第七章 抗肿瘤药

第七章抗肿瘤药

AntineoplasticAgents肿瘤细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移，对人体健康影响较小；恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病死亡率第二位

–仅次于心脑血管疾病

手术治疗放射线治疗化学治疗（药物治疗）当前治疗手段致癌因素化学因素物理因素生物因素肿瘤概述1、多环芳烃

2、亚硝胺类

3、其他化学物质(染料、奶油黄、黄曲霉毒素)电离辐射热辐射机械刺激1.病毒2.细菌3.霉菌抗肿瘤药的应用始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤现在化学治疗已经有很大进展应用趋势：单一治疗→综合治疗单一药物→联合用药保守治疗→根治治疗抗肿瘤药分类——根据作用靶点直接作用于DNA

–生物烷化剂

金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构酶抑制剂

干扰DNA合成的药物–抗代谢药物

某些天然活性成分：紫杉醇按照作用靶点分类以DNA为靶点作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成某些天然活性成分：紫杉醇生物烷化剂抗代谢药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物肿瘤治疗的新靶点及其药物按照作用机制和来源分第一节生物烷化剂

BioalkylatingAgents分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用。严重的副作用，骨髓抑制、胃肠道反应等。氮芥衍生物，乙烯亚胺类，亚硝基脲衍生物，金属配合物。生物烷化剂：生物烷化剂的定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团，

–如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等

–如DNA、RNA或某些重要的酶类发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分子发生断裂。毒副反应属于细胞毒类药物

–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用–如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生严重的副反应

–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等易产生耐药性而失去治疗作用烷化剂分类-按化学结构氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类磺酸酯类盐酸氮芥塞替派白消安卡莫司汀芥子气

糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。(一)氮芥类氮芥强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。氮芥类药物结构特点和分类:载体部分：R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。烷基化部分:抗肿瘤活性的功能基根据载体结构的不同：分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥代表性药物—盐酸氮芥盐酸氮芥只对淋巴瘤有效–对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差

–毒性大

–特别是对造血器官烷化剂的作用过程生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（SN2）。反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。结构改造氧氮芥苯丁酸氮芥烷化剂的作用过程--芳香氮芥芳环与氮原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单分子亲核取代反应（SN1）反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低，毒性降低代表性药物苯丁酸氮芥(瘤可宁)治疗慢性淋巴性白血病的首选药物临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好结构改造设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选择性，从而降低毒副作用溶肉瘤素(美法仑)注射给药对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好甲酰溶肉瘤素(氮甲)口服给药，对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低氮芥的结构改造先导化合物——氮芥目的：降低毒性

–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性

-同时，也降低了氮芥的抗瘤活性在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯环磷酰胺--增加选择性的前药在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织研究设想：含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒性在体外对肿瘤细胞无效，体内有效环磷酰胺的代谢强烷化剂肝脏酶酶环磷酰胺的合成本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关。环磷酰胺注射液异环磷酰胺，前药，主要用于骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等毒性小对氮芥类体内生物转化过程中发现，脂肪氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用的，在此基础上合成了一批直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物。(二)乙撑亚胺类--塞替派塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（P＝O）而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药。在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用作用机制：和DNA作用时，结构中的氮杂环丙基分别于核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的3-N和7-N进行烷基化，生成药物—DNA的烷基化产物。(三)亚硝基脲类

卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀结构特征：具有β-氯乙基亚硝基脲结构亲脂性，具有较强的枢神经系统肿瘤的治疗，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤。特点与应用：易透过血脑屏障。用于治疗脑瘤、黑色素瘤及胃肠道瘤等。

卡莫司汀亚硝基脲类典型药物洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亚硝脲亚硝基脲的作用机制

亚硝基脲在酸性和碱性溶液中相当不稳定，分解时可放出氮气和二氧化碳。卡莫司汀的合成1缩合脱氨，成环2）

开环，氨基乙醇上的氨基带有负电性，进攻环上的羰基碳原子3）羟基的氯代反应4）

亚硝化反应烷化剂和体内富电子的生物大分子之间的反应，实质是亲核性的取代反应。烷化剂上有较好的离去基团，在和生物大分子反应时，或通过生成碳正离子的途径与生物大分子发生SN1的反应，或通过直接和生物大分子按SN2的方式进行烷基化。因此，凡是在结构上有较好离去基团，且可以在体内与癌细胞中DNA、RNA等生物大分子发生亲核取代反应的有机物，理论上均有可能成为抗肿瘤作用的生物烷化剂。在有机合成烷基化反应中，甲磺酸酯基的存在可以使C-O键之间变得活泼，成为一个有用的烷基化反应试剂。发现1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，其中活性最强的为4个亚甲基的化合物白消安。甲磺酸酯属于非氮芥类的烷化剂。(四)磺酸酯类白消安属于非氮芥类烷化剂甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。主要用于治疗慢性粒细胞白血病。双功能烷化剂。主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。作用机制双功能烷化剂：甲磺酸酯较好的离去性质，使C-O键断裂和细胞内多种反应和DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化产生交联和氨基酸及蛋白质中的—SH反应，从分子中除去其S原子1978年批准为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物，可作为黑色素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、肝胚细胞瘤、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、肾上腺皮质瘤、膀胱癌、成神经管胚胎瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤等的的首选治疗药物。顺铂现已成为全球广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额达5亿美元。(五)金属铂配合物一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。顺铂顺式(Z)异构体有效，反式异构体无效。微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化钠液（生理盐水）中，低聚物可迅速转化为顺铂。作用机制

顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。3.铂类化合物CisplatinCarboplatinOxaliplatin

NedaplatinSunplaLobaplatin

衍生物

顺铂有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性。水溶性差，需注射给药。卡铂毒副作用小，无耐受性，可口服。奥沙利铂为第一个对结肠癌有效的铂类化合物。卡铂(碳铂)

是80年代开发的第二代铂配合物。生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。仍需静脉注射给药。奥沙利铂

1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物。为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。双齿配位体代替单齿配位体可以增加活性平面正方形和八面体构型的铂配合物活性高取代的配位体要有适当的水解速率中性配合物要比离子配合物活性高烷基伯胺或环氨基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数离去基团的化学活性：NO3>H2O>Cl->Br->I->N3>SCN->NH3>CN-高毒性活性非活性低毒性构效关系

抗肿瘤谱相对狭窄抗药性低水溶性低静脉注射反式铂配合物多核铂配合物口服铂配合物Pt（Ⅳ）配合物研发方向Inorganicchemistry第二节抗代谢药物

AntimetabolicAgents抗代谢药物的定义通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。简介在肿瘤的化学治疗上占较大的比重，约占40%。未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径。由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别

–理论上：抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞，

–对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现一定的毒性。抗代谢药物与烷化剂作用机制比较：抗代谢药物抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。烷化剂：与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。临床应用相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄；用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效；作用点各异，交叉耐药性相对较少。抗代谢物的结构特点结构与代谢物很相似

–将代谢物的结构作细微的改变而得

–利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等常用的抗代谢药物有：嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物DNA的组成一个问题？一、嘧啶拮抗剂1.尿嘧啶拮抗剂对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效治疗实体肿瘤的首选药物C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解；氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。尿嘧啶氟尿嘧啶胸腺嘧啶脱氧核苷酸作用机制:胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂胸腺嘧啶脱氧核苷酸不良反应毒性较大

–引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用

–氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。结构改造Fluorouracil的前药作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒性较低替加氟双呋氟尿嘧啶Fluorouracil的前药卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。2.胞嘧啶拮抗剂--盐酸阿糖胞苷以阿拉伯糖代替正常核苷中的核糖或去氧核醣胞嘧啶阿糖胞苷阿糖胞苷作用机制：在体内转化为三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。主要用于治疗粒细胞白血病，有首过效应，口服无效，需静脉注射。二、嘌呤类拮抗剂嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分次黄嘌呤鸟嘌呤巯嘌呤磺巯嘌呤钠巯鸟嘌呤在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸，还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。巯嘌呤主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差巯嘌呤

肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。6-巯基嘌呤钠-S-磺酸钠溶癌呤(磺巯嘌呤钠)巯鸟嘌呤鸟嘌呤的类似物在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，影响DNA和RNA的合成。用于各类白血病的治疗，与阿糖胞苷合用可提高疗效。鸟嘌呤巯鸟嘌呤鸟嘌呤喷司他汀(喷妥司汀)对腺苷酸脱氨酶(ADA)有强烈抑制作用；可抑制RNA的合成，加剧DNA的损害；主要用于白血病的治疗。三、叶酸拮抗剂叶酸叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为甲基四氢叶酸，然后才能起辅酶作用。成为多种代谢过程中需要的辅酶，参与体内嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的转化，为红细胞发育和成熟过程中。必需的物质：抗贫血药、孕妇预防畸胎。叶酸缺少时，白细胞减少。叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。因此，维生素B12或叶酸缺乏都可致四氢叶酸减少，进而引起DNA合成减少。抑制红细胞内的DNA合成减少使其分裂和增殖时间延长，导致细胞核的发育落后于胞浆(血红蛋白的合成不受影响)的发育，使红细胞的胞体变大，形成巨幼红细胞。由于红细胞生成速度慢，加之异形的红细胞在骨髓内易被破坏，进入血循环的成熟红细胞寿命也较短，从而造成贫血。叶酸二氢叶酸还原酶维生素B12四氢叶酸(辅酶F)甲氨蝶呤干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。甲氨蝶呤叶酸主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌有效甲氨蝶呤是叶酸拮抗剂，和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，几乎不可逆的和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成。甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救四氢叶酸的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式。可直接提供叶酸在体内的活化形式，具有“解救”过量的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，可限制甲氨蝶呤对正常细胞的损害程度，并能逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠黏膜反应。生物烷化剂抗代谢药物练习：1.生物烷化剂以什么方式与DNA结合而使其失活或分子断裂（）A共价键B离子键C氢键D配位键E范德华力2.抗肿瘤药物卡莫司汀属于（）A.亚硝基脲类烷化剂B.氮芥类烷化剂C.嘧啶类抗代谢物D.嘌呤类抗代谢物E.叶酸类抗代谢物

3.易透过血脑屏障，适用于治疗中枢神经系统肿瘤药物的是()A氮芥类B乙撑亚胺类C亚硝基脲类D磺酸酯类E金属络合物4.治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物是（）A.环磷酰胺类B.卡莫司汀C.塞替派D.氮甲E.顺铂5.为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？6.为什么顺铂注射剂中加入氯化钠？5.答案要点：环磷酰胺在肝中氧化为4-羟基环磷酰胺，再进一步氧化代谢为无毒的4-酮基环磷酰胺，或者经互变异构化生产开环的醛基化合物，在肝中进一步氧化生成无毒的羧酸化合物，也可经非酶促反应生成丙烯醛、磷酸氮芥、去甲氮芥（均是较强的烷化剂）。其中酶促反应生成无毒化合物是在正常组织中进行，而肿瘤组织缺乏正常组织所具有的酶，只能经非酶促反应生成丙烯醛、磷酸氮芥、去甲氮芥，所以，环磷酰胺对正常组织的毒性小。6.答案要点：顺铂水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且具有剧毒的低聚物，但低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂，因此在临床上不会导致中毒危险。第三节抗肿瘤抗生素

anticancerantibiotics简介抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。现已发现多种抗肿瘤抗生素，大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板。细胞周期非特异性药物。1、细胞周期非特异性药物

如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物等。2、细胞周期（时相）特异性药物

如抗代谢药，长春碱类药物等。根据药物作用的周期或相对特异性DNA额复制和细胞的分裂是肿瘤细胞增殖中的关键步骤，凡是能影响DNA合成（抑制S期）的药物，可产生细胞周期特异性抗肿瘤作用；或抑制有丝分裂（抑制M期）的药物也产生周期特异性。凡是破坏DNA结构、影响其复制或转录功能的药物，可以抑制或灭杀增殖周期各时相的细胞，因此产生非特性异性抗肿瘤作用。分类:多肽类抗生素

–放线菌素D

–博莱霉素蒽醌类抗生素

–盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）

–米托蒽醌放线菌素D更生霉素由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（MeGly）、L-N-甲基缬氨酸（L-MeVal）组成的两个多肽酯环，与母核3-氨基-1，8-二甲基-2-吩zaozi002嗪酮-4，5-二甲酸，通过羧基与多肽侧链相连。各种dactinomycin的差异，主要是多肽侧链中的氨基酸及其排列顺序的不同。嵌入DNA中的作用机制A：正常的DNA结构B：药物（黑色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变C：DactinomycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，α、β分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内属于干扰转录过程阻止RNA合成的药物【药理作用】嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特别是mRNA的合成，从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长。【临床应用】抗瘤谱较窄。对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤疗效较好。【不良反应】消化道反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等。博来霉素争光霉素、平阳霉素以bleomycinA5为主要成分，此外尚有bleomycinA2、bleomycinB2及培洛霉素（peplomycin）混入其中。机制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配对处与DNA结合；与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基DNA单链或双链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。应用：鳞状上皮癌，宫颈癌，脑癌等。[不良反应]：发热、脱发，肺部反应重，如干咳、肺纤维化。二蒽醌类抗生素20世纪70年代发展起来的抗肿瘤抗生素主要代表是阿霉素（Doxorubicin）、米托蒽醌和柔红霉素（Daunorubicin）盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）脂溶性蒽环配基酸性酚羟基碱性氨基水溶性柔红糖胺广谱的抗肿瘤药物主要治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤作用机制主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用

–结构中的蒽醌嵌合到DNA中每6个碱基对嵌入2个蒽醌环D环插到大沟部位

–嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解A为正常DNA，B为多柔比星嵌入DNA中引起碱基对之间的距离增加构效关系A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要，若9,10位引入双键，则使A环结构改变而失活C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋环的碱基对产生氢键C-7和C-9的手性不能改变，否则会失去活性若将C-9的羟基换成甲基，活性丧失其他蒽醌类抗肿瘤抗生素丝裂霉素C米托蒽醌佐柔比星阿柔比星表柔比星：阿霉素的差向异构体，疗效相似，但骨髓抑制和心脏毒性降低25%。阿柔比星：抑制RNA聚合酶，心脏毒性最低。

表柔比星阿柔比星？？表柔比星药效基团设想：N-O-O三角环状结构药效基团设想：N-O-O三角环状结构0.6nm0.8nm0.3nm三个电负性原子都必须具有孤对电子，认为三角结构可能和生物大分子的有关受体结合。使具有这一特定结构的化合物易于进入肿瘤细胞，产生抗肿瘤活性。米托蒽醌

作用机制：能抑制DNA和RNA的合成，作用是阿霉素的5倍，心脏毒性低。应用：晚期乳腺癌，淋巴瘤及急性非淋巴细胞白血病等。

结构改造蒽醌类抗生素具有心脏毒性,全合成步骤长,收率低，新设计基于三角环状结构,仍以蒽醌为母核,用氨基的侧链代替氨基糖。非常稳定，在碱性水溶液中可能降解理化性质：比生群：第二个用于临床的合成蒽环类抗肿瘤药

作用机制：能抑制DNA和RNA的合成，无明显心脏毒性。应用：恶性淋巴瘤、卵巢癌、肺癌、肾癌及急性白血病有效。

第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物anticancercompoundsfromplantsandtheirderivatives简介从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分

–属于天然药物化学的内容在天然药有效成分上进行结构修饰

–半合成一些衍生物寻找疗效更好的药物近年来发展较快，已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分一、喜树碱类（camptothecins）

喜树碱10-羟基喜树碱喜树

从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱。五元环：具有内酯的结构、含喹啉环、吡咯环、吡啶酮环结构特点：喜树碱和羟基喜树碱：DNA拓扑异构酶I抑制剂抗癌作用并非由于抑制该酶的催化活性，而是通过阻断酶与DNA反应的最后一步，及单链或双链DNA在切口部位的重新结合，从而导致DNA的断裂和细胞的死亡

。属周期特异性药物,主要作用于S期，延缓G2期向M期转变。与常用抗肿瘤药均无交叉耐药性。

【副作用】：毒性比较大，水溶性较差，尤其对泌尿系统毒性，尿频，尿痛，血尿等。

10-羟基喜树碱毒性比喜树碱低，抗癌活性比较高，很少能引起尿道及肾脏毒性。

【应用】：喜树碱用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病。将其内酯环打开，期望获得很好的水溶性，但作用明显下降，无应用价值。药物分布和消除两个时相。

也就是说药物进入体内之后，首先从中心室分布到身体各部分。这是一个快速平衡的过程，体现为药物进入体内后的血药浓度快速下降。此时，药物并不是从体内正真的消除排出体外，而是存储在体内的各个组织中。这一部分是初始半衰期，即是alpha相。

药物在体内分布达到平衡的同时，药物也在进行消除——这是真正的通过生物转化的药物消除。可以说，两者是同时进行的，但是由于分布相使药物浓度减少的程度相对比较明显，故此beta相不能体现。当分布相到达平衡状态时，即可看出，药物浓度有一个相对平缓的下降。这就是终末半衰期，是药物在体内消除的真正半衰期。

t1/2a，t1/2b喜树碱类药物的构效关系结构改造伊立替康拓扑替康伊立替康：结肠癌、胸癌、小细胞肺癌及白血病等。拓扑替康：小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌及直肠癌等。寻找高效、低毒、水溶性较好的喜树碱衍生物二、长春碱类[来源]：为夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱长春花

硫酸长春碱一个含有吲哚核的稠合四元环与一个含有二氢吲哚核的五元环以碳碳键直接连接而成，共有九个不对称中心。极易被氧化，光照或加热情况下容易变色。【机制】：与微管蛋白结合，抑制微管聚合，又可诱导微管解聚，从而使纺锤丝不能形成，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。【应用】：VLB用于急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌；VCR用于儿童急性淋巴细胞白血病【不良反应】引起骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。RR1R2CH3CO2CH3OCOCH3

长春碱(Vinblastine)CHOCO2CH3OCOCH3

长春新碱(Vincristine)CH3CONH2OH长春地辛(Vindesine)半合成衍生物CH3CO2CH3CO2CH3长春瑞滨(Vinorelbine)半合成衍生物衍生物长春碱（VLB）：主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效；长春新碱（VCR）：将VLB的二氢吲哚核的N-CH3以N-CHO取代，临床疗效超过VLB；长春地辛（VDS，半合成）：急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性白血病显著疗效；长春瑞滨（半合成）：近年来上市，对非小细胞肺癌疗效好，毒性较低。三、紫杉醇类（Taxol）

抑制聚合状态微管解聚的药物紫杉醇：从美国西海岸的红豆杉的树皮中提取，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌从浆果紫杉的新鲜叶子中提取得到前体作为半合成原料紫杉特尔(多西紫杉醇)红豆杉结构特点：具有紫杉烷骨架的二萜化合物，有12个手性碳原子紫杉醇紫杉醇（Taxol）

紫杉特尔（Docetaxel）【化学性质】：水溶性差

【结构改造】：目的是增强水溶性

（1）用表面活性剂环氧化蓖麻油助溶，但能引起血管扩张、血压下降及过敏等反应。

（2）2’-羟基是提高水溶性的较好改造部位

（3）紫衫特尔：与紫衫醇结构区别在于10位取代基和3’-侧链不同。水溶性提高，疗效相当。

机制：促进微管形成并抑制微管解聚，从而导致维管束的排列异常，形成星状体，使细胞的有丝分裂不能形成正常的纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖。

应用：转移性卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。

紫杉醇简介最热门的抗肿瘤药物之一，1994年在中国上市缺点是水溶性差、植物中含量低。用表面活化剂环氧化篦麻油助溶，结构改造集中在改善水溶性已有三种合成方法，但无工业应用价值嘌呤前体脱氧尿苷酸尿苷酸鸟苷酸腺苷酸肌苷酸胞苷酸脱氧胸苷酸脱氧鸟苷酸脱氧腺苷酸脱氧胞苷酸嘧啶前体×巯嘌呤抑制嘌呤核苷酸互变××甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶××氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶×阿糖胞苷抑制DNA聚合酶×DNA烷化剂、顺铂

与DNA交联双链破坏×紫杉醇类促进微管聚合长春碱类抑制微管聚合细胞有丝分裂博来霉素DNA单链断裂蒽环类抗生素，放线菌素D嵌入DNA喜树碱类抑制拓扑异构酶周期非特异性药物：作用于增殖C群各期细胞，烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌、顺铂抗癌抗生素：放线菌素D、博莱霉素、多柔比星、米托蒽醌周期特异性药物：仅对增殖周期中某一期有较强作用。作用于S期药物：氟尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的药物：长春碱、长春新碱作用于G2期和M期的药物：紫杉醇1多柔比星的化学结构特征为（）A.含氮芥B.含有机金属络合物C.蒽醌D.多肽E.羟基脲2.能与微管蛋白结合阻止微管蛋白聚合成微管的是（）A.喜树碱B.长春碱C.两者皆是3.下列哪个药物是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚而产生抗肿瘤活性的（）A.盐酸多柔比星B.紫杉醇C.伊立替康D.长春瑞滨4.下列药物中,哪个药物为天然的抗肿瘤药物（）A.紫杉特尔B.伊立替康C.多柔比星D.长春瑞滨E.米托蒽醌第五节肿瘤治疗的新靶点及其药物newtargetsandtherelateddrugs从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤组织分子生物学肿瘤的基因类型TARGETSANDINHIBITORS一、肿瘤细胞信号传导其他信号转导靶分子蛋白激酶C抑制剂蛋白酪氨酸激酶抑制剂1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（imatinib,格列卫）是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性。尼罗替尼（nilotinib）为口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C-kit-TK抑制剂，可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸激酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，对90%以上难治性白血病有效。伊马替尼尼罗替尼格列卫的临床应用－慢性粒细胞白血病N＝1027慢性期532例(干扰素治疗失败)400mg/天加速期235例400～600mg/天急变期260例400～600mg/天结果慢性期加速期急变期血液学缓解率完全血液学缓解率退回慢性期细胞遗传学缓解率完全缓解部分缓解88%(84.9-90.6)88％--49％(45.1-53.8)30％19％63%(56.5-69.2)28％24％21%(16.2-27.1)14％

7％26%(20.9-31.9)4％19％13.5(9.6-18.2)5％8.5%

达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。达沙替尼吉非替尼2.蛋白激酶C抑制剂蛋白激酶C（PKC）是一种Ca2+磷脂依赖的、需二乙酰甘油活化的激酶，属于多功能丝氨酸/苏氨酸激酶。是生长因子信号传导过程中的重要成分之一，调节细胞生长和增殖反应的信号传导过程。PKC由单一多肽链组成，是佛波酯类促癌物质的高亲和力受体或靶点。其抑制剂可明显抑制肿瘤生长并导致凋亡发生，以PKC作为新的靶点来设计其抑制剂，已成为新型抗肿瘤药物研究的又一热点。3.其他信号转导靶分子磷脂酰肌醇激酶丝裂原活化蛋白激酶法尼基转移酶细胞周期调控因子核转录因子NF-kB通过对它们的调控，可以抑制肿瘤生长或提高其他抗癌药物的疗效，这些调控剂可作为新型特异性抗癌药物。目前已经有多品种进入临床研究。二、肿瘤血管生长抑制剂肿瘤细胞能诱导新血管的生成及促进血流供应，肿瘤细胞生长需要血液提供氧气和营养。抑制新血管在肿瘤内的生长就会抑制肿瘤的生长，也会使已有的肿瘤萎缩。大量研究中表明，抑制血管的发育和生长都能明显地抑制肿瘤的生长，也会大大降低肿瘤细胞经血液的扩散和转移。TheAngiogenesisHypothesis1-2mmAngiogenicSwitchSmalltumorNonvascular“Dormant”LargertumorVascularMetastaticpotentialAdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵袭微转移处于休眠状态明显的转移(肿瘤无血管)(血管新生开始)(肿瘤形成血管)(肿瘤细胞进入血管内)(远道种植)(再次形成新生血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程TumourangiogenesisTumour4.Appearance

ofnew

tumour

vasculature1.Secretionofangiogenicfactors3.Endothelial

cellproliferation

andmigration2.Proteolyticdestructionof

extracellularmatrixSproutingcapillaryTumorCellSolubleFactorsVEGFPDGFFGFEtc.GrowthFactorsEGFCOX2Etc.HIF1aRECMIntegrinsMMPsRegulationofAngiogenesis

外源性血管生成抑制剂内源性血管生成抑制因子以血管内皮生长因子为靶点的抗肿瘤血管药物舒尼替尼索拉非尼口服多靶点EGFR-TK抑制剂口服多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤效应三、反义核苷酸反义核苷酸是一种有高度选择性和低毒性的基因药物，一般为寡核苷酸类化合物。其特点是利用人体基因中某一段核苷酸上碱基序列来设计和合成一段寡核苷酸，使该寡核苷酸上碱基序列和人体基因核苷酸碱基具有互补性，通过互补核酸氢键进行特异性结合，从而可实现核酸序列的特异识别。反义核苷酸具有靶mRNA的某一互补碱基序列，可识别并键合在mRNA上，抵制mRNA的翻译，从而阻止特定蛋白质的合成。通过化学修饰，以解决反义核苷酸在细胞内的稳定性、透过细胞膜的能力、亲和性和药代动力学方面的问题。福米韦生（fomivirsen）通过美国FDA批准为第一个进入市场的反义核苷酸类药物。主要学习内容重点药物环磷酰胺、顺铂、阿霉素、紫杉醇烷化剂的作用机理抗代谢药物的作用机理天然抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制骨髓抑制骨髓抑制（指骨髓中的血细胞前体的活性下降。血流里的红细胞和白细胞都源于骨髓中的干细胞。血流里的血细胞寿命短，常常需要不断补充。为了达到及时补充的目的，作为血细胞前体的干细胞必须快速分裂。化学治疗（Chemotherapy）和放射治疗（radiation）、以及许多其它抗肿瘤治疗方法，都是针对快速分裂的细胞，因而常常导致正常骨髓细胞受抑。）、脱发等。生长分数生长分数：指肿瘤细胞群体中处于增殖阶段（S期+G2期）的细胞的比例。恶性转化初期，生长分数较高，但是随着肿瘤的持续增长，多数肿瘤细胞处于G0期，即使是生长迅速的肿瘤生长分数也只有20%。反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotide）通常指进行了某些化学修饰的短链核酸（约15-25个核苷酸组成），它的碱基顺序排列与特定的靶标RNA序列互补，进入细胞后可按照Watson-Crick碱基互补配对的原则与靶标序列形成双链结构。反义寡核苷酸与靶标基因的RNA结合后可通过各种不同的机制影响靶标基因的表达。反义寡核苷酸可用于基因沉默，所以是一种研究基因功能的重要工具。大多数药物属于靶标基因（或疾病基因）的抑制剂，因此反义寡核苷酸模拟了药物的作用，这功能丢失（LOF）的研究方法比传统的功能获得（GOF）方法更具优势。同时，那些在靶标实验中证明有效的反义寡核苷酸本身还可以被进一步开发成为反义寡核苷酸药物。/v_show/id_XOTU0OTE4OTI=.htmlDNA拓扑异构酶I抑制剂DNA拓扑异构酶是存在于细胞核内的一类酶，他们能够催化DNA链的断裂和结合，从而控制DNA的拓扑状态。近来的研究表明，在RNA转录过程中，拓扑异构酶参与了超螺旋结构模板的调节。主要存在两种哺乳动物拓扑异构酶。DNA拓扑异构酶I通过形成短暂的单链裂解-结合循环，催化DNA复制的拓扑异构状态的变化。蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase,PTK）是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。它们的异常表达通常会导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生，与肿瘤的侵袭，转移，肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)蛋白激酶C是G蛋白偶联受体系统中的效应物,在非活性状态下是水溶性的，游离存在于胞质溶胶中，激活后成为膜结合的酶。蛋白激酶C的激活是脂依赖性的，需要膜脂DAG的存在，同时又是Ca2+依赖性的，需要胞质溶胶中Ca2+浓度的升高。当DAG在质膜中出现时，胞质溶胶中的蛋白激酶C被结合到质膜上，然后在Ca2+的作用下被激活。