDocument"11、男性附属腺感染与不育 28\o"CurrentDocument"12、生殖细胞恶性肿瘤与睾丸微钙化 31\o"CurrentDocument"13、射精障碍 33\o"CurrentDocument"14、精子冷藏技术 3815、缩略词 411、背景介绍数据认证证据级别与推荐等级出版情况可能存在争议的部分定义流行病学与病因学危险因子基于流行病学及病因学的建议参考文献2、检查精液常规对于所有男性，病史及体格检查是基础的评价，包括精液常规。若精液常规与参考值（表4）偏差明显，则需要进行更广泛的男科相关检查，重要的治疗措施将基于精液常规进行，因此，实验室检测的规范化具有重要意义。咐0已经将射精后精液的检查进行了规范化，并通过出版“WHOLaboratoryManualfortheExaminationandProcessingofHumanSeme（n5thedn.）”（1）进行推广。目前所有针对精子的研究都必须要遵循这个的指南。表4：精液常规低限（5%及95%可信区间）项目低限（幅度）精液量（ml）1.5（1.4-1.7）精子总数（106/每次射精）39（33-46）精子浓度（106/ml）15（12-16）总活力（PR+NP）40（38-42）前向运动活力（PR，%）32（31-34）活率（活精子，%）58（55-63）精子形态（正常形态，%）4（3.0-4.0）其他公认临界值PH>7.2过氧化酶阳性白细胞（106/ml）<1.0其他可选项目MAR试验（范围内摆动活动精子，%）<50免疫珠试验（带有结合珠的活动精子，%）<50锌（umol/每次射精）三2.4果糖（口mol/每次射精）三13葡糖甘酶（mU/每次射精）<20CIs二可信区间；MAR二抗球蛋白反应，NP二非前向运动；PR二前向运动精液常规检查频率如精液常规结果符合WHO标准，一次检验即可。如精液常规至少两项不符合标准，进一步男科检查是需要的，需要注意鉴别下列几种情况：少精子症：精子＜15百万/ml；弱精子症：＜32%活动精子；畸型精子症：＜4%正常形态。三种异常常同时发生，称为OAT综合征。在无精子症、重度少精子症（精子＜1百万/ml）中，男性生殖道梗阻和遗传学异常发生率有所升高。对男性不育相关检查的建议

建议推荐等级根据WHO标准，当精液常规至少两项异常时，建议行男科检查A当进行男科相关检查时，必须考虑WHO关于不育夫妇检查、诊断、治疗的建议；此法最终贯彻生殖医学的循证医学（2）。C精液常规检验需遵照WHO第5版相关操作规范（1）A**已根据专家共识升级参考文献3、睾丸功能缺陷（原发生精障碍）定义睾丸功能缺陷是原发生精障碍的一种，需除外下丘脑-垂体轴疾病及男性生殖道梗阻。它是男性生殖功能低下最常见的一种。睾丸功能障碍可能会有不同的临床表现，如OAT、非梗阻性无精症（NOA）（1）。病因睾丸功能障碍病因见表5。表5：睾丸功能障碍病因分类病因先天疾病无睾症睾丸性不育/隐睾症基因异常（染色体异常，Y染色体缺失）后天获得创伤睾丸扭转炎症后遗症，特别是腮腺-睾丸炎外源性因素（药物，细胞及代谢毒物，放射线，高温）全身性疾病（肝硬化，肾衰竭）睾丸肿瘤精索静脉曲张手术累及精索静脉，导致睾丸萎缩特发性未知病因未知发病机制病史与体格检查睾丸功能障碍患者典型的病史与体格检查如下：•隐睾症睾丸扭转泌尿系感染睾丸外伤外界环境毒物接触史生殖毒性药物，包括代谢毒物放射线及细胞毒性物质接触史睾丸肿瘤睾丸缺失第二性征异常男性乳房女性化睾丸体积和（或）质地异常精索静脉曲张3.4检查常规检查包括精液常规和激素测定。其他检查需视具体情况决定。精液常规在非梗阻性无精症（NOA）中，精液常规提示正常的体积及离心后无精子。推荐的方法是精液在3000g离心15分钟，并在200倍放大相差显微镜下彻底检查精液标本有无精子。所有标本可染色后再在显微镜下观察。（2）激素测定睾丸功能障碍患者通常有高促性腺激素性腺功能低下，常表现为高水平的卵泡刺激素（FSH）及黄体生成素（LH），低水平的雄激素。通常，FSH水平高低与精原细胞数目相关：•当精原细胞缺失或显著减少时，FSH水平常常升高；•当精原细胞数目正常，但是在精母细胞或精子细胞时停止成熟，FSH水平多在正常范围。然而，对于具体患者，FSH水平并不能准确预示精原细胞情况。（3-5）睾丸活检对于有临床证据的NOA患者，睾丸活检可作为胞浆内精子注射（ICSI）治疗的一部分。睾丸精子取出（TESE）是一项可供选择的技术，它具有良好的重复性（6-8）。精子发生可能是局灶性的，也就是说对约50%的NOA患者，精子是可以被找到并被用于ICSI的，因此大多数的专家推荐多点取样（9-10）。在睾丸取材活检或者ICSI过程中，活检的组织学发现通常与成熟精子细胞的发现可能性具有良好的关联性（7,11,12）。然而，目前尚未确定FSH水平、抑制素B及睾丸体积处于何种阈值时即可充分判断能否成功获取精子。当有完全的AZFa和AZFb缺失的时候，获取精子的可能性几乎为零。相对于常规的TESE，微创的TESE获取精子的概率更大，即使目前并没有对照研究（13-15）。打开睾丸组织后，使用微型剪刀或手术钳获取一长段曲精小管，并使用机械或酶学方法切碎小管，以便于寻找精子（16）。即使像唯支持细胞综合征的患者，也有明确报道获得了精子（1）。经皮附睾穿刺（PESA）获取精子的概率低于微创TESE，同时也无法通过组织学方法检测有无睾丸癌或其他恶性肿瘤（17,18）。同时相比TESE，PESA会对曲精小管和睾丸造成更多的破坏（19）。从NOA患者搜集的精子ICSI效果差于从射出精液采集的精子或者从梗阻性无精症患者采集的精子（20-24）。出生率也低（NOA19%vsOA28%）。ICSI导致明显降低的受精和着床率（26）。NOA流产率较OA高（11.5%vs2.5%）（27）。在大量的样本中，从出生因素，主要异常，染色体缺失等方面考量新生儿健康程度，使用非射出精液的新生儿健康程度与使用射出精液的新生儿健康程度基本相当（28）。在OA患者中，使用睾丸精子与使用附睾精子进行ICSI并没有显著不同（23）。同时，使用新鲜精子与使用冷冻精子进行ICSI，也没有报道显著的不同（23,25,26）。3.5对睾丸功能障碍的结论与建议结论证据级别精子生成障碍通常伴随FSH水平升高3约50%的NOA患者体内可以发现精子2a使用睾丸组织获得精子，NOA夫妇最终有30-50%几率妊娠与分娩3建议推荐等级睾丸或附睾穿刺获取精子的男性必须接受遗传咨询A睾丸活检是组织学诊断与评估精子获取概率的最好方法。用于ICSI的精子需要冷藏保存。A对于睾丸活检提示有精子的NOA患者，使用新鲜精子或冷藏精子进行ICSI是唯一的治疗手段。A可向NOA患者提供TESE以获取冷藏精子供ICSI使用（28）A为了提高NOA患者获取活精子的概率，应多采用TESE（单侧、双侧h微创）而非PESAB3.6参考文献4、基因异常所致不育介绍所有的男科医师必须了解基因异常所致的不育，以便向寻求生育帮助的夫妇提供正确的建议。使用体外受精（IVF）、ICSI以及某些无精症患者的附睾精子采集等手段，可以为那些精子数量稀少的男性提供一个合理的成为父亲的机会。然而，这些不育症患者的精子，有更高概率存在非整倍体、染色体结构异常、DNA损伤，使得他们的下一代有较大风险携带这些异常基因。目前临床常规是采集外周血样本进行染色体DNA筛选，其实，对精子进行染色体异常的筛查，在某些经过选择的病例，也是可行的（1,2）。染色体异常染色体异常可以是数目异常（如三条染色体）或者结构异常（倒置或易位）（3）。有文献共分析了11项研究，包括了9766名不育男性的调查显示，染色体异常的发生率为5.8%（3）。其中性染色异常占4.2%，常染色体异常占1.5%。同时，分析既往3个系列研究，共计94465名新生男性婴儿的综合调查显示，染色体异常发生率为0.38%，其中131名（0.14%）为性染色体异常，232名（0.25%）为常染色体异常（3）。睾丸功能障碍越严重，染色体异常的发生率越高。精子数量少于5百万/ml的病人，相对于普通人群，常染色异常的发生率要高10倍（4%）（5）。NOA患者有最高的风险（6）。基于不同精子浓度发生染色体异常的几率，无精症或少精症（精子＜10百万/ml）患者应做染色体组型分析（5,7）。如果有习惯流产、畸形或智力发育迟缓家族史，染色体组型分析更有必要，而不管精子浓度是多少。性染色体异常（克氏综合征及变型［47,XXY；46XY/47,XXY嵌合体］）克氏综合征是最常见的性染色体异常（3，8）。本病患者有小而硬的睾丸，缺乏生精细胞。本病表现多样,可表现为男性,也可有多种男性激素缺乏的表现,包括女性毛发分布,体毛稀少,以及由于骨骺关闭延迟所致的长上下肢。本病患者睾丸间质细胞常常缺乏功能（9）。睾丸激素水平正常或偏低,雌二醇水平正常或升高，FSH水平升高。尽管睾丸激素较低，患者性欲一般正常，但是随着患者年龄增大,需要激素替代治疗。克氏综合征（46,XY/47,XXY）患者的生殖细胞及精子数量及质量通常表现多样。有一篇关于克氏综合征患者精子产生减退的报告认为,应该尽早考虑进行精子采集（10）。精子荧光原位杂交（FISH）的研究显示性染色体及常染色体异常（13,18,21三体）的发生率上升，因此对于通过ICSI进行胚胎植入后的染色体正常情况所产生的担忧也有所上升（11）。有报道称,克氏综合征患者有0.9%及7.0%概率产生基因型为24,XY的精子（12,13）,同时47,XXY的患者,有1.36%-25%概率产生上述基因型的精子（14-17）。对于无精子症，TESE或者微创的TESE可以作为一种治疗选择，因为约有30%的病例可以再发现精子。到目前为止,有报道称通过胚胎移植前染色体诊断（PGD）的ICSI已有49例健康婴儿诞生，同时有1例47,XXY的胎儿（8）。然而，一项对于113例进行PGD的ICSI的报道显示，克氏综合征患者的正常胚胎率较对照组有显著下降（54%vs77.2%）（15）。由于克氏综合征患者的性染色体及常染色体异常率较高，需要进行PGD或羊膜腔穿刺诊断。克氏综合征患者后续治疗（或许每年）都是需要的,同时当雄激素水平下降至雄激素缺乏水平,激素替代疗法也需要进行。常染色体异常当男方已知或发现有常染色体异常，所有夫妇生育（包括IVF/ICSI）之前都应进行遗传咨询。最常见的常染色体异常包括罗伯逊易位,相互易位,臂内倒位和标记染色体。发现这些结构异常染色体十分重要,因为它会增加胎儿是非整倍体或不平衡染色体的风险。像克氏综合征患者，精子荧光原位杂交分析（FISH）可以比较准确地判断后代患病的风险，但是，阻碍这项技术推广的最大障碍来自于没有那么多的实验室能够进行这项分析。当有染色体易位的患者行IVF/ICSI时，有必要进行PGD或羊膜腔穿刺。那些有不平衡染色体易位的胚胎不应该植入。精子染色体异常不论对于异常染色体的男性或者正常染色体的男性，精子染色体的情况可以通过多色FISH来检测。精子染色体非整倍，尤其是性染色体非整倍，可以关联到精子发生（3,18-20）与易位（21）的几处损伤。尽管精子细胞原位荧光分析还处于研究阶段，但已有专家建议将其用于临床评价生精细胞（18）。将异常染色体精子与正常精子分开，或是针对个人的IVF/ICSI之前的安全筛查的技术是有必要的。基因缺失X连锁基因异常与男性不育男性只有一条X染色体。X连锁的隐形遗传特征将会在男性中表现出来。基因缺失将会遗传给女儿，但不会遗传给儿子。Kallmann综合征不育中最常见的X连锁染色体异常是Kallmann综合征，是Xp22.3的KALIG-1基因突变（22）。最新的几项研究认为常染色体的突变也可能导致Kallmann综合征（23）。Kallmann综合征患者有低促性腺激素型性腺功能减退和嗅觉障碍，同时也可能伴有其他临床症状，包括面部不对称，腭裂，听觉下降，睾丸发育不良和肾脏发育异常。激素治疗能够较容易生精（24），因此，尽管少有实验室支持进行这样的检测，在治疗前进行相关基因筛查还是很有必要的。即使是男方精子数稀少，激素治疗仍可使多数病例自然怀孕。所以，明确相关基因（X连锁，常染色体显性或隐性）能够在遗传给下一代的风险方面给我们更多更准确的遗传学建议。轻型雄激素不敏感综合征AR基因位于X染色体长臂。AR基因的突变会导致轻微到完全的雄激素不敏感（25）。完全雄激素不敏感的患者表现为女性外阴，缺乏阴毛（莫里斯综合征）。部分雄激素不敏感的患者，会有多种表现，从有模棱两可的外阴的女性表现，到合并有小阴茎、尿道下裂、隐睾症的男性表现。后一种也称为赖芬斯坦综合征。在上诉几种雄激素不敏感患者中，并没有遗传的风险，因为在目前技术下，他们不能产生生物学上的后代。不育常常是轻微的雄激素不敏感患者的首要的，甚至是唯一的症状。雄激素受体失能很少导致生殖器异常的不育，在不育（26-29）或者多育（30）中也只有少数基因突变被报道。其他X连锁异常有出乎意料多的睾丸特异或是高度表达的基因被证实在X染色体上，特别是减数分裂相关基因，相比于常染色体，X染色体上更是高度表达（31,32）。然而直到目前，只有少数人群的少数基因被检测，它们与男性不育之间并未表现出关联性（33，34）。最近两项独立研究显示，对比正常生精控制组，生精障碍的患者的X染色体有显著删减（35,36）。Y连锁基因异常与男性不育介绍第一次证明无精症与显微镜下见Y染色体长臂缺失有关联是在1976年（37）。随着分子遗传工具出现，有三段非重叠的微缺失被发现，分别称为AZFa，AZFb和AZFc（38）。随着对Y染色体Yq11结构的了解，人们发现AZFb与AZFc的区间有部分重叠，同时没有AZFd的区间（39）。临床上缺失常见于，或者说大多数病例常见于一个或更多的AFZ区间缺失，也是最常见精子减少或无精症的分子遗传学改变（40）。在每个AFZ区间，有多个精子发生相关基因（41）。基因缺失常成簇（缺失多于一个基因）出现，因此无法确定每个AZF基因的角色，也不清楚它们在生精过程中是否都有参与。特定基因缺失,也就是缺失一个基因,仅在AFZa区间有报道，是USP9Y基因。这些研究认为USP9Y最可能是一个精子产物“调节师”,还没有相关基因测定的报道（42）。Y染色体微缺失的临床表现Y染色体微缺失的临床表现可总结为以下几条：•正常男性中未发现相关微缺失，证明在Y染色体缺失与生精障碍见存在明确的因果关系。•无精症患者Y染色体缺失有更高概率（8-12%），正常男性为（3-7%）。•精子数量＞5百万/ml，缺失十分罕见（0.7%）。•AZFc缺失最常见（65-70%），接下来是AFZb和AZFb+c或者AZFa+b+c区间缺失（25-30%）。AFZa区间缺失最少见（5%）。•完全AFZa缺失与几种严重显性疾病相关（唯支持细胞综合征），完全AZFb缺失与精子发生休眠相关。完全AFZc缺失可有多种表现，从无精症到精子减少。•经典（完全）AZF缺失不会增加隐睾症或者睾丸癌的风险（40）。就特异性和基因型/表型关系来说，Y染色体缺失检测对于睾丸精子获取既有诊断意义，又有预测价值（40）。Y染色体微缺失的检测进行AZF缺失检测的指征主要基于精子计数，包括无精症和严重的少精症（精子计数＜5百万/ml）。在此特别感谢欧洲男科学会（EAA）指南（44）和EAA/EMQN（欧洲分子遗传学质量协作组）质控项目（/emqn/），让不同基因实验室对Y染色体缺失的检测更加同步与可信。EAA指南能对临床相关缺失提供一个＞95%的基础诊断率（44）。每个区段至少包括两个标记，同时在Yp和X染色体上有控制标记。最初的变化较大的关于缺失频率的报道可能更多是技术原因与不稳定标志物造成的，而不是确实存在的种族差异。AZF缺失的遗传咨询在意识到任何Y缺失都可以遗传给男性后代以后，遗传咨询是必须要进行的。在多数病例中，父亲与儿子具有相同的微缺失（45-48），但偶尔也有儿子缺失更多的情况（49）。由于不同基因背景，不同的可能有毒性或再生性的环境因素的影响，目前还无法预测儿子生精障碍（一系列无精症/少精症）的发生程度。对于完全AZFc缺失的男性，精子有一项重要表现是性染色体缺对（50，51），预示着对任何后代，有较高风险换上45,XO特纳综合征或其他由于性染色嵌合导致的表型异常，包括两性畸形。在46,XY/45,XO两性畸形嵌合体和/或特纳综合征患者的Y染色体微缺失检测提示，有较高的AZFc缺失的发生率（33%）（52）。有数据支持Yq微缺失与所有的Y染色体不稳定有关系，这将导致形成45,XO细胞（53,54）。不管理论风险高低，有Yq微缺失的父亲所生的儿子表型正常（40,44）。这可能是因为胚胎移植率降低和45,X0表型胎儿有更高的流产风险。当在Y微缺失进行ICSI，对于任何男性儿童的长期随访是必要的，主要是他们的生育能力,可以考虑在年纪较小时进行精子冷冻。Y染色体“gr/gr”缺失一种被称为“gr/gr”缺失的新型Yq缺失已在AZFc区段被发现（55）。此种缺失移走了AZFc区间所包含的半数基因，影响到该区间的基因多拷贝数量。在已报道的最大的高加索人种研究中，gr/gr缺失患者有近八倍的高风险发展为少精症［风险比（OR）=7.9，95%可信区间（CI）：1.8-33.8；P<0.001］（56）。在少精症患者中，gr/gr缺失率约为4%。依据四项meta分析，gr/gr缺失是生精障碍的重要风险因素（57,58）。但是，需要指出的是，由于Y染色体背景不同，不同种群间的gr/gr缺失率以及相应的表现均有较大差异。例如，在某些Y非整倍体种群中，这些缺失被修补并不会对精子发生产生不良影响。因此，常规进行gr/gr缺失的检测仍然有争论，尤其是针对于不同种族和地域的人群的实验室。一项大型多中心研究显示，gr/gr缺失对于睾丸精原细胞肿瘤是潜在的风险因素（59）。然而,上诉研究还需要人种与地域与病例均匹配的进一步研究。在遗传咨询时需要强调的是，部分的AZFc缺失患者可能更容易有下一代AZFc完全缺失（60）。总结与建议总结证据级别gr/gr缺失已被认为是生精障碍的重要危险因素，然而对于gr/gr预测睾丸精原细胞肿瘤发生的关系需要进一步证据来支持2bAZF缺失的子代会有异常的表现，因为这些缺失并未在有正常精子的男性中发现2a建议推荐等级OA患者（正常FSH）在行ICSI是不必要进行微缺失检测，因为精A

子发生应该是正常的。有严重生精障碍的患者（精子浓度＜5百万/山1）为了诊断与预测，建议进行Yq微缺失检测。Yq微缺失在遗传学咨询中同样有重要意义（见下）。A若发现完全的AZFa或AZFb缺失，微创TESE也不需要进行，因为几乎很难有精子被找到。A若Yq微缺失的患者与配偶希望进行ICSI，那么应该告知他们微缺失将会传给儿子，女儿则不受影响。A4.4.3严重表型异常的常染色体突变与不育几种遗传疾病与严重的可分辨的基因异常和不育有关系（表6）。对于此类病人，常从小时候开始，医生对他们就有了解。需要将患者作为一个整体，同时需要顾及患者夫妻抚育下一代的能力，来综合考虑患者生育问题。表6：几种与不育和其他表现异常相关的遗传疾病疾病表现基因基础普拉德-威利综合征肥胖，肌张力减低父亲来源的15q12缺失Bardet-Biedle综合征肥胖，肌张力减低，色素性视网膜炎，多指畸形常染色体隐形16q21小脑共济失调与低促性腺激素性腺功能减退类无睾症，步态与语言紊乱常染色体隐性Noonan综合征身高矮，蹼颈，心肺异常，隐睾症常染色体显性肌强直性营养不良肌肉萎缩，白内障，睾丸萎缩常染色体显性19q13.3成人多囊性肾病肾囊肿，附睾梗阻常染色体显性16p13.3和4q5-a还原酶缺乏会阴或阴囊下裂，袋状阴道，幼年女性表现常染色体隐性囊性纤维化病与男性不育囊性纤维化病（CF）是一种严重的常染色体隐性遗传病。它是高加索人种最常见的遗传病；包括在7p上的CF跨膜传导调节（CFTR）基因在内，有4%是基因突变的携带者。它编码一种离子通道膜蛋白，分布于射精管，精囊，输精管和附睾末端的2/3。英国爱丁堡的一项临床研究提示，在OA患者中，约2%的双侧输精管缺失（CBAVD）与CFTR基因突变相关（61）。在不同国家的OA患者中，发病率不同。输精管缺失在临床上很容易漏诊，对所有的无精症患者都应该仔细检查，以排除ABAVD；尤其是那些精液量＜1.5ml，PH＜7.0的患者。CFTR数据库列有约1500中突变（http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/）。多样研究也报道CBAVD患者有多种突变。最常见的突变是△F508,R117H和W1282X，它们及其他突变的发生频率很大程度上与患者人种相关（62,63）。在CFTR非编码区插入一个有功能的DNA突变（5T片段）（63），目前认为它是一种轻度的CFTR突变，而不是过去认为的基因多态性，因此对所有的CAVD患者，都应检测相关基因。随着越来越多的突变被发现与检测，几乎所有的CBAVD患者都能发现基因突变。由于多数突变在人群中发生率十分低，因此检测所有已知突变显得并不可行。需要根据不同群体的主要突变情况来进行相应的常规筛查。假如是隐性疾病，CFTR基因突变应该是两条都有；然而，在多数CBAVD患者中，突变常常只有一条。对于这类患者，下一步检查建议做全基因组测序。CBAVD患者通常有CF的临床特征（比如胸部感染史）。当患者患有CBAVD，那么对他及配偶的CF突变检测就十分重要。当女方携带有CFTR突变时，需要仔细考虑是否要用丈夫精子进行ICSI，因为基于不同的突变类型，孩子患CF或CBAVD的风险是50%。若女方未携带目前已知的突变，孩子成为未知突变携带者的风险约0.4%。单侧或双侧输精管缺失/异常与肾脏畸形单侧输精管缺失常常伴有同侧肾缺失，可能有不同的基因原因（64）。因此，对于这些患者，CFTR突变检测并不是必须的。单侧输精管缺失患者一般是可以生育的，常常是输精管切除术中偶然发现的。对有正常肾脏的单侧输精管缺失患者，CFTR基因突变检测是需要的。单侧或双侧输精管缺失的患者需要行腹部超声检查。检查结果可以从单侧输精管缺失伴有同侧肾缺失，变化到双侧输精管及肾异常，比如骨盆肾（65）。未知遗传学异常考虑到在男性配子形成中有大量的基因参与，先天性生精障碍可能是由于生精相关基因突变或是多态性引起的（34）。但是，除了一项对新的遗传因子的深入研究，并没有证据支持临床相关的基因突变或多态性（除Y染色体相关基因）（34,66,67，以及包含的一些文献）。新的分析方法可能会在这方面起主要推进作用（68,69）。在从前认为希望极小和极少精子可获得的情况下，胞浆内精子注射技术可使严重生精障碍的患者有机会成为父亲。由于该技术可以使有缺陷的精子绕开女性生殖道与卵膜的选择作用，有人担心这会导致胎儿异常。也就是说，卵细胞可能在非常规的情况下受精。胞质内精子注射产生的婴儿有较高风险出现新发的性染色体异常（与自然受孕相比，风险升高三倍）和父系遗传的结构异常。辅助生殖技术常常会升高心血管、肌肉、泌尿系统、胃肠道缺失和脑瘫的风险（70-72）。精子DNA损伤少精症患者精子DNA损伤增加。这将减少自然受孕的可能，增加早期流产的发生率（73,74）。在精索静脉曲张结扎后DNA损伤改善（75,76）。遗传学咨询与ICSI最好的办法是允许患者治疗，并告知全部的遗传学风险。最初，需要向患者提供全部的遗传学风险，以帮助他们决定是否要进行ICSI。对于患者的希望与婴儿的实际利益间尚有争论，采取保守治疗似乎是符合道德观的。当双方均是突变携带者时（比如CFTR突变），孩子患病风险提高到50%。很多临床医师和生育相关工作人员可能会认为继续下去是不道德的，因为他们需要考虑孩子的未来，社会价值与患者的希望。当无法定论的争论存在时，孩子的利益是要优先于患者的希望的。患者同时也需要关心正常胚胎的植入前诊断和替换。4.10男性不育遗传学问题总结与建议总结证据级别关于不育的基因基础和ICSI的新观点，需要临床医师与公众良好的遗传学背景。3诊断技术的进步使我们能诊断更多的基因异常，更便宜的诊断已知疾病。对于上述某些异常，未来或许可以进行基因治疗。2a建议推荐等级对于所有的希望进行IVF的生精障碍患者（精子浓度＜10百万/ml），需要进行标准染色体分析。B对于临床或基因调查出的基因异常患者，或携带有（潜在有）遗传疾病的患者，需要接受遗传咨询。A所有克氏综合征患者需要长期随访激素水平，可能需要进行激素替代治疗。A对于严重生精障碍患者（精子浓度＜5百万/ml），强烈建议检测Yq微缺失。A当患者有输精管异常（单侧或双侧），他及配偶需要进行CF基因突变检测。A4.11参考文献5.梗阻性无精症定义梗阻性无精症（OA）是由于输精管梗阻引起的精液及射精后尿液内均无精子。OA不如NOA常见，在无精症患者中发病率为15-20%。引起OA的常见原因见表7。OA患者FSH水平正常，睾丸大小正常，附睾扩大。输精管可能由于先天原因或者早期腹股沟/阴囊手术等原因缺失。原发不育的梗阻常在附睾水平；其他部位梗阻可能在射精管和输精管。对怀疑梗阻的患者，有25%的情况在进行睾丸探查时未能在附睾内发现精子，提示为睾丸内梗阻或者非梗阻因素引起。表7:OA分类，基于先天或后天导致梗阻的原因分类先天后天附睾梗阻先天性附睾梗阻，附睾与睾丸分离（如游走性睾丸）感染后遗症（附睾炎），手术并发症（附睾囊肿）输精管梗阻先天性输精管缺失输精管切除术后，手术并发症（疝，阴囊手术）射精管梗阻前列腺囊肿（缪勒囊肿）手术并发症（膀胱颈手术），感染后遗症分类睾丸内梗阻OA患者睾丸内梗阻发生率为15%（1）。先天性疾病（睾丸网与输出小管分离）不如后天获得常见，如感染或外伤后引起的梗阻。后天获得的梗阻常伴有附睾与输精管的梗阻。附睾梗阻附睾梗阻或分离是最常见的引起OA的原因，在FSH水平低于两倍正常值的无精症患者中约占30-67%（1-4）。先天性附睾梗阻常常表现为CBAVD，82%的病例与CF基因至少一处突变相关（5）。通常伴有附睾末端缺失与精囊发育不全（见第4章）。其他先天性梗阻较少见，比如输精管与附睾分离；部分附睾发育不全/闭锁。先天性附睾梗阻包括慢性窦肺感染（Young综合征）（6），是由于附睾腔内碎片机械梗阻引起的。后天获得最常见于亚临床（如衣原体）附睾炎，急性（如淋球菌）附睾炎其次常见（7,8）（见11章）。急性或慢性损伤可导致附睾破坏（9）。外科手术引起的无精症常发生于附睾术后，如囊肿切除术。在修复输精管时，需要考虑到继发于长期的远端梗阻导致的附睾梗阻（10）。输精管梗阻输精管切除术或绝育术后引起的输精管梗阻是最常见的后天获得的梗阻，可能伴随有生精细胞损伤与纤维化（11,12）。约2-6%的患者要求输精管再通。进行了输精管吻合术的患者，5-10%因为小管碎片引起了附睾阻塞，需要行输精管附睾吻合术（见第10章）。疝手术后也可能引起输精管梗阻（13）。疝聚丙烯补片可能会引起成纤维细胞反应，引起输精管损伤（14）。最常见的引起先天输精管梗阻的是CBAVD，常伴有CF。某些情况下，80%和26%的病例有单侧发育不良或者部分缺失伴对侧输精管异常或肾缺失（15）（见第4章）。输精管末端梗阻包括了CBACD和疝手术中偶然损伤输精管（16）。射精管梗阻射精管梗阻在OA患者中占1-3%(1),多归于精囊感染或感染后遗症。精囊梗阻多为先天的(缪勒管囊肿或尿生殖窦/射精管囊肿)，位于前列腺射精管的中间。当生殖窦异常时，一侧或双侧射精管是空的(17)，当缪勒管异常时，射精管多不在正常位置，同时多被压扁(18)。前列腺正中或者两侧的囊肿多起源于沃尔夫管，临床上较少见(19)。感染后引起的射精管梗阻多见于急性、亚急性及慢性前列腺尿道炎(20)。先天性或后天性完全射精管梗阻多表现有精液量少，精液果糖低，PH呈酸性。精囊常膨大(前后径＞15mm)(20,21)。输精管末端功能性梗阻输精管末端功能性梗阻可能与局部神经病变相关(22)。由于低张力或射精管高张力，此病常伴有尿动力学异常。在青年型糖尿病和多囊肾患者中有报道输精管末端功能性梗阻(23)；但多数病例未见相关病理报告。精液检查结果可以是无精症，隐匿精子症和严重的OAT综合征。诊断病史临床病史采集需要遵循不育症患者检查建议(见第2章)。需要询问病人以下几点：血精症；射精后痛；既往或目前有尿道炎或前列腺炎；尿路梗阻或刺激症状；既往阴囊扩大或疼痛或手术史；既往腹股沟疝或创伤；慢性窦肺感染。体格检查体格检查需要遵循不育症患者检查建议。以下体征提示OA：至少一个睾丸体积＞15ml，尽管某些OA患者有小体积并伴有功能减退的睾丸;附睾变大变硬；附睾或输精管有小结节；输精管缺失或部分闭锁；尿道炎体征；前列腺异常。精液常规根据WHO标准，需要在2-3月内至少行两次精液检查(见第2章)。无精症指精液离心后在400倍放大下无法找到精子。精液液化后需要仔细观察多个涂片。如果在涂片中无法发现精子，那么需要将精液在3000g离心15分钟。需要行玻片检查精子。射精管梗阻或者CBAVD患者通常精液量＜1.5ml，酸性PH，低精液果糖。如果精液量较少，需要检测射精后尿液，因为精液量少提示有射精异常。精液内未见精子或其他生殖细胞提示完全近端或末梢输精管梗阻。激素水平FSH水平可能正常，不排除睾丸因素导致的无精症（如生精停滞）。40%的原发生精障碍患者FSH是正常的。对正常的精子发生，抑制素B有更高的预测价值（4）。超声检查阴囊超声可以帮助发现梗阻征象（如睾丸网膨胀，伴有精囊损伤的附睾肿大，输精管缺失），可以显示睾丸性不育的征象（非均质睾丸结构和微小钙化），也与睾丸CIS有关。对怀疑有末梢梗阻的精液量较少的患者，经直肠超声（TRUS）是必须的。可能的话，TRUS最好在高频（＞7MHz）条件下进行。TRUS显示精囊扩大（前后径15mm）（21）和精囊区圆形无回声区多提示有射精管梗阻；特别是精液量＜1.5ml时。OA患者其他异常表现还包括缪勒管或生殖窦/射精管囊肿（20）和射精管钙化（25）。TRUS也可用于吸取精囊液体（26）。其他检查方法，包括睾丸活检，阴囊探查，输精管末端探查，在怀疑输精管梗阻的患者中都可选用。同时需要进行探查与重建手术。睾丸活检在某些病例中，可通过睾丸活检来排除生精障碍。当重建无法进行或失败时，睾丸活检可以同时取出睾丸内精子（TESE），供低温保存和后续的ICSI所用。需要对睾丸活检进行评分（如Johnsen评分）（27）。治疗睾丸内梗阻目前还无法在睾丸内进行重建手术。TESE对几乎所有的OA患者来说，都可以获取精子，因此值得推荐。所获得的精子需要马上用于ICSI，不然就要冷藏保存。附睾梗阻CBAVD是进行微创附睾精子吸出（MESA）的指征。对于OA患者来说，TESE和PESA同样是获取精子的可行手段（29）。获取的精子用于ICSI。通常一次MESA获取的精子可供几次ICSI使用（30），有较高的受精与妊娠率（31）。对后天获得的附睾梗阻患者，若首选微创内翻输精管附睾吻合术，推荐进行端端或端侧吻合（32）。单侧或双侧均可行重建术；双侧重建有更高的妊娠率。在进行微创手术前，需要仔细检查附睾下游通畅情况。重建术后恢复需要3-18个月。在进行微创手术前（包括所有的无法进行重建的患者），需要在手术前取出附睾精子并冷藏供ICSI使用，以防止手术失败（30）。再通率在60%-87%之间（33-35），累计妊娠率在10%-43%。重建术成功的概率与术前与术中情况相关（如伴有睾丸组织学异常，曲精小管内生殖液缺乏精子，或者附睾广泛纤维化）。近端输精管梗阻输精管切除术后导致的近端输精管梗阻需要微创输精管手术再通（见第10章）。在少数近端输精管梗阻的病例中，也需要用到输精管吻合术（比如治疗引起的，创伤后遗症，感染后遗症）。外科术中见输精管内无精子提示存在附睾梗阻；特别是近端输精管有“牙膏样”浓稠液体时。此时即可行微创附睾管输精管吻合术。末端输精管梗阻幼年时期的疝手术或是睾丸固定术中无意切除输精管，引起的双侧输精管缺失是几乎不可能被修复的（16）。在这些病例中，可从近端输精管吸取精子（37）或是通过TESE/MESA获取精子并冷冻保存，以供ICSI使用。在单侧输精管缺失伴有对侧睾丸萎缩的病例，可以使用萎缩睾丸一侧的输精管进行输精管吻合术或附睾管输精管吻合术。射精管梗阻需要根据病因来对射精管梗阻患者进行治疗。经尿道射精管切除术（TURED）（20，38）可用于治疗炎症后梗阻，单侧或双侧射精管进入前列腺中线囊肿。切除术会切除部分精阜。由于前列腺中线囊肿引起的梗阻，需要进行引流或囊肿去顶术（20）。TRUS的应用使这项操作更加安全。操作过程中可向输精管内注射亚甲蓝以确定射精管开口。需要权衡射精管梗阻患者外科治疗与精子吸出并进行ICSI的成功率。TURED并发症包括由于膀胱颈损伤引起的射精管退变，尿液逆流入射精管、精囊和输精管（引起精子活力减低，精液酸性PH，附睾炎）。TURED后可供选择的方案包括MESA，TESE，近端输精管精子取出，超声引导下精囊穿刺取精，直接精囊穿刺取精。在末端输精管功能性梗阻的病例中，TURED一般不能提高精子输出。可通过顺行输精管冲洗来获取精子（38）。上述外科技术获取的精子都需要冷藏保存，以便辅助生殖技术使用。5.5梗阻性无精症总结与建议总结证据级别对睾丸大小正常，激素水平正常的无精症或重度少精症患者，需考虑输精管路的梗阻3建议推荐等级对于附睾梗阻引起的无精症，治疗标准包括输精管吻合和附睾管输精管吻合术。B取精技术可以叠加使用，比如MESA、TESE、PESA。只有冷藏保存技术可行时才能使用上诉方法。B附睾梗阻引起的无精症，应该进行阴囊探查并微创附睾取精，精子冷藏保存。如果合适，需要进行微创重建术。微创重建术的结局取决于梗阻原因、梗阻部位及外科医师水平。B5.6参考文献6、精索静脉曲张介绍精索静脉曲张是常见的伴有下列男科症状的结构异常（见第2章）：同侧睾丸停止生长发育；疼痛不适；男性不育。分类在临床工作中，下列分类较为实用（1,2）：亚临床型：休息或Valsava动作时不可见或不可触及，特殊检查可见轻度异常（多普勒超声）（3）；1级：Valsava动作时可触及异常，其他情况下不可触及；2级：休息时可触及，不可见；3级：休息时即可触及也可见。诊断精索静脉曲张诊断主要靠临床体格检查，同时需结合彩色多普勒超声结果（2）。如果进行了顺行或逆行硬化治疗，诊断时还需要X线结果。基本考虑精索静脉曲张与生育约11.7%成年男性患有精索静脉曲张，它是一项结构异常，其中有25.4%的人有精液常规异常（4）。关于精索静脉曲张与男性生育力之间的确切关系目前还不清楚，但近来的meta分析显示，在接受了外科手术治疗后，患者精液质量有改善（5）。目前的假说认为，精索静脉曲张与患者青春期开始的睾丸破坏相关，最后导致生育力下降。精索静脉曲张与增多的精子DNA破坏相关，其次精子病理提示可能与精索静脉参与的氧化相关。多项研究显示，精索静脉切除术可以降低精子DNA破坏（6）。精索静脉切除术如何治疗精索静脉曲张已经争论了几十年：论战集中于是否治疗精索静脉曲张后自然受孕率要高于观察组。2009年Cochrane数据库回顾分析认为，没有证据表明治疗精索静脉曲张能够提高怀孕率（7）。不过，有学者认为这项meta分析并不严谨，因为它包含了多项异质性研究，纳入了正常的精液常规，同时还纳入了亚临床精索静脉曲张的病人（8）。三项RCTs发现，对亚临床精索静脉曲张治疗没有效果（9-11）。同样的有研究发现，与对照组相比，对精液常规正常的精索静脉曲张患者治疗，并没有带来明显的收益（12,13）。不育持续的时间也十分重要。最近研究表明，对于不育＞2年的患者，进行精索静脉切除术的患者比不作处理的患者在妊娠率方面有明显提升。对于不育时间较短的患者，这样的差异并不存在（14）。一项涉及四项RCTs的meta分析认为，在有临床症状的精索静脉曲张、少精症及其他未知的不育的情况下，倾向于进行手术治疗（15）。总体OR为2.23（95%CI，0.86-5.78，P=0.091），表明精索静脉切除术比观察在中度优越，但是两者效果并没有显著统计学差异。目前需要一项大样本量、有良好控制的RCT,研究精液异常的患者与未知原因引起的生育力低下的患者，在精索静脉曲张治疗后效果（16）。尽管对不育患者进行精索静脉曲张治疗可能是有效地，但是对青少年可能存在过度治疗的风险：多数有精索静脉曲张的青少年在接下来的年月中并没有出现生育问题（17）。治疗精索静脉曲张有多种治疗措施（表9）。选择何种措施主要决定于医师的经验。尽管腹腔镜精索静脉切除术也是可行的，需要从花费-效果方面仔细考虑。表9：精索静脉治疗措施及复发/并发症概率治疗措施Ref.复发/未缓解％并发症概率顺行硬化189并发症概率0.3-2.2%：睾丸萎缩，阴囊血肿，附睾炎，左侧腹红斑逆行硬化199.8与对照相反的效果，侧腹痛，持续的血栓性静脉炎，血管穿孔逆行栓塞20,213.8-10血栓性静脉炎引起的疼痛，血肿，感染，静脉的L，阴囊积水，放射相关并发症（比如对造影剂反应），栓塞圈位置错误，腹膜后出血，纤维化，输尿管梗阻开放手术阴囊手术睾丸萎缩，动脉损伤导致的断流与睾丸坏疽，阴囊血肿，术后阴囊积水腹股沟入路2213.3可能遗漏精索静脉分支高位结扎23295-10%发生阴囊积水（＜1%）微创腹股沟或腹股沟下24,250.8-4术后阴囊积水，动脉损伤，阴囊血肿腹腔镜26,273-7睾丸动脉和淋巴管损伤，肠血管神经

损伤，肺栓塞，腹膜炎，出血，术后右肩痛（气腹引起的横隔牵拉），阴囊气肿：伤口感染6.6精索静脉曲张总结与建议总结证据级别目前数据支持假说认为，精索静脉曲张与患者青春期开始的睾丸破坏相关，最后导致生育力下降。2a尽管青春期精索静脉曲张治疗可能有效，但有明显的过度治疗的风险。3对精液常规异常、临床精索静脉曲张和其他未知原因不育的患者，精索静脉曲张治疗可能有效1a建议推荐等级多项临床调查推荐对有进展睾丸破坏的青春期精索静脉曲张进行治疗。B对正常精液常规的患者或亚临床型精索静脉曲张患者，没有证据显示精索静脉曲张治疗有益处。这种情况下，不推荐进行精索静脉曲张治疗（15-17）。A对临床精索静脉曲张，少精症，不育三2年和未知原因不育的患者，需要考虑进行精索静脉曲张治疗A6.7参考文献7、性腺功能减退7.1介绍性腺功能减退以睾丸功能破坏为特征，会影响精子发生和/或睾丸激素合成。性腺功能减退症状的严重程度与雄性激素的不足程度相关，与青春期第二性征发育前后发生相关。青春期发育前后，性腺功能减退症状与体征见表10。表10：青春期发育前后，性腺功能减退症状与体征*作用器官/功能青春期前青春期后喉无嗓音变化无嗓音变化毛发阴毛水平分布，前方毛发直线分布，胡须少第二性征体毛减少皮肤缺乏皮脂，痤疮少，苍白，皮肤皱褶皮质减少，痤疮少，苍白，皮肤皱褶骨骼类无睾高大身材，骨质疏松骨质疏松骨髓轻度贫血轻度贫血肌肉未充分发育生长不足前列腺未充分发育生长不足阴茎幼儿型外观不变睾丸睾丸下降不良，体积小睾丸体积缩小生精情况未开始较复杂性冲动与性能力未发育丧失*摘自Nieschlag等（1）。男性性腺功能减退的病因与致病机理可归结为三个主要方面：1、由于睾丸丧失功能导致的原发性（高促性腺激素）性腺功能减退。2、由于促性腺激素释放激素（GnRH）和/或促性腺激素（FSH,LH）分泌减少导致的继发性（低促性腺激素）性腺功能减退。3、雄激素不敏感（效应器官抵抗）。引起上诉三种病因的主要原因见表11（也可见第4章）。表11：与男性性腺功能减退相关的疾病*原发性（高促性腺激素）性腺功能减退（睾丸丧失功能）*无睾症睾丸下降不良克氏综合征Y染色体微缺失染色体数目和结构异常外伤，睾丸扭转，睾丸炎医疗相关（手术，药物，放射线或细胞毒性药物）外源性因素（毒物，高温或职业危害）系统性疾病（肝硬化或肾衰竭）睾丸肿瘤精索静脉曲张先天性疾病（如迟发型性腺功能减退）继发性（低促性腺激素）性腺功能减退（继发性睾丸功能丧失）先天性疾病特发性低促性腺激素性腺功能减退嗅觉正常嗅觉减退/嗅觉丧失（Kallmann综合征）获得性疾病（下列区域的肿瘤）间脑（颅咽管瘤或脑脊膜瘤）下丘脑或垂体空蝶鞍肉芽肿性疾病颅底骨折下丘脑缺血或出血损伤 .高泌乳素血症毒品/代谢类激素，放射疗法效应器官雄激素抵抗睾丸雌性化Reifenstein综合征*摘自Nieschlag等（1）。低促性腺激素性腺功能减退：病因、诊断和治疗先天性低促性腺激素性腺功能减退（IHH）主要特点是由于下丘脑-垂体-性腺轴的结构或功能障碍引起的低促性腺激素和性激素水平（2）。IHH可能是单独存在的，也可能伴有嗅觉丧失/嗅觉减退（Kallmann综合征）。遗传因素造成的低促性腺激素水平可能是在下丘脑或垂体水平发挥作用。相关基因（X连锁或常染色体）的突变约在30%的先天性病例中可见，因此在辅助生殖技术实施前，需要进行基因检测（3）。后天获得性低促性腺激素性腺功能减退可能是由于毒品、激素、代谢类激素或肿瘤引起的。怀疑肿瘤引起的患者需要进行鞍区影像学［计算机X线断层成像（CT）或核磁共振成像（MRI）］或全套的内分泌激素检查。激素节律混乱比较容易确定（4）。FSH和LH分泌不足可以导致睾丸激素及精子生成不足。在排除了继发性因素（毒品、激素或肿瘤）后，可根据是达到正常激素水平还是需要生育来进行治疗选择。单独雄激素替代治疗即可使患者达到正常激素水平，并使患者出现第二性征（青春期前开始治疗），处于正常激素水平状态。刺激精子生成则需要使用人绒毛膜促性腺激素（hCG）联合人工合成FSH或尿FSH或人绝经期促性腺激素（HMGs）。在少数的“可育宦官”病例，患者有正常的FSH，但没LH，单独使用hCG即可刺激精子生成并达到正常睾丸激素水平（5）。若是由于下丘脑原因引起的低促性腺激素性腺功能减退，可以选择脉冲式GnRH治疗（6）。如果患者在青春期前有性腺功能减退并且未使用GnRH进行治疗，那么需要治疗1-2年再获取精子。当确定怀孕后，患者可以回到替代治疗。高促性腺激素性腺功能减退：病因、诊断和治疗男性多种疾病可引起高促性腺激素性腺功能减退（表11，或见第4章），表11中所列的疾病通常只对生殖功能产生影响，因此只有FSH水平是升高的。但是，有报道称男性不育患者有较高的风险患进展的睾丸间质细胞功能障碍（7），克氏综合征患者常常表现为高LH水平，并且随着年纪增加，雄激素逐渐缺乏（8）。在TESE/ICSI的患者中，有观察到血睾丸激素水平在大量睾丸活检后下降的现象，因此提出了对这类患者是否需要长期激素随访的问题（9）。在GnRH类似物治疗后或前列腺癌去势手术后，性腺功能减退可能对生殖和激素水平都有影响（10）。高促性腺激素性腺功能减退的实验室诊断基于高FSH水平，低血睾丸激素水平，高LH水平（3）。睾丸激素水平需考虑到血浆中性激素结合蛋白（SHBG）的水平。在综合考虑了总睾丸激素水平、血浆清蛋白和SHBG后，可以计算出游离和结合的睾丸激素水平（http://www.issam.ch/freetesto.htm）。由于存在每日波动，测睾丸激素的血需在上午10点前抽取。目前的激素替代治疗指南是基于性腺功能减退的表现和总睾丸激素的水平来制定的。目前共识是当总睾丸激素水平＞12nmol/L（350ng/dL）时，不需要替代治疗。同样对于年纪较小的患者，若血总睾丸激素水平＜8nmol/L（230ng/dL），通常可通过替代治疗获得收益。对于激素水平在8-12nmol/L（多次样本）之间的患者，可考虑进行替代治疗3-6个月。对于没有临床症状的人，一般不需要进行替代治疗。睾丸激素可反馈抑制垂体产生LH和FSH，因此，对于不育患者，不应进行替代治疗。对于肥胖患者，可通过测定SHBG和总睾丸激素水平来推算游离激素水平，或者通过公式来测定游离激素水平，以协助制定治疗方案（11）。注射用、口服或是经皮吸收的睾丸激素制剂都可使用（3）。最好的使用是维持血睾丸激素水平在生理范围内（11-13）。也可参见性腺功能减退欧洲指南（14）。7.4性腺功能减退总结与建议总结证据等级目前共识，原发或继发的低促性腺激素性腺功能减退患者应该接受激素替代治疗1b建议推荐级别对于低促性腺激素性腺功能障碍患者，有效地药物治疗可使患者获得生育能力（4）。A*严格来说，对于不育的患者，禁忌进行激素替代治疗（13）。A**根据专家意见修正7.5参考文献8、隐睾症介绍隐睾症是最常见的男性生殖器官先天性异常，在新生儿中发病率约2-5%，根据妊娠时间（隐睾症更常见于早产儿）和出生后时间不同而有所不同。在生后3个月，隐睾症发病率自然降低至1-2%。约20%的未下降睾丸是不可触及的，多位于腹腔内。隐睾症病因较多，包括内分泌激素紊乱和某些基因突变。正常的睾丸下降过程依赖于正常的下丘脑-垂体-性腺轴。孕早期的内分泌缺乏可能影响到性腺的正常发育和睾丸下降；然而，有未下降睾丸的男性，出生后并未有内分泌紊乱。有假说称隐睾症为所谓的睾丸不育综合征（TDS）,是由孕早期坏境和/或基因因素引起的进展性性腺功能紊乱。除了隐睾症，TDS还包括尿道下裂，恶性肿瘤多发和睾丸间质细胞功能丧失（1）。发病率高加索人种比美国黑人的隐睾症发病率高三倍。即使是高加索人种内部，隐睾症发病率也有显著差别，比如丹麦人比芬兰人更容易得隐睾症（2）。早产儿比足月儿发病率高。一项英国研究调查了3000名婴儿，显示在体重＞2.5kg的婴儿中，发病率为2.7%，在＜2.5g的早产儿中发病率为21%。在3个月左右，多数男婴睾丸可自动下降至阴囊，体重＞2.5kg和＜2.5kg的婴儿发病率分别降至0.9%和1.7%（3）。睾丸下降与下降不良睾丸下降有两个明显不同的时期：腹腔内和腹股沟内。经腹下降过程中，引带和生殖腹股沟韧带的发展起重要作用。抗缪勒激素调节这个过程。小鼠实验表明，Insl3基因活性决定引带的功能（4）。该基因主要表达于睾丸间质细胞，定向敲除该基因会导致双侧隐睾，伴有游走睾丸和输精管路（5）。雄性激素在睾丸下降的两个时期均有重要作用，而其他的基因，比如同源框（HOX）和GREAT/RXFP2基因（G蛋白相关感受器与睾丸下降相关），在生殖器官发育过程中起重要作用，可能与睾丸下降不良有关（6,7）。睾丸下降的激素控制睾丸下降不良可能与两种激素因素相关：性腺功能减退和雄激素不敏感。男性增多的生殖异常可能是由于孕期暴露于雌激素的情况增多（8）。某些杀虫剂或化工产品具有激素调节的作用，通常是具有雌激素活性（外源性雌激素）（9）。动物模型中，通过对睾丸间质细胞的受体调节机制或直接毒性作用雌激素及那些具有抗雄激素作用的化学物质可能会引起尿道下裂，隐睾症，精子浓度降低和睾丸肿瘤高风险（10）。睾丸未下降的病理生理影响生精细胞退化在睾丸未下降的患者中，生精细胞退化在第一年后即可明显出现。退化的表现可根据睾丸位置不同表现多样（11）。到第二年，生精细胞数量减少。约10-45%的患者可见生精细胞完全缺失。因此推荐早期治疗以保留生精功能；特别是双侧睾丸均涉及的病例。通过外科手术使睾丸降至阴囊是最可信最有效的方法。过去常常使用hCG激素治疗，但由于治疗后可能出现生精细胞凋亡，目前已不推荐（12）。与不育的关系隐睾症患者的精液质量常常下降（13）。在出生后一到两年内进行手术治疗，可以显著改善后来的不育情况（14）。但是目前没有确切证据来支持早期睾丸固定术的保护作用。单侧隐睾症患者（89.7%）生育情况基本与正常男性持平（93.7%）。对于单侧隐睾症患者，生育情况决定于行睾丸固定术的年龄和术前睾丸的位置及大小（15）。但是，有隐睾症的患者可能仍有生育能力减弱，配偶需要更长时间才能怀孕。对于双侧隐睾症患者，31%有少精子症，42%有无精子症。在双侧隐睾症的患者中，生育率只用35-53%。对于双侧隐睾症或是无精症患者，即使成年后再行睾丸固定术，仍可在射出精液中发现精子（16）。生殖细胞肿瘤隐睾症是睾丸癌的高危因素，与睾丸微钙化和小管内生殖细胞未分化瘤（ITGCNU）形成相关;对睾丸进行CIS。在5-10%的睾丸癌患者有隐睾症病史（17）。隐睾症患者的生殖细胞肿瘤（GCT）发生率较普通人群高3.6-7.4倍，有2-6%的患者发展为睾丸肿瘤（17）。在青春期前行睾丸固定术可以降低睾丸肿瘤的发生风险（18）。但是这样的或者类似的报道主要基于回顾性分析，并未排除不同病因的睾丸下降不良患者行睾丸固定术早晚不同这一因素。睾丸未下降的治疗激素治疗在过去，曾广泛使用人绒毛膜促性腺激素或GnRH治疗隐睾症。尽管有15-20%的睾丸可以在治疗期间下降，五分之一会在随后又上升回去。同样的，hCG治疗可能会造成生殖细胞凋亡，对将来的生精功能有害（12），所以激素治疗未再被推荐过。手术治疗手术治疗睾丸未下降的成功率为70-90%（19）。如果精索或输精管过短，不够使睾丸降入阴囊，可采取分段睾丸固定的术式（Fowler-Stephenson法），可以通过开腹、腹腔镜、微创手术实施。最适宜行手术治疗的时机目前仍有争议。有回顾性分析指出早期行手术治疗（在出生两年内）对未来保留生育功能有益处（20），然而最近得一项随机研究指出，与3岁时行手术治疗相比，9个月内行手术治疗可能会对睾丸生长的补偿有一定意义（21）。这些研究清楚表明，早期行手术治疗对于睾丸生长有益处。睾丸体积是生精功能的一项近似指标，因此，早期行睾丸固定术会提升未来的生精能力。睾丸固定术时行睾丸活检（见8.5.3）可以显示（ITGCNU），决定哪个睾丸需要摘除，以防止发展成恶性肿瘤。如果是未成年患者，未下降的睾丸不建议摘除，因为它还可以产生睾丸激素。如前所述，对双侧隐睾的患者，即使已成年，进行手术依然可以使那些无精症患者产生精子（16）。输精管损伤是睾丸固定术最常见的严重并发症，1-2%的病例可能导致睾丸萎缩。在输精管足够长，可使睾丸顺利降至阴囊的病例中，术后睾丸萎缩的发生率为12%。分段睾丸固定术术后睾丸萎缩的发病率上升至40%（19）。隐睾症总结与建议

总结证据等级隐睾症病因较多，可由基因因素及孕早期内分泌缺乏导致。3隐睾症通常会导致睾丸性不育，是不育症和GCT的高危因素2b尽管手术治疗对于减少生殖细胞丢失目前仍存争议，但最近得随机研究显示，9个月内接受睾丸固定术的患者睾丸生长要好于3岁后接受治疗的患者。单侧隐睾的患者生育情况与正常人基本持平3双侧隐睾显著减少患者生育力3建议推荐级别不推荐对隐睾症患者进行激素治疗。A早期行睾丸固定术（6-12月内）可能对将来睾丸生长发育有益处。B若在成人后行未下降睾丸手术，建议在术中取活检以确定有无ITGCNU。B8.8参考文献9、男性特发性不育介绍在不育症患者中有至少44%没有明确的原因（1）。经验治疗对特发性不育的经验治疗有多种；然而这些经验治疗少有科学依据（2）。雄激素、hCG/HMG、溴麦角隐亭、a抑制剂、皮质类固醇和补充镁等治疗方法对OAT治疗均效果欠佳。促卵泡素（3）可能对部分患者有效（3）。一项Cochrane分析显示，对照安慰剂组，口服抗氧化剂的患者在出生率上有显著提升（合并OR=4.85；95%CI：1.92-12.24；P=0.0008；I（2）=0%）。没有关于抗氧化剂的有害方面的报道。这些证据提示补充抗氧化剂可能提高低生育力的患者出生率，对求助于辅助生殖技术（ART）的患者可以提高妊娠率。当然，还需要进一步的头对头研究来确定使用抗氧化剂治疗比其他治疗的优越性（4）。建议推荐等级只用低促性腺激素性腺功能减退导致不育的患者建议进行药物治疗。A9.3参考文献10、男性节育介绍“男性为节育贡献”比“男性节育”更为准确，因为男性并不会怀孕。男性节育措施的发展具有重要意义，因为高达40%的女性并未满足计划生育的要求，每年约有8千万女性意外怀孕（1）。四种男性节育措施中有三种已使用了上百年（如避孕套，周期性禁欲及体外射精）。传统男性节育术的第一年失败率（体外射精19%，周期性禁欲20%，避孕套3-14%）要高于现代的可逆的女性节育术，失败率为0.1-3%（2）。由于男性在计划生育中有越来越多的责任，男性节育措施需要可接受的，便宜的，可逆的和有效地。目前尝试的方法有（3）：使用雄激素、孕激素和GnRH制品来阻止精子生成。通过改变附睾环境来干扰精子成熟与获得受精能力。使用更好的阻拦方法（比如对于橡胶过敏的患者，可使用聚亚安酯避孕套，尽管破损率更高）（4）。生成抗精子疫苗（5）。阻止精子-卵细胞结合。这些措施还有待检验。最有可能在临床推广的是男性激素避孕，主要是抑制雄性激素，通过睾丸激素替代物来调控男性性功能和骨矿物质，同时避免肌肉损耗（6）。多种治疗方法已经在测试中，包括睾丸激素单一疗法，雄激素/孕酮联合疗法，雄激素/GnRH类似物联合疗法，选择性雄激素和孕激素受体调节因子疗法。对雄激素的反应性存在种族差异。但是雄激素联合孕激素的疗法在所有人种中均有完全的抑制生精的作用，与女性节育措施效果相当（7）。目前正在准备进行雄激素/孕激素联合疗法的三期临床试验。输精管结扎输精管结扎是一项有效地永久节育方法（8）。EAU关于输精管结扎的指南已于2012年出版（9）。在输精管结扎前，需要向患者消息交代手术的益处与风险，澳大利亚一项电话调查发现，有9.2%的患者后悔接受输精管结扎（10）。外科方法输精管结扎有多种技术手段。最少危害的方法是非手术输精管结扎（11），同时并发症几率也较少（12）。最为有效地栓塞技术是灼烧输精管腔与组织包埋（13-15）。多数技术可对门诊病人局麻下安全操作。并发症输精管结扎后精子发生与睾丸间质细胞功能并不会发生显著变化。射出精液量不会有变化。输精管结扎的潜在全身影响，包括动脉粥样硬化，并未被证实，同样也没有证据显示术后全身系统疾病发病率升高。也没发现输精管结扎后前列腺癌发病率升高（16,17）。约5%的病例会有急性局部并发症，包括血肿，伤口感染，和附睾炎（17）。长期并发症（如慢性睾丸疼痛）需在术前与患者详细讨论。附睾管损伤较为常见，可能会导致精子肉芽肿和时间依耐性继发性附睾梗阻，会对输精管再通造成限制。输精管结扎失败一个成功的结扎术后，输精管再通的风险应该＜1%（12）。但是尽管发生率十分低，病人在术前需要被告知再通是可能发生的（19）。术后3个月内不应该发现有活力的精子。持续存在有活力精子是输精管结扎术失败的标志，可能再行手术治疗。对有无活力精子＜10000/ml的“特别许可”目前还在讨论中（20）。[17]HancockP,McLaughlinE.BritishAndrologySocietyguidelinesfortheassessmentofpostvasectomysemensamples（2002）.JClinPathol2002;55:812-意见关于输精管结扎的意见需要包括以下几方面：输精管结扎需要考虑到是不可逆的。输精管结扎并发症几率很低；但是，由于它是十分有效的手术方式，因此即使很小的风险也需要向患者详细解释，因为患者（及配偶）可能希望在术前仔细考虑。输精管结扎可能失败，尽管失败率十分低。患者需要继续其他避孕措施直到精液分析彻底无精子。目前所有的数据表明输精管结扎没有严重长期的副作用（15）。烧灼输精管与组织包埋是最有效的技术（12-14）。10.3输精管再通输精管再通的手术成功率变化较大（接近90%），取决于结扎术与再通的时间间隔，结扎方式（如开放末端还是闭锁末端），再通的方式（输精管吻合术或输精管附睾吻合术），以及再通是单侧还是双侧的。但是目前没有与普通手术（环）和微创手术进行比较的RCTs。微创手术可以放大，同时有更小的缝合材料（21）。输精管结扎后时间输精管吻合术后显著改善率接近90%。结扎术与再通时间间隔越长，怀孕几率越低。一项关于1469名接受微创输精管再通手术病人的研究显示，结扎术后3年以上的患者，怀孕率为97%和76%；3-8年的为88%和53%；9-14年的为79%和44%；大于15年的为71%和30%（22）。附睾管输精管吻合输精管结扎后继发性附睾梗阻的几率随时间上升。10年以后，25%的患者会有附睾梗阻。如果继发性附睾梗阻发生，需要进行附睾管输精管吻合来再通（见第5章）（23）。微创输精管再通与附睾或睾丸精子获取ICSI在多种假设猜测中，根据调查计算输精管再通与精子获取ICSI的患者每次分娩的花费时，输精管再通明显具有更低的花费和更高的分娩率（24-27）。精子获取ICSI

在每轮中需要产生81%的怀孕率才能在花费上与输精管再通持平。10.4男性节育总结与建议总结证据等级输精管结扎被认为是男性节育的金标准。1目前可获得的所有数据表明输精管结扎没有严重长期副作用。1b成功进行输精管再通后仍有可能怀孕。2a输精管结扎外的其他节育措施有较高失败率或是仍处于试验阶段（如激素治疗）。3建议推荐级别考虑效果、安全性与副作用，输精管结扎是男性节育最好的标准。输精管灼烧与组织包埋是最有效的技术。A需要向咨询输精管结扎的患者提供有关外科术式、失败风险、不可逆性、术后需继续采取其他节育措施、并发症风险等方面的信^息。A*微创输精管再通是低风险和高效的再获取生育力的方法。B对输精管再通失败的可以考虑MESA/TESE/PESA和ICSI。A对于想生育的患者，在输精管吻合术失败及其他经过选择的病例中，精子获取并ICSI是二线的选择。B*根据专家意见更新10.5参考文献11、男性附属腺感染与不育介绍男性泌尿生殖道感染是可治愈的能引起不育的因素（1-3）。WHO将尿道炎、前列腺炎、睾丸炎、附睾炎称为男性附属腺感染（MAGIs）（2）。但目前没有数据显示这些疾病对精子质量和男性生育能力有负面影响。为了使该指南尽可能简短，MAGI部分在泌尿系感染和慢性盆腔痛的指南里详细讨论（4,5）。射出液分析介绍射出液分析（见第2章）可以明确前列腺作为广义的MAGI是否有涉及，同时可以提供关于精子质量的信息。另外，白细胞分析可以区别炎症反应和非炎症慢性盆腔痛综合征（CPPS）（NIHIIavsNIHIIIb）o微生物学检查在排除尿道炎和膀胱感染后，每毫升射出液有＞106过氧化物酶阳性的白细胞提示存在感染。在这种情况下，需要进行培养，以寻找泌尿系常见病原体，尤其是G-的细菌。射出液培养计数＞103cfu/ml病原体提示明显的菌精症。临床上可以在男性生殖道中发现多种微生物；通常存在一种以上的细菌（1）。样本留取时间可能影响到精液微生物培养的阳性率和鉴别不同菌株的概率（6）。检测沙眼衣原体的方法目前还没有统一标准（7）。对比女性血清学的发现，如果没有种类特异的方法来检测，检测精浆里的沙眼衣原体抗体没有特异性（7）。解脲脲原体是高浓度致病的病原体（＞103cfu/ml射出液）。少于10%的病例检测解脲脲原体会超出这个浓度（8）。使用射出液作为标本进行常规增殖，会限制支原体相关泌尿系感染的检测（9）。白细胞射出液白细胞显著增加的临床意义目前仍有争论（10）。只有精液中白细胞水平上升（特别是分叶核白细胞）和它们的产物分泌（如白细胞蛋白酶）才被认为是感染。多数白细胞是中性粒细胞，可被过氧化物酶反应染色（2）。尽管白细胞精子是炎症的标志，它并不一定与细菌或病毒感染相关（11）。早期研究显示，白细胞数目的增多并不是引起男性不育的自然原因（12）。根据WHO分类，白细胞精子被定义为＞106WBCs/ml。只有两项研究分析了合并有前列腺炎时，射出精液白细胞的变化（13,14）。两项研究均提示在有前列腺炎时比没有炎症时（CPPS，NIHIIIb型），白细胞更多。精子质量有关慢性前列腺炎对精子密度、活力及形态的有害影响目前仍在争论中（1）。所有的调查都得出了相反的结论，没有绝对的证据显示慢性前列腺炎对精液各项参数改变有决定性意义（15-17）。精浆改变精浆蛋白酶是分叶核淋巴细胞在射出液中活跃的标志（1,18,19），其值约为600ng/ml（1）。多种白细胞与炎症相关，可以影响精子功能。有几项调查调查了白细胞介素（IL）浓度、白细胞与精子功能的关系（20-22），但是没有发现相关性。精浆中IL-6和IL-8的主要来源是前列腺。细胞因子，尤其是IL-6,在男性附属腺炎症反应中起重要作用（23）。但是细胞因子的浓度并不与表达的前列腺分泌物（EPS）中的白细胞数目相关（24）。腺体分泌功能障碍性腺感染会削弱其分泌功能。减少的柠檬酸、磷酸酯酶、果糖、锌釉谷氨酰基转移酶活性是前列腺分泌功能减弱的标志（1）。果糖浓度降低提示分泌功能减弱（8,25）。精子抗体在诊断免疫性不育时，血浆中的精子抗体没有太大作用。早期研究显示在血浆精子抗体浓度升高与非细菌性前列腺炎之间有关系（26,27）。然而，除了衣原体感染，只有输精管结扎史预示精子抗体形成（29）。氧化应激损伤活性氧类型在慢性泌尿生殖系感染时会因为白细胞数目增多而增多（30）。然而它们在前列腺炎中的生物学意义目前还不清楚（1）。治疗慢性前列腺炎的治疗通常定位于缓解症状（31,32）。在男科学方面，为附属腺炎症（急性或慢性男性附属腺感染）患者提升精液质量低的措施最主要是：减少或清除前列腺液和精液中的微生物；制定炎症（如白细胞）和分泌物参数标准；提升精液各项指标以减少对生育力的影响（33）。治疗包括抗生素、抗炎药物、外科手术、尿流动力